| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anemia associated with chronic kidney disease. |
| Anemia asociada a enfermedad renal crónica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia associated with chronic kidney disease |
| Anemia asociada a enfermedad renal crónica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Characterize the dose-response relationship between GSK1278863 and Hgb at Week 4. |
| Caracterizar la relación dosis-respuesta entre GSK1278863 y la Hb en la semana 4. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Characterize the ability of GSK1278863 to
achieve Hgb within the target range (10.0 to
11.5 g/dL).
-Characterize the effect of GSK1278863 on
measures of iron metabolism and utilization, on indices of hematopoiesis, EPO and on Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
-Characterize the steady-state population
pharmacokinetic (PK) of GSK1278863 and
metabolites.
-Assess the safety and tolerability of GSK1278863 following once daily (QD) administration for 24 weeks. |
- Caracterizar la capacidad de GSK1278863 para lograr un valor Hb en el intervalo deseado (10,0 a 11,5 g/dl).
- Caracterizar el efecto de GSK1278863 sobre las medidas del metabolismo y la utilización del hierro, los índices de hematopoyesis, la EPO y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
- Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional en equilibrio estacionario de GSK1278863 y sus metabolitos.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de GSK1278863 tras su administración una vez al día (1 v/d) durante 24 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible if they meet all of the inclusion criteria below. Generalcriteria (Week -4 verification only)
1.Age: >18 years of age.
2.Gender: Female and male subjects.
? Females: If of childbearing potential, must agree to use one of the approved contraception methods as outlined in Section 11.5 from Screening until completion of the Follow-up Visit OR Of non-childbearing potential defined a pre-menopausal females with a documented tubal ligation, hysterectomy , or oophorectomy; or postmenopausal defined as 12 months of spontaneous amenorrhea [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) 23.0-116.3 IU/L and estradiol <or= 10 pmol/L is confirmatory]. Females on hormone replacement therapy (HRT) whose menopausal status is in doubt will be required to use one of the approved contraception methods if they wish to continue their HRT during the stud Otherwise they must discontinue HRT to allow confirmation of post-menopaus status prior to study enrolment. For most forms of HRT, at least 2 weeks must elapse between the cessation of therapy and the blood draw; this interval depen on the type and dosage of HRT. Following confirmation of their post-menopausal status, they can resume use of HRT during the study without use of a contraceptive method.
? Males: must agree to use one of the approved contraceptive methods as outline in Section 11.5 from the time of Screening until completion of the Follow-up Visit.
3. QTc: QTcB <470 msec or QTcB <480 msec in subjects with bundle branch block.
There is no QTc inclusion criterion for a subject with a predominantly paced rhyth CKD-relatedcriteria
4. Dialysis frequency: On hemodialysis (HD) three to five times weekly for at least weeks prior to Week -4 Screening through Week 4.
NOTE: Combination methods including hemofiltration (HF) or ultrafiltration (UF with HD are allowed. However, the type of dialysis (HD, hemodiafiltration (HDF) UF) should not change during the study.
5. Dialysis adequacy: A single-pool Kt/Vurea of >or=1.2 based on a historical value obtained within the prior month in order to ensure the adequacy of dialysis. If Kt/Vurea is not available, then an average of the last 2 values of urea reduction ratio (URR) of at least 65%.
NOTE: Only needs confirming at Week -4.
6. Hemoglobin: Baseline Hgb of 9.0-11.5 g/dL as outlined in Section 4.2 (may rescreen in a minimum of 2 weeks).
7. Stable rhEPO dose: Using the same rhEPO (epoetins or their biosimilars, or darbepoetin) with total weekly doses varying by no more than 50% during the 4 weeks prior to Week -4. At Day 1 (randomization), confirm that total weekly dose varied by no more than 50% during the screening period.
8. Iron replacement therapy: Subjects may be on stable maintenance oral or IV (<or= 100mg/week) iron supplementation. If subjects are on oral or IV iron, then doses mus stable for the 4 weeks prior to Week -4, during the screening phase, and through the first 4 weeks after Randomization. |
Podrán participar los sujetos que cumplan todos los criterios de inclusión siguientes.
Criterios generales (solo en la verificación de la semana 4)
1. Edad: >18 años.
2. Sexo: varones y mujeres.
- Mujeres: si son capaces de procrear, deben acceder a utilizar uno de los métodos anticonceptivos aprobados que se describen en la sección 11.5 desde la selección hasta el final de la visita de seguimiento; O no tener capacidad de procrear, lo que se define como una mujer premenopáusica con una ligadura de trompas, una histerectomía o una ovariectomía documentadas; O ser postmenopáusica, lo que se define como 12 meses de amenorrea espontánea [los casos dudosos se confirmarán con una muestra de sangre con valores simultáneos de folitropina (FSH) de 23,0-116,3 UI/l y estradiol de <10 pmol/l]. A las mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y cuya situación menopáusica esté en duda se les exigirá utilizar los métodos anticonceptivos indicados en caso de desear continuar con el THS durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir el THS para poder confirmar la situación postmenopáusica antes de su inclusión en el estudio. Para la mayoría de las formas de THS, deberán transcurrir al menos 2 semanas entre el cese del tratamiento y la extracción de sangre; este intervalo dependerá del tipo y la posología del THS. Tras la confirmación de la situación postmenopáusica, podrán reanudar el THS durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo.
- Varones: deberán comprometerse a utilizar uno de los métodos anticonceptivos aprobados que se describen en la sección 11.5 desde el momento de la selección hasta la finalización de la visita de seguimiento.
3. QTc: QTcB < 470 ms o QTcB < 480 ms en los pacientes con bloqueo de rama. No se aplicará ningún criterio de inclusión basado en el QTc si el sujeto tiene un ritmo de marcapasos predominante.
Criterios relacionados con la NC
4. Frecuencia de la diálisis: En hemodiálisis (HD) de tres a cinco veces por semana durante al menos 4 semanas desde antes de la selección en la semana 4 hasta la semana 4.
NOTA: Se permiten los métodos combinados de hemofiltración (HF) o ultrafiltración (UF) con la HD. Sin embargo, el tipo de diálisis (HD, hemodiafiltración (HDF) o UF) no debe cambiar durante el estudio.
5. Idoneidad de la diálisis: un Kt/Vurea monocompartimental de ?1,2, basado en un valor histórico obtenido durante el mes anterior para garantizar que la diálisis es suficiente. Si el Kt/Vurea se desconoce, se usará una media de los 2 últimos valores de la tasa de reducción de la urea (TRU) de al menos el 65%.
NOTA: Solo es necesaria la confirmación en la semana 4.
6. Hemoglobina: Hb basal de 9,0-11,5 g/dl, como se indica en la sección 4.2 (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 2 semanas).
7. Dosis estable de rhEPO: uso de la misma rhEPO (epoetinas o sus biosimilares, o darbepoetina), con dosis totales semanales que no varíen en más de un 50% durante las 4 semanas previas a la semana 4. El día 1 (aleatorización), se confirmará que las dosis totales semanales no variaron en más de un 50% durante el periodo de selección.
8. Tratamiento de reposición de hierro: Los sujetos pueden recibir suplementos de hierro en dosis de mantenimiento estables por vía oral o IV (<100 mg/semana). Si los sujetos reciben hierro por vía oral o IV, las dosis deberán permanecer estables durante las 4 semanas previas a la semana 4, la fase de selección y las 4 primeras semanas posteriores a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not eligible if they meet any criteria below.
CKD-relatedcriteria
1.Dialysis modality:Planned change from HD to peritoneal dialysis within the study time period.
2.Renal transplant:Pre-emptive or scheduled renal transplant.
3.High rhEPO dose:An epoetin dose of >or=360 IU/kg/week IV or darbepoetin dose of >or=1.8 µg/kg/week IV within the prior 8 weeks through Day 1 (randomization).
4.Mircera:Use of Mircera (methoxy polyethylene glycol epoetin beta) within the prior 8 weeks through Day 1 (randomization).
Laboratorytest-based criteria (Week -4 verification only)
5.Vitamin B12: At or below the lower limit of the reference range (may rescreen in a minimum of 8 weeks).
6.Folate: <2.0 ng/mL (<4.5 nmol/L) (may rescreen in a minimum of 4 weeks).
7.Ferritin:<100 ng/mL (<100 ug/L).
8.Transferrin saturation (TSAT):Outside of the reference range. Cardiovasculardisease-related criteria
9.Myocardial infarction or acute coronary syndrome:Within the 8 weeks prior to Screening through Day 1 (randomization).
10.Stroke or transient ischemic attack:Within the 8 weeks prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
11.Heart failure:
?Class III/IV heart failure, as defined by the New York Heart Association (NYHA) functional classification system diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
?Symptomatic right heart failure diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
12.Hypertension:Defined using pre-dialysis vitals (Week -4, Day 1) of DBP >100 mmHg or SBP >170 mmHg.
13.Thrombotic disease:History of thrombotic disease, except vascular access thrombosis, within the 8 weeks prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
Other disease-relatedcriteria
14.Ophthalmology disease:Meeting any ophthalmologic-related exclusion criteria determined at the Screening ophthalmology exam as outlined in Section 11.6.
15.Inflammatory disease:Active chronic inflammatory disease that could impact erythropoiesis (e.g., scleroderma, systemic lupus erythematosis, rheumatoid arthritis, celiac disease) diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
16.Hematological disease:Any hematological disease including those affecting platelets, white or red blood cells (e.g. sickle cell anemia, myelodysplastic syndromes, hematological malignancy, myeloma, hemolytic anemia and thalassemia), coagulation disorders or any other cause of anemia other than renal disease diagnosed prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
17.Liver disease:Current liver disease, known hepatic or biliary abnormalities or evidence at Screening of abnormal liver function tests or other hepatic abnormalities that in the opinion of the investigator would preclude the subject from participation in the study.
18.Major surgery:Major surgery (excluding vascular access surgery) within the prior 8 weeks, during the Week -4 Screening phase or planned during the study.
19.Transfusion:Blood transfusion within the prior 8 weeks, during the Week -4 Screening phase or an anticipated need for blood transfusion during the study.
20.GI Bleeding:Evidence of actively bleeding peptic, duodenal, or esophageal ulcer disease OR clinically significant GI bleeding within the 8 weeks prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
21.Acute infection: Clinical evidence of acute infection or history of infection requiring intravenous (IV) antibiotic therapy within the 8 weeks prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
22.Malignancy:Subjects with a history of malignancy within the prior 5 years, who receiving treatment for cancer, or who have a strong family history of cancer (e.g., familial cancer disorders); with the exception of squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that has been definitively treated prior to Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
Concomitant medication and other IP-related criteria
23.Severe allergic reactions:History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to excipients in the investigational product
24.Drugs and supplements:Use of any prescription or non-prescription drugs or dietary supplements that are prohibited (see Section 5.7.2 for details) from Week -4 Screening until the Follow-up Visit.
25.Prior investigational product exposure:The Subject has participated in a clinical trial and has received an experimental investigational product within the prior 30 days from Week -4 Screening through Day 1 (randomization).
Generalhealth-relatedcriteria
26.Other Conditions:Any other condition, clinical or laboratory abnormality, or examination finding that the Investigator and/or the medical monitor consider would put the subject at unacceptable risk.
27.Pregnancy or Lactation:Pregnant females as determined by positive serum hCG test OR women who are lactating at Week -4 Screening or during the trial.
Refer to protocol (page 27) for other Eligibility Criteria Considerations |
Criterios relacionados con la NC:
1. Modalidad de diálisis: cambio previsto de la HD por la diálisis peritoneal dentro del periodo del estudio.
2. Trasplante renal: trasplante renal preventivo o programado.
3. Dosis alta de rhEPO: dosis de epoetina de >=360 UI/kg/semana por vía IV o dosis de darbepoetina de >=1,8 µg/kg/sem. por vía IV en las 8 sem. previas y hasta el día 1 (aleatorización).
4. Mircera: uso de Mircera en las 8 sem. previas y hasta el día 1.
Criterios basados en análisis clínicos (solo verificación en la sem.4):
5. Vitamina B12: igual o inferior al límite inferior del intervalo de referencia (se puede repetir la selección al cabo de un mínimo de 8 sem).
6. Folato: <2,0 ng/ml.
7. Ferritina: <100 ng/ml.
8. Saturación de transferrina (SATT): fuera del intervalo de referencia.
Criterios relacionados con enfermedades cardiovasculares:
9. Infarto de miocardio o síndrome coronario agudo: en las 8 sem. previas a la selección y hasta el día 1.
10. Ictus o accidente isquémico transitorio: en las 8 sem. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
11. Insuficiencia cardíaca:
- Insuficiencia cardiaca de clase III/IV, según el sistema de clasificación funcional de la NYHA, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
- Insuficiencia cardiaca derecha sintomática, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
12. Hipertensión: definida por unos valores previos a la diálisis (sem. 4, día 1) de PAD >100 mm Hg o PAS >170 mm Hg.
13. Enfermedad trombótica: antecedentes de enfermedad trombótica, excepto trombosis de vías vasculares, en las 8 sems. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Criterios relacionados con otras enfermedades:
14. Enfermedad oftalmológica: cumplimiento de cualquier criterio de exclusión oftalmológico en la exploración ocular de la selección, como se describe en la sección 11.6.
15. Enfermedad inflamatoria: enfermedad inflamatoria crónica activa, capaz de influir en la eritropoyesis, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
16. Enfermedad hematológica: cualquier enfermedad hematológica, incluidas las de las plaquetas, los leucocitos y los eritrocitos, trastornos de la coagulación o cualquier otra causa de anemia, distinta de la nefropatía, diagnosticada antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
17. Hepatopatía: hepatopatía actual, anomalías hepáticas o biliares conocidas (a excepción del síndrome de Gilbert o la colelitiasis asintomática) o indicios de anomalías en las pruebas de función hepática de la selección (ALT o AST >,0 x LSN o bilirrubina total >1,5 x LSN), u otras anomalías hepáticas que, en opinión del investigador, impidan la participación del paciente en el estudio.
NOTA: Los sujetos con hepatitis B o hepatitis C son elegibles siempre que no se cumplan estos criterios de exclusión.
18. Cirugía mayor: cirugía mayor (excluida la de accesos vasculares) en las 8 sem. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o programada durante el estudio.
19. Transfusión: transfusión de sangre en las 8 sem. previas, durante la fase de selección de la sem. 4 o prevista en algún momento durante el estudio.
20. Hemorragia digestiva: indicios de úlcera péptica, duodenal o esofágica sangrante activa O BIEN hemorragia digestiva clínicamente importante en las 8 sem. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
21. Infección aguda: signos clínicos de infección aguda o antecedentes de infección con necesidad de antibióticos IV en las 8 ssem. previas a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
NOTA: se permiten los antibióticos IV como profilaxis.
22. Tumores malignos: sujetos con antecedentes de tumores malignos en los 5 años previos, en tratamiento antineoplásico o con marcados antecedentes familiares de cáncer, a excepción del carcinoma espinocelular o basocelular de la piel que se haya tratado definitivamente antes de la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Medicación concomitante y otros criterios relacionados con el PEI:
23. Reacciones alérgicas graves: antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave, o de hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación (véase en el MI de GSK1278863 la lista de excipientes [documento de GlaxoSmithKline número RM2008/00267/05]).
24. Medicamentos y suplementos: uso de cualquier fármaco, de venta con o sin receta, o suplemento alimentario que esté prohibido (véanse los detalles en la sección 5.7.2) desde la selección de la sem. 4 hasta la visita de seguimiento.
25. Exposición previa a productos en investigación: el sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación en los 30 días previos a la selección de la sem. 4 y hasta el día 1.
Criterios generales relacionados con la salud:
(ver Sección 4.5 Criterios de exclusión del Protocol para más detalle). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Hemoglobin change from baseline at Week 4 |
| Variación de la Hb entre el valor basal y la semana 4. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Hgb change from baseline at Week 24
- Percentage of time within, below, and above target range between Week 20 and 24
- Number (%) of subjects with Hgb in the target range at Week 24
- Change from baseline in hepcidin, ferritin, transferrin, transferrin saturation, total iron, total iron binding capacity (TIBC), reticulocyte Hgb (CHr), %hypochromic red blood cells (RBCs) at Week 24
- Change from baseline in hematocrit, RBC, reticulocyte number at Week 24
- Maximum observed change from baseline in EPO
- Maximum observed change from baseline in VEGF
- Population plasma PK parameters of GSK1278863 and metabolites
- Incidence and severity of adverse events (AE)s and serious AEs (SAEs)
- Reasons for discontinuation of study drug
- Discontinuation for safety-related reasons, e.g. pre-specified stopping criteria or AE
- Absolute values and changes from baseline in laboratory parameters, systolic pulmonary artery pressure (sPAP) left ventricular ejection fraction (LVEF), ophthalmology assessments, and vital signs
- Preliminary assessment of major adverse cardiovascular events (MACE) and other cardiovascular (CV) events |
- Variación de la Hb entre el valor basal y la semana 24.
- Porcentaje de tiempo dentro, por debajo y por encima del intervalo deseado entre las semanas 20 y 24
- Número (%) de sujetos con Hb en el intervalo deseado en la semana 24
- Número (%) de sujetos que alcanzan los criterios predefinidos de interrupción basados en la Hb |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Será abierto a partir de la semana 4. |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Double blind for GSK1278863 arms and open for Control arm from Week 4 onwards |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
GSK is not providing specific post-study treatment.
The investigator is responsible for ensuring that consideration has been given to the post-study care of the patient?s medical condition |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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