| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer in patients resectable or potentially resectable KRAS wild. |
| Cancer colorectal metastásico en pacientes resecables o potencialmente resecables KRAS nativo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colon and or rectum metastatic cancer |
| Cáncer de colon y o recto metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To describe the histological response to Erbitux based chemotherapy in all excised liver metastases. |
| Describir la respuesta histológica con un tratamiento basado en Erbitux en todas las metástasis hepáticas extirpadas de pacientes resecables o potencialmente resecables KRAS nativo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Kras status in excised liver metastases
Histological responses in oxaliplatin and irinotecan groups
Tumor thickness at interface tumor normal tissue in excised liver metastases
Early radiological tumor shrinkage in liver metastases
Early morphological response in liver metastases
Whether there is a correlation between pathological response and metastasis Kras status, baseline metastasis size, radiological and morphological response in excised liver metastases
If pathological and morphological responses correlate with disease free survival at 12 months
Whether there is a correlation between early radiological tumor shrinkage and pathological responses of excised liver metastases
Percentage severe perioperative AEs:anastomotic dehiscence,postoperative bile leakage,intrabdominal abscess,number of transfusions
R0 rate,length of stay until hospital discharge,time from start chemotherapy to surgery,time from end chemotherapy to surgery in patients liver surgery |
Estado mutacional gen Kras en metástasis hepáticas extirpadas
Respuestas histológicas en grupos oxaliplatino e irinotecan
Espesor tumores en interfaz tejido normal y tumor en metástasis extirpadas
Reducción radiológica temprana tumor en metástasis hepáticas
Respuesta morfológica temprana en metástasis hepáticas
Si correlación entre respuesta patológica y estatus Kras,tamaño basal metástasis,respuesta radiológica y morfológica en metástasis hepáticas extirpadas
Si respuestas patológicas y morfológicas están correlacionadas con supervivencia libre de enfermedad a 12 meses
Si correlación entre reducción radiológica temprana tumor y respuestas patológicas metástasis extirpadas
Porcentaje AAG peri-operatorios:dehiscencia anastomótica,derrame biliar postoperatorio,absceso intraabdominal y nº transfusiones
Tasa resección R0,permanencia hospital hasta alta,tiempo desde inicio quimio hasta cirugía,tiempo desde fin quimio a cirugía en pacientes con resección metástasis hepáticas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Man or woman >= 18 years old
2.Able of understand, sign and date an informed consent form aproved by the ethics committee.
3.Metastasic colorectal cancer histologically confirmed by the investigator.
4.KRAS colorectal cancer (determined in primary tumor) with liver metastases limited to the liver, unresectable or potentially resectable, determined within the Multidisciplinary committee.
5.ECOG performance status (Eastern Cooperative Oncology Group)< 2
6.Bone marrow funtion properly: neutrophils >=1,5 x 109/L; platelets >= 100 x 109/L; hemoglobin >=9 g/dL.
7.Funtions hepatic, renal and metabolic, as follows:
or adequate liver function: SAT (SGOT) and ALAT (SGPT) 2.5 x LSN (5 x LSN for liver metastases). Total bilirrubin < 3 x LSN. Alkaline phosphatase 2,5 x LSN ( 5 x LSN in case of liver metastases)
or renal function, calculated as creatinine clearance or creatinine clearance during 24 hours >= 50 mL/min.or Magnesium >= LIN, calcium >= LIN. |
1.Hombre o mujer >= 18 años.
2.Capaz de comprender, firmar y fechar un formulario de consentimiento informado aprobado por el CEIC.
3.Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente o citológicamente por el investigador.
4.Cáncer colorrectal KRAS no mutado (determinado en el tumor primario) con metástasis hepáticas limitadas al hígado, resecables o potencialmente resecables, decidido en el seno del Comité Multidisciplinar.
5.Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 2.
6.Función de la médula ósea adecuada: neutrófilos >=1,5 x 109/L; plaquetas >= 100 x 109/L; hemoglobina >=9 g/dL.
7.Funciones hepática, renal y metabólica según sigue:
o Adecuada función hepática: ASAT (SGOT) y ALAT (SGPT) 2.5 x LSN (5 x LSN para metástasis hepáticas). Bilirrubina total < 3 x LSN. Fosfatasa alcalina 2,5 x LSN ( 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas).
o Función renal, calculada como aclaramiento de creatinina o aclaramiento de creatinina durante 24 horas >= 50 mL/min.
o Magnesio >=LIN, calcio >=LIN. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of metastasic colorectal carcinoma with unresectable extrahepatic metastases.
2.Patients with a single resectable liver metastases.
3.Prior liver resection
4.Pre-existing clinically relevant (> grade 1) peripheral sensory neuropathy (e.g. paraesthesia, dysaesthesia).
5.The presence of active systemic infection at the time of inclusion in the study.
6.Patients who have had a myocardial infarction within the last twelve months before the start of the study or any other clinically rellevant cardiovascular disease.
7.Active inflammatory bowel disease or ileus
8.Any concurrent disease that may increase the rick of toxicity
9.Past or current history of neoplasm, except for curatively treated nonmelanoma skin cancer, in situ carcinoma of the cervix or other cancer curatively treated and with no evidence of disease for at least 5 years.
10.History of any disease that may increase the risks associated with study participation or may interfere with the interpretarion of study results.
11.Participation in a clinical trial administration of investigational drugs within 30 days prior to study entry.
12.Pregnant or breast-feeding, or planning to become pregnant within 6 months after the end of treatment.
13.Male or female of childbearing age who do not agree with taking adequate contraceptive precautions, ie use 2 forms of birth control together, at least 1 of them barrier (eg., condom and control pills) or abstinence during the study and for 6 months after the last administration of study drug for womenn and 1 month for men.
14.The subject has a disorder of any kind that compromises their ability to provide written informed consent and / or comply with study procedures.
15.The subject is unwilling or unable to meet the requirements of the study.
16.The subject is not a candidate for surgery undergo liver metastases, according to the Committee's assessment Multidisciplinary |
1.Presencia de un carcinoma colorrectal metastásico, con metástasis extrahepáticas no resecables.
2.Pacientes con una única metástasis hepática que sea resecable.
3.Resección hepática previa.
4.Presencia de neuropatía periférica sensorial clínicamente relevante (> Grado 1) (ej. Parestesia, disaestesia?)
5.Presencia de infección sistémica activa en el momento de la inclusión en el estudio.
6.Pacientes que han tenido un infarto de miocardio en los últimos doce meses antes del comienzo del estudio o cualquier otra enfermedad cardiovascular relevante clínicamente.
7.Enfermedad intestinal inflamatoria activa o íleo.
8.Toda enfermedad concurrente que pueda aumentar el riesgo de toxicidad.
9.Tumor maligno anterior en los últimos 5 años, excepto antecedentes de carcinoma de células basales de la piel o cáncer de cérvix preinvasivo.
10.Antecedentes de cualquier enfermedad que pueda aumentar los riesgos asociados a la participación en el estudio o pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio.
11.Participación en un ensayo clínico con administración de fármacos en investigación en los 30 días previos a la entrada en el estudio.
12.Mujer embarazada o en periodo de lactancia, o que planee quedarse embarazada en los 6 meses posteriores al fin del tratamiento.
13.Mujer u hombre en edad fértil que no esté de acuerdo con tomar precauciones anticonceptivas adecuadas, es decir, utilizar 2 métodos anticonceptivos de forma conjunta, al menos 1 de ellos de barrera (p. ej., pastillas anticonceptivas más preservativo) o abstinencia durante el transcurso del estudio y durante 6 meses después de la última administración del fármaco en estudio para las mujeres y 1 mes para los hombres.
14.El sujeto presenta un trastorno de cualquier tipo que comprometa su capacidad de proporcionar el consentimiento informado escrito y/o cumplir con los procedimientos del estudio.
15.El sujeto no desea o es incapaz de cumplir los requisitos del estudio.
16.El sujeto no es candidato a someterse a cirugía de metástasis hepáticas, de acuerdo a la evaluación del Comité Multidisciplinar |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Pathological response will be assessed by pathologic evaluation of liver metastases, which will be performed centrally, and the degree of tumor regression. This evaluation will be performed according to Method Mandard in all the excised liver metastases, according to the following grades:
1.TRG1, absence of residual cancer and large amount of fibrosis
2.TRG2, rare residual cancer cells scattered throughout the fibrosis
3.TRG3, more residual tumor cells but fibrosis predominates;
4.TRG4, residual cancer cells predominate over fibrosis; and
5.TRG5, no signs of regression.
Pathological response will be grouped as:
1.Major Histological Tumor Response (MjHR) including TRG1 and TRG2
2.Partial Histological Tumor Response (PHR) for TRG3
3.Non response (NHR) for TRG4 and TRG5 (3). |
La respuesta patológica se evaluará mediante la evaluación patológica de las metástasis hepáticas, que serán realizadas centralmente, y el grado de regresión tumoral. Esta evaluación será realizada de acuerdo al Método Mandard de todas las metástasis hepáticas extirpadas, de acuerdo con los siguientes grados:
1.TRG1, Ausencia de tumor residual con una gran fibrosis
2.TRG2, Número reducido de células tumorales residuales dispersas en la fibrosis
3.TRG3, Número mayor de células residuales con una fibrosis predominante
4.TRG4, Células tumorales residuales predominantes sobre la fibrosis
5.TRG5, Sin signos de regresión
La respuesta patológica se clasificará según las siguientes categorías:
1.MjHR: Respuesta Histológica Tumoral mayor, que incluye TRG1 y TRG2
2.PHR: Respuesta Histológica Tumoral parcial, que incluye TRG3
3.NHR: Ausencia de respuesta, que incluye TRG4 y TRG5 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study |
| Final del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.The percentage of Kras mutations determined with Therascreen in each of the liver metastases will be described.
2.Pathological responses will be described in the subgroups of patients receiving oxaliplatin and irinotecan based chemotherapies.
3.Tumor thickness and normal tissue interface in each tumor metastases excised.
4.At baseline and pre-surgery (at 8 weeks) radiological assessment with CT of the maximum diameter of each metastasis will be locally performed.
5.Morphological responses will be centrally assessed with the CT performed at 8 weeks. It will be locally performed
6.Disease Free Survival at 12 months.
7.Early tumor shrinkage.
8.R0 resection rate
9.Toxicity and adverse events at each visit
10. The hospital stay until discharge, the time from the start of chemotherapy to surgery, the time from the completion of chemotherapy to surgery in patients undergoing resection of liver metastases. |
1.Descripción del porcentaje de mutaciones Kras.determinadas mediante la técnica Therascreen en cada metástasis hepática
2.Descripción de las respuestas histológicas en los subgrupos de oxaliplatino e irinotecan.
3.El espesor de los tumores en la interfaz del tejido normal y tumor en cada una de las metástasis extirpadas
4.Evaluación radiológica mediante TAC del diámetro máximo de cada metástasis en situación basal y antes de la cirugía (a las 8 semanas). Se realizará localmente.
5.Las respuestas morfológicas a partir del TAC realizado a las 8 semanas. Se realizará de manera centalizada.
6.La supervivencia libre de enfermedad a los 12 meses.
7.La reducción temprana del tumor.
8.Tasa de resección R0.
9.La toxicidad y los acontecimientos adversos en cada visita
10.La permanencia en el hospital hasta el alta, el tiempo desde el comienzo de la quimioterapia hasta la cirugía, el tiempo desde el finalización de la quimioterapia a la cirugía en pacientes sometidos a una resección de las metástasis hepáticas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the study |
| Final del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The duration of the study is determined by the moment in which 60 patients having undergone removal of liver metastases. |
| La duración del estudio está determinada por el momento en el que 60 pacientes hayan sido sometidos a la extirpación de metástasis hepáticas. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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