| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anemia associated with chronic kidney disease. |
| Anemia asociada a enfermedad renal crónica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia associated with chronic kidney disease. |
| Anemia asociada a enfermedad renal crónica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Characterize the ability of GSK1278863 to achieve mean Hgb response within the target range (9.0 to 10.5 g/dL)hemoglobin change from baseline at week 24. |
| Caracterizar la capacidad de GSK1278863 para lograr una respuesta media de Hb en el intervalo deseado (9,0 a 10,5 g/dl). Variación de la Hb entre el valor basal y la semana 24. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Characterize the ability of GSK1278863 to
achieve Hgb within the target range at week 12 and 24 (% in range).
-Characterize the effect of GSK1278863 on
measures of iron metabolism and utilization, on indices of hematopoiesis, EPO, and on Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).
-Characterize the steady-state population
PK of GSK1278863 and metabolites
-Evaluate the GSK1278863 dose
adjustment scheme. |
- Caracterizar la capacidad de GSK1278863 para lograr un valor de Hb en el intervalo deseado (9,0 a 10,5 g/dl) entre las semanas 12 y 24.
- Caracterizar el efecto de GSK1278863 sobre las medidas del metabolismo y la utilización del hierro, los índices de hematopoyesis, la eritropoyetina (EPO) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
- Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional en equilibrio estacionario de GSK1278863 y sus metabolitos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age: >or=18 years of age.
2. Gender: Female and male subjects
- Females: If of childbearing potential, must agree to use one of the approved contraception methods as outlined in Section 11.6 from Screening until completion of the Follow-up Visit OR Of non-childbearing potential defined as pre-menopausal females with a documented tubal ligation, hysterectomy, or oophorectomy; or postmenopausal defined as 12 months of spontaneous amenorrhea [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) 23.0-116.3 IU/L and estradiol <or= 10 pmol/L is confirmatory]. Females on hormone replacement therapy (HRT) whose menopausal status is in doubt will be required to use one of the approved contraception methods if they wish to continue their HRT during the study. Otherwise they must discontinue HRT to allow confirmation of post-menopausal status prior to study enrolment. For most forms of HRT, at least 2 weeks must elapse between the cessation of therapy and the blood draw; this interval depends on the type and dosage of HRT. Following confirmation of their post-menopausal status, they can resume use of HRT during the study without use of a contraceptive method.
- Males: must agree to use one of the approved contraceptive methods as outlined in Section 11.6 from the time of Screening until completion of the Follow-up Visit.
3. QTc: QTcB <470 msec or QTcB <480 msec in subjects with bundle branch block.
There is no QTc criterion for subjects with a predominantly paced rhythm.
CKD-related criteria
4. CKD stage: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) CKD stages 3/4/5 defined by eGFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula. The exception is that the Japanese Society of Nephrology-Chronic Kidney Disease Initiatives (JSN-CKDI) equation will be used for Japanese subjects from (or recruited at) Japan sites.
5. Hemoglobin: See Section 4.2 for details
a. Group 1 (rhEPO naïve): Baseline Hgb of 8.0-10.0 g/dL.
b. Group 2 (rhEPO users): Baseline Hgb of 9.0-10.5 g/dL.
6. Stable rhEPO dose for rhEPO users: Group 2 subjects must be using the same rhEPO (epoetins or their biosimilars, or darbepoetin) with total weekly doses that varied by no more than 50% during the 4 weeks prior to Week -4. At Day 1 (randomization), confirm that total weekly doses varied by no more than 50% during the screening period.
7. Oral iron therapy: If on oral iron, then doses must not be changed for the 4 weeks prior to Week -4, during the screening phase, and through the first 4 weeks after Randomization. |
1. Edad: >=18 años.
2. Sexo: varones y mujeres.
- Mujeres: si son capaces de procrear, deben acceder a utilizar uno de los métodos anticonceptivos aprobados que se describen en la sección 11.6 desde la selección hasta el final de la visita de seguimiento; O no tener capacidad de procrear, lo que se define como una mujer premenopáusica con una ligadura de trompas, una histerectomía o una ovariectomía documentadas; O ser posmenopáusica, lo que se define como 12 meses de amenorrea espontánea [los casos dudosos se confirmarán con una muestra de sangre con valores simultáneos de folitropina (FSH) de 23,0-116,3 UI/l y estradiol de ?10 pmol/l]. A las mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y cuya situación menopáusica esté en duda se les exigirá utilizar los métodos anticonceptivos indicados en caso de desear continuar con el THS durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir el THS para poder confirmar la situación posmenopáusica antes de su inclusión en el estudio. Para la mayoría de las formas de THS, deberán transcurrir al menos 2 semanas entre el cese del tratamiento y la extracción de sangre; este intervalo dependerá del tipo y la posología del THS. Tras la confirmación de la situación posmenopáusica, podrán reanudar el THS durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo
- Varones: deberán comprometerse a utilizar uno de los métodos anticonceptivos aprobados que se describen en la sección 11.6 desde el momento de la selección hasta la finalización de la visita de seguimiento.
