| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artritis reumatoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid arthritis (RA) in adults. RA is a long-term disease that leads to inflammation of the joints and surrounding tissues. It can also affect other organs. |
| Artritis reumatoide en adultos. La artritis reumatoide es una enfermedad crónica que lleva a la inflamación de las articulaciones y tejidos circundantes. También puede afectar a otros órganos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of SC TCZ monotherpay or in combination with oral/sc MTX or other non biologic (nb) DMARDs using sustained clinical remission activity (DAS-28-ESR<2.6) at week 20 and week 24, in patients with active RA with inadequate response to non-biologic DMARDs or to one anti-TNF. |
| Evaluar la eficacia de TCZ s.c. (en monoterapia o en combinación con MTX oral/sc u otros FAMEs no biológicos (nb)) mediante la remisión clínica sostenida (DAS-28-VSG <2,6) en las semanas 20 y 24, en pacientes con AR activa y respuesta inadecuada a FAMEs no biológicos o un anti-TNF. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety and efficacy of SC TCZ monotherapy or in combination with oral/SC MTX or other nbDMARDs given every q2w compared with SC TCZ given qw, in the subgroup of patients who achieve sustained clinical remission based on DAS28<2.6 at weeks 20 and 24, in a 48-week study
The mean change in disease activity based on DAS28-ESR and the rate of flares (change in DAS28-ESR >1.2)
Efficacy of SC TCZ monotherapy or in combination with oral/SC MTX or other nb DMARDs using endpoints: DAS 28 ESR, ACR response scores, EULAR response criteria, Simplified Disease Activity Index or Clinical Disease Activity Index, tender joint count /swollen joint count, and patient reported outcomes at Week 24 and 48, onset of action at Week 2
Proportion of patients who maintained remission (DAS-28ESR<2.6) after switching from SC TCZ qw to SC TCZ q2w, from week 24 to 48
Safety and tolerability, comprising AE, physical examination, vital signs, clinical laboratory assessments, imunogenicity, at Week 24 and up to 56. |
Seguridad-eficacia de TCZ s.c. (monoterapia o combinación con MTX oral/s.c. u otros FAMEs nb) administrado c/2sem en comparación con TCZ s.c. administrado c/sem, en el subgrupo de pacientes que alcancen remisión DAS 28-VSG (DAS28 < 2,6) en las sem20 y 24, en un estudio de 48 sem.
Media cambio en la actividad de la enfermedad (DAS28-VSG) y la tasa de brotes (cambio en el DAS28-VSG > 1,2)
Eficacia de TCZ s.c. en monoterapia o en combinación con MTX oral/s.c. u otros FAMEs nb, usando criterios de valoración como:DAS28-VSG, ACR, EULAR, SDAI, CDAI, el recuento de articulaciones dolorosas/tumefactas, y resultados en salud notificados por el pac en la sem 24 y en la 48, incluido el inicio de actividad en la sem 2
Proporción de pacientes que mantienen la remisión (DAS 28-VSG < 2,6) tras el cambio desde TCZ s.c. c/sem a TCZ s.c. c/2sem, entre la sem 24 y la 48
Seguridad-tolerabilidad mediante AA, exploración física, constantes vitales y evaluaciones de laboratorio, inmunogenicidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet the following criteria for study entry:
1. Able and willing to give written informed consent and comply with the requirements of the study protocol.
2. Patients at least 18 years of age.
3. Patients with a diagnosis of active RA (DAS28-ESR > 3.2), according to the revised (1987) ACR criteria or EULAR/ACR (2010) criteria of > 6 months duration.
4. Oral corticosteroids (?10 mg/day prednisone or equivalent) and nonsteroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs; up to the maximum recommended dose) are permitted if on a stable dose regimen for ?4 weeks prior to Baseline.
5. Permitted non-biologic DMARDs are allowed if at a stable dose for at least 4 weeks prior to Baseline
6. Receiving treatment on an outpatient basis
7. Females of childbearing potential and males with female partners of childbearing potential may participate in this study only if using a reliable means of contraception (e.g., physical barrier [patient or partner], contraceptive pill or patch, spermicide and barrier, or intrauterine device) during the study and for at least 3 months following the last dose of TCZ.
8. If female of childbearing potential, the patient must have a negative pregnancy test at Screening and Baseline visits.
9. Patients with intolerance or inadequate response to MTX or other nb DMARDs or inadequate response to a first anti-TNF agent. |
Para poder participar en el estudio, los pacientes deberán cumplir los siguientes criterios:
1. Ser capaz y estar dispuesto a otorgar un consentimiento informado por escrito y a cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
2. Tener, al menos, 18 años de edad.
3. Tener un diagnóstico de AR activa (DAS28-VSG > 3,2), conforme a los criterios revisados de ACR (1987) o los criterios de EULAR/ACR (2010) de > 6 meses de duración.
4. Se permite que el paciente tome corticosteroides orales (?10 mg/día de prednisona o equivalente) y anti-inflamatorios no esteroideos (AINE; hasta la máxima dosis recomendada) siempre que las dosis hayan permanecido estables durante ?4 semanas antes de la visita basal.
5. Los FAMEs no biológicos autorizados se permitirán si han si se han estado administrando a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la visita basal.
6. Estar recibiendo tratamiento ambulatorio.
7. Las mujeres fértiles y los varones con parejas féminas fértiles pueden participar en este estudio sólo si se utiliza un método anticonceptivo fiable (por ejemplo, de barrera física [paciente o pareja], píldora anticonceptiva o parche, espermicida y barrera o dispositivo intrauterino) durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de TCZ.
8. Si la paciente es una mujer fértil, deberá tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en las visitas de selección y basal.
9. Pacientes con intolerancia o respuesta inadecuada a MTX u a otros FAMEs no biológicos o respuesta inadecuada a un primer agente anti-TNF. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will be excluded if the answer to any of the following statements is ?yes?:
General:
Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to screening or planned major surgery within 6 months following baseline.
Rheumatic autoimmune disease other than RA, including systemic lupus erythematosis, mixed connective tissue disorder, scleroderma, polymyositis, or significant systemic involvement secondary to RA (e.g., vasculitis, pulmonary fibrosis or Felty?s syndrome). Secondary Sjögren?s syndrome with RA is permitted.
Functional Class IV as defined by the ACR Classification of Functional Status in Rheumatoid Arthritis.
Diagnosis of juvenile idiopathic arthritis or juvenile RA and/or RA before the age of 16.
Prior history of or current inflammatory joint disease other than RA (e.g., gout, Lyme disease, seronegative spondyloarthropathy including reactive arthritis, psoriatic arthritis, and arthropathy of inflammatory bowel disease).
Excluded Previous or Concomitant Therapy:
Exposure to TCZ (either intravenous [IV] or SC) at any time prior to Baseline.
Treatment with any investigational agent within 4 weeks (or five half-lives of the investigational drug, whichever is longer) of Screening.
Previous treatment with any cell-depleting therapies, including investigational agents or approved therapies, some examples are CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti CD19, and anti-CD20.
Treatment with IV gamma globulin, plasmapheresis within 6 months of Baseline.
Intraarticular or parenteral corticosteroids within 4 weeks prior to Baseline.
Immunization with a live/attenuated vaccine within 4 weeks prior to Baseline.
Any previous treatment with alkylating agents such as chlorambucil, or with total lymphoid irradiation.
Previous treatment with Abatacept
Exclusions for General Safety:
History of severe allergic or anaphylactic reactions to human, humanized, or murine monoclonal antibodies.
Evidence of serious uncontrolled concomitant cardiovascular, nervous system, pulmonary (including obstructive pulmonary disease), renal, hepatic, endocrine (including uncontrolled diabetes mellitus), or gastrointestinal (GI) disease.
History of diverticulitis, diverticulosis requiring antibiotic treatment, or chronic ulcerative lower GI disease such as Crohn?s disease, ulcerative colitis, or other symptomatic lower GI conditions that might predispose to perforation.
Known active current or history of recurrent bacterial, viral, fungal, mycobacterial, or other infections (including but not limited to tuberculosis [TB] and atypical mycobacterial disease, hepatitis B and C, and herpes zoster, but excluding fungal infections of nail beds).
Any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV antibiotics within 4 weeks of Screening or oral antibiotics within 2 weeks of screening.
Active TB requiring treatment within the previous 3 years. Patients should be screened for latent TB and, if positive, treated following local practice guidelines prior to initiating TCZ. Patients treated for TB with no recurrence in 3 years are permitted.
Current liver disease as determined by the Investigator.
Positive hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody.
Primary or secondary immunodeficiency (history of or currently active).
Evidence of active malignant disease, malignancies diagnosed within the previous 10 years (including hematological malignancies and solid tumors, except basal and squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix uteri that has been excised and cured), or breast cancer diagnosed within the previous 20 years.
Pregnant women or nursing (breast feeding) mothers.
Patients with reproductive potential not willing to use an effective method of contraception.
History of alcohol, drug, or chemical abuse within 1 year prior to screening.
Neuropathies or other conditions that might interfere with pain evaluation.
Laboratory Exclusion Criteria (at Screening):
Serum creatinine >1.4 mg/dL (124 ?mol/L) in female patients and >1.6 mg/dL (141 ?mol/L) in male patients.
Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >1.5 times upper limit of normal (ULN).
Total bilirubin >ULN.
Platelet count <100 x 109/L (100,000/mm3).
Hemoglobin <85 g/L (8.5 g/dL; 5.3 mmol/L).
White blood cells <3.0 x 109/L (3000/mm3).
Absolute neutrophil count <2.0 x 109/L (2000/mm3).
Absolute lymphocyte count <0.5 x 109/L (500/mm3). |
General:
Cirugía mayor (incluida cirugía en las articulaciones) en las 8 semanas previas a la selección o cirugía mayor prevista en los 6 meses posteriores a la visita basal.
Enfermedad autoimmune reumática distinta de la AR, incluyendo el lupus eritematoso sistémico, trastorno mixto del tejido conectivo, esclerodermia, polimiositis o afectación sistémica significativa secundaria a AR (por ejemplo, vasculitis, fibrosis pulmonar o síndrome de Felty). Podrán participar pacientes con un síndrome de Sjögren secundario a AR.
Clase funcional IV definida por la clasificación del estado funcional en artritis reumatoide del ACR.
Diagnóstico de artritis idiopática juvenil o AR juvenil y/o AR que aparezca antes de los 16 años.
Historia previa o enfermedad articular inflamatoria actual distinta de AR (por ejemplo, gota, enfermedad de Lyme, espondiloartropatía seronegativa que incluya la artritis reactiva, artritis psoriásica y artropatía de la enfermedad intestinal inflamatoria).
Tratamiento previo o concomitante excluido:
Exposición a TCZ (intravenoso [IV] o s.c.) en cualquier momento antes de la visita basal.
Tratamiento con cualquier agente en investigación en las 4 semanas (o cinco semi-vidas del medicamento experimental, lo que sea más prolongado) previas a la selección.
Tratamiento previo con cualquier terapia dirigida a la depleción celular, incluidos agentes en investigación o terapias aprobadas, tales como CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti CD19 y anti-CD20.
Tratamiento con gamma globulina IV, plasmaféresis en los 6 meses previos a la visita basal.
Tratamiento con corticosteroides por vía intraarticular o parenteral en las 4 semanas previas a la visita basal.
Inmunización con vacunas vivas/atenuadas en las 4 semanas previas a la visita basal.
Cualquier tratamiento previo con agentes alquilantes como clorambucilo, o con irradiación linfoide total.
Tratamiento previo con Abatacept.
Exclusiones por motivos de seguridad general:
Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas intensas a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos.
Indicios de enfermedad cardiovascular, del sistema nervioso, pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva), renal, hepática, endocrina (incluida la diabetes mellitus no controlada) o gastrointestinal (GI) que sea grave.
Antecedentes de diverticulitis, diverticulosis que requiera tratamiento antibiótico o enfermedad ulcerativa crónica del aparato digestivo inferior, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa u otras afecciones GI inferiores sintomáticas que podrían predisponer a la perforación.
Padecer actualmente o tener antecedentes de infecciones bacterianas, víricas, micóticas, micobacterianas u otro tipo de infecciones (entre las que se incluyen, pero no se limitan a la tuberculosis [TB] y la enfermedad por micobacterias atípicas, la hepatitis B y C, herpes zoster, pero excluyendo las infecciones micóticas de los lechos ungueales).
Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos IV en las 4 semanas previas a la selección o antibióticos orales en las 2 semanas previas a la selección.
TB activa que requiera tratamiento en los últimos 3 años. Se deberá examinar a los pacientes para determinar la presencia de TB latente y, si el resultado fuera positivo, se les tratará según las guías clínicas locales antes de iniciar tratamiento con TCZ. Se permite participar a los pacientes que hayan recibido tratamiento para la TB que no hayan experimentado recidiva en 3 años.
Hepatopatía actual a criterio del investigador.
Antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o anticuerpo de la hepatitis C positivo.
Inmunodeficiencia primaria o secundaria (previa o actualmente activa).
Evidencia de enfermedad maligna activa, malignidades diagnosticadas en los últimos 10 años (incluyendo malignidades hematológicas y tumores sólidos, excepto el carcinoma de piel basocelular y de células escamosas o carcinoma in situ del cuello uterino que se ha extirpado y curado) o cáncer de mama diagnosticado en los últimos 20 años.
Mujeres embarazadas o madres lactantes.
Pacientes fértiles que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo eficaz.
Antecedentes de alcoholismo, drogadicción o abuso farmacológico en el año previo a la selección.
Neuropatías u otras condiciones que pudieran interferir con la evaluación del dolor.
Criterios de exclusión analíticos (en la selección):
Creatinina sérica >1,4 mg/dl (124 ?mol/l) en mujeres y >1,6 mg/dl (141 ?mol/l) en varones.
Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
Bilirrubina total >LSN.
Recuento de plaquetas <100 x 109/L (100.000/mm3).
Hemoglobina <85 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l).
Leucocitos <3,0 x 109/l (3000/mm3).
Recuento absoluto de neutrófilos <2,0 x 109/l (2000/mm3).
Recuento absoluto de linfocitos <0,5 x 109/l (500/mm3). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of patients who achieve sustained clinical remission at week 24 (i.e. DAS28-ESR <2.6 at week 20 and 24). |
| Proporción de pacientes que alcancen una remisión clínica sostenida (DAS28-VSG <2,6) en las semanas 20 y 24. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 20 and 24 |
| Proporción de pacientes que alcancen una remisión clínica sostenida (DAS28-VSG <2,6) en las semanas 20 y 24. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and efficacy in the subgroup of patients who achieve sustained clinical remission based on DAS28<2.6
The mean change in disease activity based on DAS28-ESR and the rate of flares (change in DAS28-ESR >1.2)
Efficacy of SC TCZ monotherapy or in combination with oral/SC MTX or other nb DMARDs using endpoints: DAS 28 ESR, ACR response scores, EULAR response criteria, Simplified Disease Activity Index or Clinical Disease Activity Index, tender joint count /swollen joint count
Proportion of patients who maintained remission (DAS-28ESR<2.6) after switching from SC TCZ qw to SC TCZ q2w
Safety and tolerability, comprising AE, physical examination, vital signs, clinical laboratory assessments, imunogenicity |
Seguridad-eficacia de TCZ s.c. (monoterapia o combinación con MTX oral/s.c. u otros FAMEs nb) administrado c/2sem en comparación con TCZ s.c. administrado c/sem, en el subgrupo de pacientes que alcancen remisión DAS 28-VSG (DAS28 < 2,6)
Media cambio en la actividad de la enfermedad (DAS28-VSG) y la tasa de brotes (cambio en el DAS28-VSG > 1,2)
Eficacia de TCZ s.c. en monoterapia o en combinación con MTX oral/s.c. u otros FAMEs nb, usando criterios de valoración como:DAS28-VSG, ACR, EULAR, SDAI, CDAI, el recuento de articulaciones dolorosas/tumefactas,
Proporción de pacientes que mantienen la remisión (DAS 28-VSG < 2,6) tras el cambio desde TCZ s.c. c/sem a TCZ s.c. c/2sem,
Seguridad-tolerabilidad mediante AA, exploración física, constantes vitales y evaluaciones de laboratorio, inmunogenicidad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety-efficacy of SC TCZ in patients who achieve sustained clinical remission based on DAS28<2.6 at weeks 20 and 24, in a 48-week
Change in disease activity (DAS28-ESR) and rate of flares (change in DAS28-ESR>1.2), in patients who achieve sustained clinical remission based on DAS 28-ESR score (DAS28<2.6) at week 20 and week 24, in a 48-week
Efficacy of SC TCZ with endpoints:DAS28 ESR, ACR, EULAR, SDAI or CDAI, tender/swollen joint count, patient reported outcomes at Week 24 and Week 48, including onset of action at Week 2
Patients who maintained remission (DAS-28ESR<2.6) after switching from SC TCZ qw to SC TCZ q2w, from week 24 to week 48
Safety-tolerability, comprising AEs, physical examination, vital signs, clinical laboratory assessments, immunogenicity, at Week 24 up to week 56 |
Seguridad-eficacia de TCZ s.c. en pacientes que alcancen remisión DAS 28-VSG (DAS28 < 2,6) en las sem20 y 24, en un estudio de 48 sem.
Media cambio en la actividad de la enfermedad (DAS28-VSG) y la tasa de brotes (cambio en el DAS28-VSG > 1,2)
Eficacia de TCZ s.c. usando criterios de valoración como:DAS28-VSG, ACR, EULAR, SDAI, CDAI, el recuento de articulaciones dolorosas/tumefactas, y resultados en salud notificados por el pac en la sem 24 y en la 48, incluido el inicio de actividad en la sem 2
Proporción de pacientes que mantienen la remisión (DAS 28-VSG < 2,6) tras el cambio desde TCZ s.c. c/sem a TCZ s.c. c/2sem, entre la sem 24 y la 48
Seguridad-tolerabilidad mediante AA, exploración física, constantes vitales y evaluaciones de laboratorio, inmunogenicidad hasta la semana 56 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Diferentes dosis administradas |
| Different dose administration |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 44 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will occur when the last patient last visit (LPLV) occurs. The LPLV is either the date of the last visit of the last patient to complete the study or the date at which the last data point from the last patient, which is required for the statistical analysis, is received, whichever is the later date. |
| El final del estudio tendrá lugar cuando el último paciente acuda a su última visita (LPLV, por sus siglas en ingles). LPLV es la fecha de la última visita del último paciente que completa el estudio o la fecha de recepción de los últimos datos del último paciente necesarios para el análisis estadístico, aquello que tenga lugar en una fecha posterior. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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