Clinical Trial Results:
An exploratory, 12 week, randomised, partially double-blinded, placebo-controlled parallel group trial to explore the effects of once daily treatments of orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose combination or tiotropium (both delivered by Respimat® inhaler), supervised exercise training and behavior modification on exercise capacity and physical activity in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD).
Summary
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EudraCT number |
2013-002671-18 |
Trial protocol |
GB DK BE PT DE AT PL |
Global end of trial date |
31 Oct 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Oct 2016
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First version publication date |
15 Oct 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1237.16
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02085161 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, 001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, 001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Aug 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Oct 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The overall objective of this trial was to explore the effects of bronchodilator monotherapy (tiotropium) plus behavioural modification, bronchodilator combination therapy (tiotropium + olodaterol fixed dose combination [FDC]) plus behavioural modification, and bronchodilator combination therapy (tiotropium + olodaterol FDC) plus exercise training plus behavioural modification on exercise capacity and physical activity in COPD patients.
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were to be entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. Close monitoring of all subjects was adhered to throughout the trial conduct. Patients in placebo arm have used their maintenance inhaled corticosteroids through the study, have been, as all patients in the trial, provided with a short acting bronchodilator for rescue use, had to be clinically stable 4 weeks prior to randomization, and were withdrawn from the trial in case of COPD exacerbation requiring extensive treatment and/or hospitalization.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Mar 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 134
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 40
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Worldwide total number of subjects |
448
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EEA total number of subjects |
301
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
182
|
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From 65 to 84 years |
266
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
An exploratory, randomised, partially double-blinded, placebo-controlled, parallel group trial to explore the effects of tiotropium + olodaterol fixed dose combination (FDC) or tiotropium, supervised exercise training and behaviour modification on exercise capacity and physical activity in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in the trial. Subjects attended a specialist site which ensured that they met all strictly implemented inclusion/exclusion criteria. Subjects were not to be entered to trial treatment if any one of the specific entry criteria were violated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment Period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Patients in this partially double-blind trial remained blinded with regard to the randomised treatment assignments until after database lock.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo with behavioural modification (BM) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo matching tiotropium + olodaterol FDC or tiotropium solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. In total 76 subjects were randomised for this arm but one subject was not treated and hence the number of subjects started is 75. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo matching tiotropium + olodaterol_FDC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
Placebo matching tiotropium + olodaterol FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Placebo matching tiotropium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
Placebo matching tiotropium solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks.
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Arm title
|
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Tiotropium 5 μg solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
Tiotropium 5 μg solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks.
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Arm title
|
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium + olodaterol_FDC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks.
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Arm title
|
Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks; ET was conducted for 8 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium + olodaterol_FDC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks; ET was conducted for 8 weeks.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one dose of the trial medication. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo with behavioural modification (BM)
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Reporting group description |
Placebo matching tiotropium + olodaterol FDC or tiotropium solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. In total 76 subjects were randomised for this arm but one subject was not treated and hence the number of subjects started is 75. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks; ET was conducted for 8 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo with behavioural modification (BM)
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Reporting group description |
Placebo matching tiotropium + olodaterol FDC or tiotropium solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. In total 76 subjects were randomised for this arm but one subject was not treated and hence the number of subjects started is 75. | ||
Reporting group title |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | ||
Reporting group title |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | ||
Reporting group title |
Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks; ET was conducted for 8 weeks. |
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End point title |
Endurance time during Endurance Shuttle Walk Test (ESWT) to symptom limitation after 8 weeks | ||||||||||||||||||||
End point description |
Endurance time during ESWT to symptom limitation at walking speed corresponding to 85% of predicted maximum oxygen consumption (VO2 peak) after 8 weeks of pharmacological treatment and non-pharmacological intervention. The numerical value of endurance time in seconds was transformed in log10 scale to correct for skewness and then an analysis of covariance (ANCOVA) was fitted to the log10-transformed data and the least square means (LSMean) and standard error (SE) were obtained. To present the results in a way easier for interpretation, the least square mean from the ANCOVA fitted to the log10-transformed data were transformed back taking 10 to the power of the least square estimate to obtain the geometric mean and the corresponding SE was transformed using delta method to get the corresponding SE of the geometric mean. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 8
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Notes [1] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. [2] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. [3] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. [4] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This treatment comparison is the first one in the alpha-protected hierarchical testing chain. ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM v Placebo with behavioural modification (BM)
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Number of subjects included in analysis |
135
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.458
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.196 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.777 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.147
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This treatment comparison is the second one in the alpha-protected hierarchical testing chain. ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
137
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0109 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.292
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.061 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.573 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.129
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This treatment comparison is the third one in the alpha-protected hierarchical testing chain. ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6895 [5] | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.041
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.853 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.272 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.106
|
||||||||||||||||||||
Notes [5] - Since the p-value for this treatment comparison is >0.05, the hierarchical testing chain is broken and all of the following hypothesis tests in this hierarchical chain are considered as descriptive only. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
142
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2188 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.128
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.931 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.368 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.11
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
139
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0303 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.241
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.021 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.507 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.123
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Average daily walking time measured by the activity monitor in the week prior to Week 12 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Average daily walking time measured by the activity monitor in the week prior to Week 12. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint. Patients were assigned to the FAS after implementation of any data handling rules that set measurements to missing. Patients with available data were included.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 12