3. QTc: QTcB < 470 ms o QTcB < 480 ms en los pacientes con bloqueo de rama. No se aplicará ningún criterio basado en el QTc si el sujeto tiene un ritmo de marcapasos predominante.
Criterios relacionados con la NC
4. Estadio de NC: estadios 3/4/5 de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), definidos por la FGe utilizando la fórmula CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration). La excepción es que en los sujetos japoneses reclutados en los centros de Japón se usará la ecuación JSN-CKDI (Japanese Society of Nephrology-Chronic Kidney Disease Initiatives).
5. Hemoglobina: véanse los detalles en la sección 4.2.
a. Grupo 1 (no tratados previamente con rhEPO): Hb basal de 8,0-10,0 g/dl.
b. Grupo 2 (usuarios de rhEPO): Hb basal de 9,0-10,5 g/dl.
6. Dosis estable de rhEPO en los usuarios de este fármaco: Los sujetos del grupo 2 deben usar la misma rhEPO (epoetinas o sus biosimilares, o bien darbepoetina) en dosis totales semanales que no varíen en más del 50% durante las 4 semanas previas a la semana 4. El día 1 (aleatorización), confirmar que las dosis totales semanales no variaron en más de un 50% durante el periodo de selección.
7. Tratamiento con hierro oral: Si los sujetos reciben hierro por vía oral, las dosis deberán permanecer estables durante las 4 semanas previas a la semana 4, la fase de selección y las 4 primeras semanas posteriores a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not eligible if they meet any of the following criteria.
CKD-related criteria
1. Dialysis: On dialysis or planning to initiate dialysis during the study
2. Renal transplant: Pre-emptive or scheduled renal transplant
3. High rhEPO dose: An epoetin dose of >or=360 IU/kg/week IV or darbepoetin dose of >or=1.8 ?g/kg/week IV within the prior 8 weeks through Day 1
4. Mircera: Use of Mircera (methoxy polyethylene glycol epoetin beta) within the
prior 8 weeks through Day 1
5. IV iron therapy: Use of IV iron for 4 weeks prior to Screening Week -4, during the
screening phase, and through the first 4 weeks after Randomization Laboratory test-based criteria (Week -4 verification only)
6. Vitamin B12: Below the lower limit of the reference range
7. Folate: <2.0 ng/mL (<4.5 nmol/L) (may rescreen in a minimum of 4 weeks
8. Ferritin: <40 ng/mL (<40 ug/L)
9. Transferrin saturation (TSAT): Outside of the reference range Cardiovascular disease-related criteria
10. Myocardial infarction or acute coronary syndrome: Within the 8 weeks prior to
Screening through Day 1
11. Stroke or transient ischemic attack: Within the 8 weeks prior to Week -4
Screening through Day 1
12. Heart failure:
- Class III/IV heart failure as defined by the New York Heart Association (NYHA) functional classification system diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1
- Symptomatic right heart failure diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1
13. Hypertension: Defined as DBP >100 mmHg or SBP>170 mmHg at Week -4 and reconfirmed at Day 1
14. Thrombotic Disease: History of thrombotic disease, except vascular access thrombosis within the 8 weeks prior to Week -4 Screening through Day 1
Other disease-related criteria
15. Ophthalmology disease: Meeting any ophthalmologic-related exclusion criteria determined at the Screening ophthalmology exam
16. Inflammatory disease: Active chronic inflammatory disease that could impact
erythropoiesis diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1
17. Hematological disease: Any hematological disease including those affecting platelets, white or red blood cells, coagulation disorders, or any other cause of anemia other than renal disease diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1
18. Liver disease: Current liver disease, known hepatic or biliary abnormalities or evidence at screening of abnormal liver function tests [alkaline phosphatase, alanine
transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) > 2.0 x upper limit of normal (ULN) or total bilirubin > 1.5 x ULN]; or other hepatic abnormalities that in the opinion of the investigator would preclude the subject from participation in the study.
19. Major surgery: Major surgery within the prior 8 weeks, during the Week -4 Screening phase or planned during the study
20. Transfusion: Blood transfusion within the prior 8 weeks, during the Week -4 Screening phase or an anticipated need for blood transfusion during the study
21. GI Bleeding: Evidence of actively bleeding peptic, duodenal, or esophageal ulcer disease OR clinically significant GI bleeding within the 8 weeks prior to Week -4
Screening through Day 1
22. Acute infection: Clinical evidence of acute infection or history of infection requiring intravenous (IV) antibiotic therapy within the 8 weeks prior to Week -4 Screening through Day 1
23. Malignancy: Subjects with a history of malignancy within the prior 5 years, who receiving treatment for cancer, or who have a strong family history of cancer (e.g.,
familial cancer disorders); with the exception of squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that has been definitively treated prior to Week -4 Screening through Day 1
Concomitant medication and other IP-related criteria
24. Severe allergic reactions: History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to excipients in the investigational product
25. Drugs and supplements: Use of any prescription or non-prescription drugs or dietary supplements that are prohibited from Week -4 Screening until the Follow-up Visit
26. Prior investigational product exposure: The Subject has participated in a clinical trial and has received an experimental investigational product within the prior 30 days from Week -4 Screening through Day 1
General health-related criteria
27. Other Conditions: Any other condition, clinical or laboratory abnormality, or examination finding that the Investigator considers would put the subject at unacceptable risk
28. Patient participation: Unwillingness or inability of the subject to follow the procedures or lifestyle or dietary restrictions outlined in the protocol
29. Pregnancy or Lactation: Pregnant females as determined by positive urine hCG test OR women who are lactating at Week -4 Screening or during the trial
Refer to Protocol page 27 for other Eligibility Criteria Considerations |
Criterios relacionados con la NC
1. Diálisis: en diálisis o inicio previsto de la diálisis durante el estudio.
2. Trasplante renal: trasplante renal preventivo o programado.
3. Dosis alta de rhEPO: dosis de epoetina de >=360 UI/kg/sem. por vía IV o dosis de darbepoetina de >=1,8 mcg/kg/sem. por vía IV en las 8 semanas previas y hasta el día 1.
4. Mircera: uso de Mircera (metoxi-polietilenglicol epoetina beta) en las 8 semanas previas y hasta el día 1.
5. Tratamiento con hierro IV: uso de hierro IV durante las 4 semanas previas a la selección de la visita -4, la fase de selección y las 4 primeras semanas posteriores a la aleatorización
Criterios basados en análisis clínicos (solo verificación en la sem. 4)
6. Vitamina B12: inferior al límite inferior del intervalo de referencia (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 8 sems.).
7. Folato: < 2,0 ng/ml (< 4,5 nmol/l) (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 4 sems.).
8. Ferritina: < 40 ng/ml (< 40 ug/l).
9. Saturación de transferrina (SATT): fuera del intervalo de referencia.
Criterios relacionados con enfermedades cardiovasculares
10. Infarto de miocardio o síndrome coronario agudo: en las 8 sems. previas a la selección y hasta el día 1.
11. Ictus o accidente isquémico transitorio: en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
12. Insuficiencia cardíaca:
- insuficiencia cardiaca de clase III/IV, según el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
- Insuficiencia cardiaca derecha sintomática, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
13. Hipertensión: definida como una PAD >100 mmHg o una PAS > 170 mmHg en la sem. 4 y confirmada en el día 1.
14. Enfermedad trombótica: antecedentes de enfermedad trombótica (p. ej., trombosis venosa, como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, o trombosis arterial, como aparición o empeoramiento de isquemia en las extremidades con necesidad de intervención), excepto trombosis de vías vasculares, en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Criterios relacionados con otras enfermedades
15. Enfermedad oftalmológica: cumplimiento de cualquier criterio de exclusión oftalmológico en la exploración ocular de la selección, como se describe en la sección 11.7.
16. Enfermedad inflamatoria: enfermedad inflamatoria crónica activa, capaz de influir en la eritropoyesis (p. ej., esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad celiaca), diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
17. Enfermedad hematológica: cualquier enfermedad hematológica, incluidas las de las plaquetas, los leucocitos y los eritrocitos (p. ej., anemia falciforme, síndromes mielodisplásicos, neoplasias malignas hematológicas, mieloma, anemia hemolítica y talasemia), trastornos de la coagulación (p. ej., síndrome antifosfolipídico, déficit de proteína C o S) o cualquier otra causa de anemia, distinta de la nefropatía, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
18. Hepatopatía: hepatopatía actual, anomalías hepáticas o biliares conocidas (a excepción del síndrome de Gilbert o la colelitiasis asintomática) o indicios de anomalías en las pruebas de función hepática de la selección (fosfatasa alcalina, ALT o AST >2,0 x LSN o bilirrubina total >1,5 x LSN), u otras anomalías hepáticas que, en opinión del investigador, impidan la participación del paciente en el estudio.
NOTA: Los sujetos con hepatitis B o hepatitis C son elegibles siempre que no se cumplan estos criterios de exclusión.
19. Cirugía mayor: cirugía mayor (excluida la de accesos vasculares) en las 8 sems. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o programada durante el estudio.
20. Transfusión: transfusión de sangre en las 8 sems. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o prevista en algún momento durante el estudio.
21. Hemorragia digestiva: indicios de úlcera péptica, duodenal o esofágica sangrante activa O BIEN hemorragia digestiva clínicamente importante en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
22. Infección aguda: signos clínicos de infección aguda o antecedentes de infección con necesidad de antibióticos intravenosos (IV) en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
NOTA: se permiten los antibióticos IV como profilaxis.
23. Tumores malignos: sujetos con antecedentes de tumores malignos en los 5 años previos, en tratamiento antineoplásico o con marcados antecedentes familiares de cáncer (p. ej., trastornos oncológicos familiares), a excepción del carcinoma espinocelular o basocelular de la piel que se haya tratado definitivamente antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Para más información, ver Sección 4.5 del Protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Hemoglobin change from baseline at Week 24. |
| Variación de la Hb entre el valor basal y la semana 24. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in hepcidin, ferritin, transferrin, transferrin saturation, total iron, total iron binding capacity (TIBC), reticulocyte Hgb (CHr), %hypochromic red blood cells (RBCs) at Week 24.
- Change from baseline in hematocrit, RBC, reticulocyte number at Week 24.
- Maximum observed change from baseline in EPO.
- Maximum observed change from baseline in VEGF.
- Population plasma PK parameters of GSK1278863 and metabolites.
- Number, frequency and timing of dose adjustments.
- Total cumulative and final dose.
- Number of Hgb excursions, Hgb cycles and dose cycles.
- Number (%) of subjects with at least one Hgb excursion.
- Number (%) of subjects with at least one Hgb cycle.
- Number (%) of subjects with at least one dose cycle.
- Time that dose is held because Hgb exceeded upper limits.
- Number (%) of subjects receiving additional therapies of blood transfusions, IV iron or rhEPO. |
1. Variación de los valores basales de hepcidina, ferritina, transferrina, saturación de transferrina, hierro total, capacidad total de fijación de hierro (CTFH), Hb de reticulocitos (CHr) y % de eritrocitos hipocrómicos en la semana 24.
2. Variación de los valores basales de hematocrito, eritrocitos y número de reticulocitos en la semana 24.
3. Variación máxima observada de la EPO respecto al valor basal.
4. Variación máxima observada del VEGF respecto al valor basal.
5. Parámetros plasmáticos de la FC poblacional de GSK1278863 y sus metabolitos.
6. Número, frecuencia y cronología de los ajustes posológicos.
7. Dosis total acumulada y dosis final.
8. Número de desviaciones de la Hb, ciclos de Hb y ciclos de dosis.
9. Número (%) de sujetos con al menos una desviación de la Hb.
10. Número (%) de sujetos con al menos un ciclo de Hb.
11. Número (%) de sujetos con al menos un ciclo de dosis.
12. Tiempo que no se administra la dosis porque la Hb ha rebasado el límite superior.
13. Número (%) de sujetos que reciben transfusiones de sangre, hierro intravenoso o EPO humana recombinante (rhEPO). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Será abierto a partir de la semana 4. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| GSK is not providing specific post-study treatment. The investigator is responsible for ensuring that consideration has been given to the post-study care of the patients' medical condition. |
| GSK no suministrará ningún tratamiento después del estudio. El investigador es el responsable de garantizar que se tenga en cuenta la atención de la enfermedad del paciente después del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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