| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| COPD is a cronic condition of the lungs which causes people to suffer symtoms such as shortness of breath and coughing. |
| La EPOC es un trastorno pulmonar que se caracteriza por la existencia de una obstrucción de las vías aéreas generalmente progresiva y no reversible. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that glycopyrronium QD is superior to tiotropium QD in terms of FEV1 AUC0-4h after first dose of treatment. |
| Demostrar que glicopirronio 1 v/d es superior a tiotropio 1 v/d en el AUC 0-4 h del VEF1 después de la primera dosis de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To compare glycopyrronium QD versus tiotropium QD on symptoms, through the PROMorning COPD Symptoms Questionnaire measurement in the morning at 3 hours post
inhalation on Day 1 and Week 4 of treatment.
To compare glycopyrronium QD versus tiotropium QD:
- efficacy in terms of FEV1 AUC0-4h after dose given at 4 weeks of treatment.
- efficacy in terms of the AUC0-4h for inspiratory capacity (IC) after first dose and after dose given at 4 weeks of treatment.
- with regard to the IC and forced vital capacity (FVC) after first dose and after dose given at 4 weeks of treatment.
- with regard to the peak IC value (defined as maximum value within 4 hours post inhalation) after first dose and after dose
given at 4 weeks of treatment.
- on activities of daily living after 4 weeks of treatment, measured by the London Chest Activity of Daily Living (LCADL) questionnaire. |
?Comparar glicopirronio 1 v/d con tiotropio 1 v/d en los síntomas, a través de la puntuación por las mañanas en el cuestionario de PRO de síntomas matinales de la EPOC, 3 horas después de la inhalación el día 1 y en la semana 4 de tratamiento.
Comparar la eficacia de glicopirronio 1 v/d frente a tiotropio 1 v/d en lo que respecta al:
- AUC0-4 h del VEF1 después de la dosis administrada a las 4 semanas de tratamiento.
- AUC0-4 h para la capacidad inspiratoria (CI) después de la primera dosis y después de dosis administrada a las 4 semanas de tratamiento.
- CI y la capacidad vital forzada (CVF) después de la primera dosis y después de la dosis administrada a las 4 semanas de tratamiento.
- Valor máximo de la CI (definida como valor máximo en las 4 horas posteriores a la inhalación) después de la primera dosis y después de la dosis administrada a las 4 semanas de tratamiento.
- Actividades de la vida diaria después de 4 semanas de tratamiento, según el cuestionario LCADL. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients who have signed an Informed Consent Form before any assessment is performed.
2. Male and female adults aged ? 40 years.
3. Co-operative outpatients with a clinical diagnosis of moderate to severe COPD confirmed by spirometry according to GOLD criteria 2013 and including all of the following:
a. Current or ex-smokers who have a smoking history of at least 10 pack years (e.g.10 pack years = 1 pack /day x 10 years or ½ pack/day x 20 years). An ex-smoker may be defined as a subject who has not smoked for ? 6 months at Screening.
b. Patients with airflow limitation indicated by a post-bronchodilator FEV1 < 80% and ? 40% of the predicted normal value at Visit 2 (Post- bronchodilator refers to within 10-
15 min of inhalation of 400 ?g (4x100 ?g) of salbutamol).
c. Post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.7 at Visit 2 (Post- bronchodilator refers to within 10-15 min of inhalation of 400 ?g (4x100 ?g) of salbutamol).
4. Patients with a COPD Assessment Test (CAT) score ? 10 at Visit 2. |
1.Pacientes que hayan firmado un formulario de consentimiento informado antes de realizarles cualquier evaluación
2.Hombres y mujeres adultos de ? 40 años de edad.
3.Pacientes ambulatorios colaboradores con un diagnóstico clínico de EPOC de moderada a grave confirmado mediante espirometría según los criterios GOLD 2013 y que cumplan todos los criterios siguientes:
a.Fumadores o exfumadores con antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes-años (p. ej., 10 paquetes-años = 1 paquete/día x 10 años o ½ paquete/día x 20 años). Un exfumador podría definirse como una persona que no ha fumado durante ? 6 meses en el momento de la selección.
b.Pacientes con limitación del flujo de aire indicado por un VEF1 post-broncodilatador < 80 % y ? 40% del valor normal previsto en la visita 2 (post-broncodilatador se refiere a 10 - 15 minutos después de la inhalación de 400 µg [4 x 100 µg] de salbutamol).
c.VEF1/CVF post-broncodilatador < 0,7 en la visita 2 (post-broncodilatador se refiere a 10-15 minutos después la inhalación de 400 µg [4 x 100 µg] de salbutamol).
4.Pacientes con una puntuación ? 10 en el Cuestionario de evaluación de la EPOC (CAT) en la visita 2. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have had a COPD exacerbation requiring systemic glucocorticosteroid treatment or antibiotics and/or hospitalization in the 6 weeks prior to Visit 1. In the event of an exacerbation occurring during the Screening period (Visits 1-2), the patient must be discontinued from the study.
2. Patients who have had a respiratory tract infection within 6 weeks prior to Visit 1. Patients who develop a respiratory tract infection between Visit 1 and Visit 2 must discontinue from the trial, but may be permitted to re-enrol at a later date once the inclusion/exclusion criteria have been met.
3. Patients on any long-acting bronchodilator therapy. Those patients may enter the study after bronchodilator withdrawal during a 10-day wash-out period (only rescue salbutamol
allowed as bronchodilator therapy during wash-out). Patients on fixed combination of long acting ?2-agonists/inhaled corticosteroid (LABA/ICS) therapy before screening must be switched to the equivalent dose of ICS monotherapy and salbutamol as rescue.
4. Patients receiving any other prohibited COPD-related medications specified in Table 5-1 must undergo the required wash-out period prior to Visit 2.
5. Patients who have had a clinical history of asthma.
6. Patients with concomitant pulmonary disease, e.g. pulmonary tuberculosis or clinically significant bronchiectasis.
7. Patients with alpha-1-antitrypsin deficiency.
8. Patients with contraindications for LAMA treatment including medical history of symptomatic prostatic hypertrophy, bladder neck obstruction, narrow-angle glaucoma and severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate below 30 ml/min/1.73 m2) documented in the previous 6 months.
9. Patients with a history of unstable cardiovascular disease or arrhythmias including atrial fibrillation/flutter or long QT syndrome or whose resting QTcF (calculated according to Fridericia QT correction formula preferred, but Bazett acceptable) is prolonged (? 450 msec for males and ? 460 msec for females) at screening (Visit 1) or baseline (Visit 2, baseline 1).
10. Concomitant use of agents known to prolong the QT interval unless it can be permanently discontinued for the duration of study.
11. Patients contraindicated for treatment with, or having a history of reactions/ hypersensitivity to any of the following inhaled drugs, drugs of a similar class or any component thereof:
? anticholinergic agents
? long and short acting ?2-agonists
? sympathomimetic amines
? excipients of the trial medication (lactose monohydrate and/or magnesium estearate)
12. Patients whose body mass index (BMI) is less than 15 or greater than 40 kg/m2.
13. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
14. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive human chorionic gonadotrophin (hCG) laboratory test (> 5 mIU/mL).
15. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using effective methods of contraception during dosing of study treatment. Effective contraception methods include:
? Total abstinence
? Female sterilization
? Male sterilization
? Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/ vaginal suppository
? Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure rate <1%)
? Placement of an intrauterine device or intrauterine system.
Women are considered post-menopausal and not of child bearing potential if they have had 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile (e.g. age appropriate, history of vasomotor symptoms) or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy) or tubal ligation at least six weeks ago. In the case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been
confirmed by follow up hormone level assessment is she considered not of child bearing potential.
16. Patients unable to successfully use a dry powder inhaler device or perform spirometry measurements.
17. Patients unable to fill a self-questionnaire.
18. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of enrollment or within 30 days, whichever is longer. |
1.Pacientes que han sufrido una exacerbación de EPOC que requiera tratamiento sistémico con glucocorticosteroides o antibióticos y/u hospitalización en las 6 semanas anteriores a la visita 1. En caso de que se produzca una exacerbación durante el periodo de selección (visitas 1 - 2), el paciente será retirado del estudio. Se podrá incluir de nuevo al paciente cuando cumpla los criterios de inclusión/exclusión. Solo se permite volver a someter a los pacientes a los exámenes de selección una vez.
2.Pacientes que hayan sufrido una infección de las vías respiratorias en las 6 semanas previas a la visita 1. Los pacientes que desarrollen una infección de las vías respiratorias entre la visita 1 y la visita 2 deben interrumpir su participación en el estudio, pero se puede permitir volver a someterlos a los exámenes de selección en una fecha posterior una vez se cumplan los criterios de inclusión/exclusión. Solo se permite volver a someter a los pacientes a los exámenes de selección una vez.
3.Pacientes que reciban cualquier tratamiento broncodilatador de acción prolongada. Estos pacientes pueden ser incluidos en el estudio después de la retirada del broncodilatador durante un periodo de lavado de 10 días (solo se permite salbutamol de rescate como tratamiento broncodilatador durante el periodo de lavado). A los pacientes en tratamiento de combinación fija de agonistas beta2 de acción prolongada/corticosteroide inhalado (LABA/CSI) antes de la selección se les cambiará a la dosis equivalente de CSI en monoterapia y salbutamol como rescate.
4.Los pacientes que reciban cualquier otro medicamento relacionado con la EPOC prohibido según se especifica en la Tabla 5-1 deben someterse a un periodo de lavado antes de la visita 2.
5.Pacientes con antecedentes clínicos de asma.
6.Pacientes con patologías pulmonares concurrentes, por ejemplo, tuberculosis pulmonar o bronquiectasia clínicamente significativa.
7.Pacientes con déficit de alfa-1-antitripsina.
8.Pacientes con contraindicaciones por tratamiento con LAMA incluidos antecedentes médicos de hipertrofia prostática sintomática, obstrucción del cuello vesical, glaucoma de ángulo cerrado o deterioro renal grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2) registrado en los últimos 6 meses.
9.Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular inestable o arritmias como fibrilación auricular/aleteo auricular o síndrome de QT prolongado o con un QTcF en reposo (calculada preferentemente conforme a la fórmula del intervalo QT con corrección de Fridericia, aunque Bazett es aceptable) prolongado (? 450 ms en hombres y ? 460 ms en mujeres) en la selección (visita 1) o en el periodo basal (visita 2, periodo basal 1).
10.Uso concomitante de fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT, salvo que pueda suspenderse permanentemente durante todo el estudio.
11.Pacientes en los que esté contraindicado el tratamiento con cualquiera de los siguientes fármacos inhalados, fármacos de una clase similar o cualquier componente de los mismos, o con antecedentes de reacciones/hipersensibilidad a ellos:
?anticolinérgicos
?agonistas beta2 de acción corta y prolongada
?aminas simpaticomiméticas
?excipientes de la medicación del ensayo (lactosa monohidrato y/o estearato de magnesio)
12.Pacientes con un índice de masa corporal (IMC) inferior a 15 o superior a 40 kg/m2.
13.Antecedentes de neoplasias malignas en cualquier sistema orgánico (aparte de carcinoma basocelular de piel localizado), tratados o no tratados, en los últimos 5 años, independientemente de que haya indicios de recidiva local o metástasis.
14.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, definiéndose el embarazo como el estado de la mujer después de la concepción y hasta el fin de la gestación, confirmado por un resultado positivo (> 5 mUI/ml) en las pruebas analíticas de gonadotropina coriónica humana (hCG).
15.Mujeres fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a menos que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante la administración del tratamiento del estudio.16.Pacientes que no puedan utilizar un dispositivo inhalador de polvo seco o realizar mediciones espirométricas.
17.Pacientes que no sean capaces de rellenar un autocuestionario.
18.Uso de cualquier otro fármaco en fase de investigación en un plazo de 5 semividas o 30 días antes de la inclusión, lo que sea mayor. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) Area Under Curve (AUC) will measured via spirometry and calculated from 0 to 4 hours post-dose on Day 1 and Week 4 of study treatment. |
| El Área bajo la curva (AUC) del Volumen Espiratorio Forzado del primer segundo (FEV1) se calculará de 0 a 4 horas después de la administración el día 1 y la semana 4 de cada uno de los periodos de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The assessment to address the primary objective will be performed at the start of both treatment epochs, i.e. first day of each treatment period (Day 1 and Day 43). All patients will be followed up (by telephone) 30 days after the last administration of study treatment. |
| El objetivo principal se evaluará al comienzo de ambos períodos de tratamiento, es decir, el primer día de cada periodo de tratamiento (Día 1 y el Día 43). Todos los pacientes serán objeto de seguimiento (por teléfono) 30 días después de la última administración del tratamiento del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Comparison of symptoms outcome between glycopyrronium QD versus tiotropium QD will be conducted via the PROMorning COPD Symptoms questionnaire. This questionnaire will be completed by participants at waking-up, pre-inhalation of study treatment (at home), and they will complete Part 2 of PRO-Morning COPD Symptoms questionnaire at site, 3hours post-inhalation of study treatment. |
| La comparación de resultados entre los síntomas de glicopirronio 1 v/d y tiotropio 1 v/d se llevará a cabo a través del cuestionario PRO de síntomas matinales de la EPOC. Este cuestionario será completado por los participantes al despertar, antes de la inhalación de tratamiento del estudio (en casa), y completarán la Parte 2 del cuestionario de PRO de síntomas matinales de la EPOC en el centro, 3 horas después de la inhalación de tratamiento del estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The comparisons will be performed between results obtained at Day 1 (baseline, V2 and V5) and W4 (V4 and V7, end of treatment) of each treatment line. |
| Las comparaciones se realizarán entre los resultados obtenidos el día 1 (VB, V2 y V5) y la semana 4 (V4 y V7, al final del tratamiento) de cada período de tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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