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [6] - FAS [7] - FAS [8] - FAS [9] - FAS |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
112
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2639 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-331.975
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-916.015 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
252.064 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
296.375
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
115
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5837 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
161.072
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-417.314 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
739.459 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
293.506
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
112
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0783 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-524.926
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-1109.806 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
59.954 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
296.802
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
117
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.09 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-493.048
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-1063.67 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
77.575 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
289.566
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
117
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0186 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
685.998
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
115.635 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1256.362 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
289.435
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Average daily walking intensity measured by the activity monitor in the week prior to 12 weeks of treatment | ||||||||||||||||||||
End point description |
Average daily walking intensity measured by the activity monitor in the week prior to 12 weeks of treatment. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint. Patients were assigned to the FAS after implementation of any data handling rules that set measurements to missing. Patients with available data were included.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 12
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [10] - FAS [11] - FAS [12] - FAS [13] - FAS |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
111
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5186 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.002
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.01 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.005 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.004
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
112
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6436 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.002
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.006 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.009 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.004
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
110
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1081 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.006
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.014 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.001 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.004
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
115
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2612 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.004
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.011 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.003 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.004
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
114
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0361 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.008
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.001 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.015 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.004
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Perceived difficulties as evaluated with Functional Performance Inventory (FPI) - Short Form (SF) total score at Week 12 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Perceived difficulties as evaluated with Functional Performance Inventory (FPI) - Short Form (SF) total score at Week 12. The FPI-SF self-report questionnaire consists of 2 pages of questions relating to 6 dimensions: body care, household maintenance, physical exercise, recreation, spiritual activities, and social activities. Five answer options were possible: “Do with no difficulty, do with some difficulty, do with great difficulty, don’t do because of health reasons, and don’t do because choose not to”. Domain scores and total scores were calculated from the answers. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint. Patients were assigned to the FAS after implementation of any data handling rules that set measurements to missing. Patients with available data were included.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 12
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [14] - FAS [15] - FAS [16] - FAS [17] - FAS |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1727 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.076
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.034 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.187 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.056
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
135
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0097 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.143
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.035 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.252 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.055
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
129
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7815 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.016
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.095 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.126 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.056
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
138
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2183 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.067
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.174 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.04 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.054
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
An ANCOVA model with categorical effects of treatment and baseline as covariate. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0203 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.128
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.02 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.236 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.055
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Endurance time during Endurance Shuttle Walk Test (ESWT) to symptom limitation after 12 weeks | ||||||||||||||||||||
End point description |
Endurance time during ESWT to symptom limitation at walking speed corresponding to 85% of maximum oxygen consumption (VO2peak) after 12 weeks of pharmacological treatment and non-pharmacological intervention. The numerical value of endurance time in seconds was transformed in log10 scale to correct for skewness and then the ANCOVA was fitted to the log10-transformed data and the least square means and SE were obtained. To present the results in a way easier for interpretation, the least square mean from the ANCOVA fitted to the log10- transformed data were transformed back taking 10 to the power of the least square estimate to obtain the geometric mean and the corresponding SE was transformed using delta method to get the corresponding SE of the geometric mean. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint. Patients with available data were included.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 12
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [18] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. [19] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. [20] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. [21] - FAS. Patients assigned after implementation of data handling rules that set measurements to missing. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
128
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0077 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.333
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.08 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.645 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.142
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
133
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.039 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.244
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.011 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.53 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.131
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
126
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6452 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.051
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.85 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.299 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.113
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
137
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5048 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.071
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.874 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.313 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.111
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with categorical effect of treatment and baseline as covariate. Mean and 95% confidence limits were transformed from log10 back to the original scale. SE was back transformed using the delta method. Ratio of means calculated as back transformation of difference on log 10 scale between Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
135
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1066 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.184
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.964 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.453 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.123
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
One hour, Post-dose Forced Expiratory Volume in One Second (FEV1) after 8 weeks of treatment | ||||||||||||||||||||
End point description |
One hour, Post-dose Forced Expiratory Volume in One Second (FEV1) after 8 weeks of treatment. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint. Patients were assigned to the FAS after implementation of any data handling rules that set measurements to missing. Patients with available data were included.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 8
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [22] - FAS [23] - FAS [24] - FAS [25] - FAS |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mixed effect Model Repeat Measurement (MMRM) including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
135
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.329
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.255 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.403 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.038
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
137
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.356
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.282 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.429 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.037
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.174
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.099 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.249 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.038
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
142
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4677 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.027
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.099 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.045 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.037
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
139
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.182
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.109 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.255 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.037
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
One hour, Post-dose Forced Vital Capacity (FVC) after 8 weeks of treatment | ||||||||||||||||||||
End point description |
One hour, Post-dose Forced Vital Capacity (FVC) after 8 weeks of treatment. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint. Patients were assigned to the FAS after implementation of any data handling rules that set measurements to missing. Patients with available data were included.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 8
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [26] - FAS [27] - FAS [28] - FAS [29] - FAS |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mixed effect Model Repeat Measurement (MMRM) including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
135
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.478
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.35 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.606 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.065
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
137
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.53
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.403 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.657 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.064
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.286
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.157 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.415 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.066
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
142
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4107 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.052
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.176 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.072 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.063
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
139
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.244
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.119 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.37 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.064
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Resting inspiratory capacity (IC) measured at 1.5 hours post dose after 8 weeks of treatment | ||||||||||||||||||||
End point description |
Resting inspiratory capacity (IC) measured at 1.5 hours post dose after 8 weeks of treatment. Full analysis set (FAS): This patient set included all patients in the TS who had baseline measurement and at least 1 post-baseline measurement for the primary endpoint. Patients were assigned to the FAS after implementation of any data handling rules that set measurements to missing. Patients with available data were included.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 8
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [30] - FAS [31] - FAS [32] - FAS [33] - FAS |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mixed effect Model Repeat Measurement (MMRM) including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.318
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.179 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.457 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.071
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.302
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.165 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.439 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.07
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM minus Placebo with behavioural modification (BM).
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo with behavioural modification (BM) v Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0145 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.174
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.035 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.314 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.071
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM minus Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM v Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
140
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.815 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.016
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.118 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.151 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.068
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model including fixed effects of treatment, planned test day, treatment by test day interaction, baseline, and baseline by test day interaction; patient as a random effect. Compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom. The LSMean Difference is calculated as Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM minus Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM v Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
138
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0642 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
LSMean Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.128
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.008 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.263 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.069
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study medication up to a period of 21 days after the last dose of study medication were assigned to the treatment period, up to 134 days.
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Adverse event reporting additional description |
All adverse events, serious and non-serious, occurring during the course of the clinical trial (i.e. from signing the informed consent onwards through the observational phase) were to be collected, documented and reported to the sponsor by the investigator on the appropriate electronic case report form / serious adverse event reporting forms.
|
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Placebo with behavioural modification (BM)
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Reporting group description |
Placebo matching tiotropium + olodaterol FDC or tiotropium solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium (Tio) 5 micro-grams (μg) with BM
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Tiotropium + olodaterol (Olo) (5/5 μg) FDC with BM
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Tio+Olo (5/5 μg) FDC with exercise training (ET) and BM
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Reporting group description |
Tiotropium 5 μg plus olodaterol 5 μg FDC solution was delivered to the patients orally once daily via RESPIMAT inhaler, with BM for 12 weeks; ET was conducted for 8 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Total
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
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Amendment |
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29 Apr 2014 |
This amendment includes the following; Waist circumference was removed from the measurements of moderating variables. Tiotropium was entered as a comparator product. SpO2 was entered under criteria for safety with exercise testing. Medical history was removed from the flowchart and in the main flowchart, timing of the trial follow-up visit was clarified. Medication washout check was entered also under Visit 2 for the washout of ipratropium in the main flowchart. Pedometer use was entered and MBS-S use corrected for the 6MWT. In the behavioural modification flowchart, visit windows were specified and names of questionnaires were corrected. Exercise capacity and physical activity were to be assessed after the end of supervised exercise training in the Tio+Olo 5/5 μg FDC + BM + ET arm. Patients were not to inhale trial medication on the morning of Visits 5 to 8. In safety laboratory urine examination added. Patient treatment preference assessment was added to the individual BM pre-session. Details on bronchodilator therapy required for treatment of GOLD Stage II and III patients were deleted. Intensity of breathing and leg discomfort recording during 6MWT was additionally specified, and timing of 6MWT after the ESWT on Visits 5 and 8 and IC measurement post dose on Visits 3, 5 and 8 was re-specified. Timing of baseline LF and exercise tests specified at Visit 3. Modified Borg Scale use during 6MWT has been clarified. Minor corrections and further clarifications were introduced. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |