E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Myleofibrosis (PMF) or post-Polycythemia vera or post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis (post-PV/ET MF) |
Mielofibrosis primaria (MFP) o mielofibrosis post-policitemia vera (MF PPV) o post-trombocitemia esencial (MF PTE) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Blood disorder that means the body produces too many mature blood cells too quickly |
Desorden sanguineo que implica que el cuerpo produzca demasiadas células maduras demasiado rápido. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028537 |
E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of Momelotinib compared with ruxolitinib as measured by splenic response rate at Week 24 (SRR24). |
Determinar la eficacia de MMB en comparación con ruxolitinib según lo medido por la tasa de respuesta esplénica en la semana 24 (splenic response rate at Week 24, SRR24). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine the effect of MMB compared with ruxolitinib on the improvement of total symptom score (TSS) at Week 24. -To determine the effect of MMB compared with ruxolitinib on rate of RBC transfusions through Week 24. -To determine the effect of MMB compared with ruxolitinib on RBC transfusion independence rate at Week 24. -To determine the effect of MMB compared with ruxolitinib on RBC transfusion dependence rate at Week 24. |
? Determinar el efecto de MMB en comparación con ruxolitinib en la mejora de la puntuación total de los síntomas (TSS) en la semana 24. ? Determinar el efecto de MMB en comparación con ruxolitinib en la tasa de transfusiones de glóbulos rojos hasta la semana 24. ? Determinar el efecto de MMB en comparación con ruxolitinib en la tasa de independencia de transfusiones de glóbulos rojos en la semana 24. ? Determinar el efecto de MMB en comparación con ruxolitinib en la tasa de dependencia de transfusiones de glóbulos rojos en la semana 24. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Age ?18 years old -Palpable splenomegaly at least 5 cm below left costal margin -Confirmed diagnosis of PMF or post-PV/ET MF in accordance with the World Health Organization (WHO) or International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG MRT) criteria -Requires myelofibrosis therapy, in the opinion of the investigator -High risk OR intermediate-2 risk as defined by the International Prognostic Scoring System (IPSS) for Primary Myelofibrosis; OR intermediate-1 risk as defined by IPSS and associated with symptomatic splenomegaly, hepatomegaly, anemia (Hgb < 10.0 g/dL), and/or unresponsive to available therapy -Acceptable laboratory assessments obtained within 14 days prior to the first dose of IP: -Absolute neutrophil count (ANC) ?0.75 x 10^9/L in the absence of growth factor in the prior 7 days -Platelet Count ?50 x 10^9/L ( ?100 x 10^9/L if AST/SGOT or ALT/SGPT ?2 x ULN) in the absence of platelet transfusion(s) or thrombopoietin mimetics in the prior 7 days -Peripheral blood blast count < 10% -AST/SGOT and ALT/SGPT ?3 x ULN (?5 x ULN if liver is involved by extramedullary hematopoiesis as judged by the investigator or if related to iron chelator therapy that was started within the prior 60 days) -Calculated creatinine clearance of ?45 mL/min -Direct bilirubin ?2.0 x ULN -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2 -Life expectancy of > 24 weeks -Negative serum pregnancy test for female subjects (unless surgically sterile or greater than 2 years post-menopausal) -Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception -Females who are nursing must agree to discontinue nursing before the first dose of IP -Able to understand and willing to sign the informed consent form |
*Edad ?18 años. *Esplenomegalia palpable al menos 5 cm por debajo del margen costal izquierdo. *Diagnóstico confirmado de MFP o de MF PPV/PTE de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o el Grupo internacional de trabajo para la investigación y el tratamiento de la mielofibrosis (IWG-MRT) *Necesidad de tratamiento para la mielofibrosis, según criterio del investigador. *Riesgo elevado O riesgo intermedio 2 según lo define el Sistema internacional de puntuación de pronóstico (IPSS) para la mielofibrosis primaria; O riesgo intermedio 1 según lo define el IPSS y asociado con esplenomegalia, hepatomegalia, anemia (Hgb < 10,0 g/dl) sintomáticas, y/o sin respuesta al tratamiento disponible. *Evaluaciones analíticas aceptables obtenidas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del PEI: -Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?0,75 x 109/l en ausencia del factor de crecimiento en los 7 días anteriores. -Recuento de plaquetas ? 50 x 10^9/l (?100 x 109/l si AST/SGOT o ALT/SGPT ?2 x LSN) en ausencia de transfusión o transfusiones de plaquetas o miméticos de trombopoyetina en los 7 días anteriores. Recuento de blastos en sangre periférica < 10 %. -AST/SGOT y ALT/SGPT ?3 x LSN (?5 x LSN si el hígado está afectado por hematopoyesis extramedular según criterio del investigador o si está relacionado con el tratamiento quelante de hierro que se inició en los 60 días anteriores). -Aclaramiento de creatinina calculado de ?45 ml/min. -Bilirrubina directa ?2,0 x LSN. *Estado funcional del Grupo oncológico cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. *Esperanza de vida de > 24 semanas. *Prueba negativa de embarazo en suero para pacientes de sexo femenino (salvo que sean quirúrgicamente estériles o hayan pasado más de 2 años desde el inicio de la menopausia). *Los pacientes de sexo masculino y las de sexo femenino que mantengan relaciones sexuales heterosexuales deben dar su consentimiento al uso del método o los métodos anticonceptivo(s) especificado(s) en el protocolo *Las mujeres que estén en período de lactancia deben acceder a interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del PEI. *Con capacidad de entender y voluntad de firmar el formulario de consentimiento informado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Prior splenectomy -Splenic irradiation within 3 months prior to the first dose of IP -Eligible for allogeneic bone marrow or stem cell transplantation -Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to: active uncontrolled infection (subjects receiving outpatient antibacterial and/or antiviral treatments for infection that is under control or as infection prophylaxis may be included in the study); active or chronic bleeding within 4 weeks prior to the first dose of IP; symptomatic congestive heart failure; unstable angina pectoris; uncontrolled cardiac arrhythmia; or psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements as judged by treating physician -QTc interval > 450 msec, unless attributed to bundle branch block -History of a concurrent or second malignancy except for adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate specific antigen for ?1 year prior to randomization, adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ?5 years -Known positive status for human immunodeficiency virus (HIV) -Chronic active or acute viral hepatitis A, B, or C infection (testing required for hepatitis B and C), or hepatitis B or C carrier -Prior use of a JAK1 or JAK2 inhibitor -Use of strong CYP3A4 inhibitors or strong CYP3A4 inducers or dual inhibitors of CYP3A4 and CYP2C9 within 1 week prior to the first dose of IP -Use of chemotherapy, immunomodulating therapy, biologic therapy, radiation therapy, or investigational therapy within 4 weeks of the first dose of IP -Changes to dose of iron chelator therapy within 14 days of the first dose of IP -Unresolved non-hematologic toxicities from prior therapies that are > CTCAE Grade 1 -Presence of peripheral neuropathy ?CTCAE Grade 2 -Unwilling or unable to undergo a MRI or CT Scan -Known hypersensitivity to the IPs, the metabolites, or formulation excipients |
Esplenectomía anterior. *Irradiación esplénica en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera dosis del PEI. *Aptos para un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre. *Enfermedad intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, las siguientes: infección activa no controlada (los pacientes que reciban tratamientos antibacterianos ambulatorios y/o tratamientos antivirales para la infección que está bajo control o como profilaxis para la infección pueden incluirse en el estudio); hemorragia activa o crónica en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del PEI; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; angina de pecho inestable; arritmia cardíaca no controlada; situación social/enfermedad psiquiátrica que pudiera limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, según criterio del médico que trata al paciente. *Intervalo QTc > 450 ms, salvo que sea atribuible a un bloqueo de rama. Antecedentes de neoplasia maligna concurrente o secundaria, excepto que se trate de carcinoma local basocelular o espinocelular adecuadamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata asintomático sin metástasis conocidas y sin necesidad de tratamiento o que solamente necesite tratamiento hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ?1 año antes de la aleatorización, cáncer en estadio 1 o 2 adecuadamente tratado y actualmente en remisión completa o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa ?5 años. *Criterio eliminado. *Estado positivo conocido para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). *Infección por hepatitis crónica activa o viral aguda A, B o C (se requieren pruebas para la hepatitis B y C) o portador de la hepatitis B o C. *Uso anterior de un inhibidor de la JAK1 o JAK2. *Uso de inhibidores potentes del CYP3A4 o de inductores potentes del CYP3A4 o inhibidores duales del CYP3A4 y CYP2C9 en el plazo de 1 semana antes de la primera dosis del PEI. *Uso de quimioterapia, terapia inmunomoduladora, terapia biológica, radioterapia o terapia en fase de investigación en el plazo de 4 semanas desde la primera dosis del PEI. Cambios en la dosis del tratamiento quelante del hierro en el plazo de 14 días desde la primera dosis del PEI. *Toxicidades no hematológicas no resueltas derivadas de terapias anteriores que sean > grado 1 según los CTCAE. *Presencia de neuropatía periférica ?de grado 2 según los CTCAE. *No dispuesto o no capaz de someterse a una RM o una TC según los requisitos que se incluyen en la sección 6.2.9.2. *Hipersensibilidad conocida a los PEI, los metabolitos o los excipientes de la formulación. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is splenic response rate at Week 24 - defined as the proportion of subjects who achieve a ? 35% reduction in spleen volume at Week 24 from baseline as measured by MRI or CT |
El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta esplénica en la semana 24 (SRR24), que se define como el porcentaje de pacientes que logran una reducción ? 35 % en el volumen esplénico en la semana 24 con respecto al momento inicial, medido por RM o TC. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to question E.5.1 |
Revisar pregunta E.5.1. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following 4 endpoints are designated as secondary endpoints for which sequential testing will be performed in the order listed to control the Type 1 error rate: -Response rate in total symptom score at Week 24 -defined as the proportion of subjects who achieve a ? 50% reduction from baseline in total symptom score to Week 24 as measured by the modified MPNSAF TSS v2.0 diary -Rate of RBC transfusion -defined as the average number of RBC units per subject-month during the study period (through Week 24) -RBC transfusion independence rate at Week 24 -defined as the proportion of subjects who are transfusion independent at Week 24, where transfusion independence is defined as absence of RBC transfusions and no hemoglobin level below 8 g/dL in the prior 12 weeks -RBC transfusion dependence rate at Week 24 -defined as the proportion of subjects who are transfusion dependent at Week 24, where transfusion dependence is defined as at least 4 units of RBC transfusions, or a hemoglobin level below 8 g/dL in the prior 8 weeks |
Se han establecido los 4 criterios de valoración siguientes como criterios de valoración secundarios para los que se efectuarán pruebas secuenciales con el fin de controlar la tasa de error de tipo 1: -Tasa de respuesta en la puntuación total de los síntomas desde el momento inicial hasta la semana 24, que se define como el porcentaje de pacientes que logran una reducción ? 50 % desde el inicio en la puntuación total de los síntomas hasta la semana 24, según se mide en el diario de MPNSAF TSS v2.0 modificado. -Tasa de transfusiones de glóbulos rojos, definida como el número promedio de unidades de glóbulos rojos por mes-paciente durante el período del estudio (hasta la semana 24). ? Tasa de independencia de transfusiones de glóbulos rojos en la semana 24, definida como el porcentaje de pacientes que son independientes de las transfusiones en la semana 24, en las que la independencia de transfusiones se define como ausencia de transfusiones de glóbulos rojos y un nivel de hemoglobina no inferior a 8 g/dl en las 12 semanas anteriores. -Tasa de dependencia de transfusiones de glóbulos rojos en la semana 24, definida como el porcentaje de pacientes que son dependientes de las transfusiones en la semana 24, donde la dependencia de las transfusiones se define como al menos 4 unidades de transfusiones de glóbulos rojos o un nivel de hemoglobina inferior a 8 g/dl en las 8 semanas anteriores. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to question E.5.2 |
Revisar pregunta E.5.2 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 109 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
Denmark |
France |
Italy |
Austria |
Netherlands |
Romania |
Sweden |
Argentina |
Australia |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Korea, Republic of |
Spain |
Israel |
Mexico |
Poland |
Russian Federation |
Singapore |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |