| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic esophagogastric cancer |
| cáncer esofago-gástrico metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic esophagogastric cancer |
| cáncer esofago-gástrico metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the relative efficacy of S-1 de-escalation therapy vs. continuation of chemotherapy after induction therapy in patients with metastatic esophagogastric cancer in terms of overall survival. |
| Evaluar eficacia, en términos de supervivencia global, , del tratamiento de desescalado de S-1 frente a la continuación de la quimioterapia, después de la fase de inducción, en pacientes con cáncer de esófago o gástrico metastásico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare S-1 de-escalation vs. continuation of chemotherapy after induction therapy with respect to
- Safety/toxicity
- Progression-free-survival
- Quality of life |
| Comparar el desescalado de S-1 con la continuación de la quimioterapia, después de la fase de inducción, en términos de: Seguridad/toxicidad Supervivencia sin progresión Calidad de vida |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The translational part of this trial aims to identify a subgroup of patients with a sustained, beneficial response to chemotherapy, especially to S-1 based maintenance therapy.
Blood samples will be analysed for DNA polymorphisms of the fluoropyrimidine pathway, cytokine patterns and microRNA levels. Tumor tissue will be analysed using Gene Expression Profiling and Whole Genome Methylation Analyses. |
| La parte traslacional de este ensayo pretende identificar un subgrupo de pacientes con una respuesta sostenida y beneficiosa a la quimioterapia, especialmente a S-1 basado en el tratamiento de mantenimiento. Se analizarán las muestras de sangre para los polimorfismos de ADN de la vía fluoropirimidina, microARN niveles y los patrones de citoquinas. El tejido tumoral se analizará mediante el Perfil de expresión génica y Análisis de la metilación del genoma. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent incl. participation in translational research
2. Male or female patient 18 years or older
3. Histologically confirmed metastatic or locally advanced unresectable gastric adenocarcinoma or adenocarcinoma of the esophagus or the esophagogastric junction (Her-2/neu negative or with unknown Her-2/neu status)
4. Measurable disease as per RECIST 1.1 criteria
5. Adjuvant/neoadjuvant or perioperativechemotherapy or (chemo-)radiotherapy must have been finished at least 6 months before study entry
6. No previous systemic treatment (i.e.chemotherapy) for metastatic disease
7. ECOG Performance Score 0-1 (Karnofsky Performance status >= 80%)
8. Ability for oral intake of the study drug, patients with tumor-related problems with oral intake might be registered if the symptom is expected to be improved during induction therapy (e.g. due to a tumor stenosis)
9. Female patient of childbearing potential (i.e.did not undergo surgical sterilization ? hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy - and is not post-menopausal for at least 24 consecutive months) with a negative pregnancy test
10. Hematology and biochemistry laboratory results within the limits normally expected for the patient population, defined by the following:
? Absolute neutrophil count ?1500/µl
? Platelet count ?100000/µl
? Leukocyte count > 3000/µl
? Hemoglobin ? 9 g/dL or 5.59 mmol/l, previous transfusions (>3 days) of erythrocytes are allowed
? Total bilirubin ? 1.5times the upper limit of normal (ULN), in patients with known Meulengracht syndrom ?3 x ULN
? AST ? 3xULN in absence of liver metastases, or ?5xULN in presence of liver metastases
? ALT ? 3xULN in absence of liver metastases, or ?5xULN in presence of liver metastases
? Creatinine clearance ?30 mL/min according toCockcroft-Gault formula |
1. Firma del consentimiento informado, incluida la aceptación de de participar en el estudio traslacional
2. Hombres/mujeres con una edad ? 18 años
3. Adenocarcinoma irresecable del esófago, gástrico o unión esofagogástrica localmente avanzado o metastásico, confirmado mediante estudio histológico (Her-2/neu negativo o estado Her-2/neu desconocido)
4. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
5. Quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o perioperatoria o (quimio-)radioterapia terminadas, como mínimo, 6 meses antes de la entrada en el estudio
6. Ausencia de tratamiento sistémico (es decir, quimioterapia) previo de la enfermedad metastásica
7. Clase funcional ECOG 0-1 (clase funcional de Karnofsky ? 80%)
8. Capacidad para deglutir medicamentos por vía oral; se podrá registrar a pacientes con dificultades para la ingestión oral de origen tumoral si se prevé que dichos síntomas mejoren durante el tratamiento (p. ej., estenosis tumoral)
9. Las mujeres en edad fértil (es decir, no sometidas a esterilización quirúrgica ?histerectomía, ligadura bilateral de trompas u ooforectomía bilateral? ni con un estado posmenopáusico durante, como mínimo, 24 meses consecutivos) deberán mostrar una prueba negativa de embarazo
10. Resultados hematológicos y bioquímicos dentro del intervalo previsible de normalidad para la población de pacientes, que se define de la siguiente manera: -Recuento absoluto de neutrófilos ? 1500/?l -Plaquetas ? 100000/?l -Leucocitos > 3000/?l -Hemoglobina ? 9 g/dL o 5,59 mmol/l, se permitirá la transfusión previa (> 3 días) de hematíes -Bilirrubina total ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ? 3 x LSN si el paciente sufre un síndrome de Gilbert -AST ? 3x LSN sin metástasis hepáticas o ? 5x LSN con metástasis hepáticas -ALT ? 3x LSN sin metástasis hepáticas o ? 5x LSN con metástasis hepáticas - Aclaramiento de creatinina ? 30 mL/min según Cockcroft-Gault |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous major sugery within the last 28 days before the start of the induction treatment. The implantation of a central venous access (e.g. porth-a cath system) is allowed.
2. History of other malignant tumors within the last 5 years, except basal cell carcinoma or curatively excised cervical carcinoma in situ
3. Known brain metastases
4. Concurrent radiotherapy involving target lesions used for this study. Concurrent palliative radiation for non-target lesions is allowed if other target lesions are available outside the involved field; previous radiotherapy including target lesions must have been finished at least 28 days before start of induction treatment.
5. Previous systemic treatment (i.e. chemotherapy) for metastatic disease
6. Known active HBV, HCV infection or documented HIV infection
7. Serious concomitant disease or medical condition that by judgment of the Investigator renders the patient at high risk of treatment complications
8. Clinically relevant coronary artery disease (NYHA functional angina classification III/IV), congestive heart failure (NYHA III/IV), clinically relevant cardiomyopathy, history of myocardial infarction in the last 3 months, or high risk of uncontrolled arrhythmia
9. Female patient pregnant or breast feeding
10. Female patient of childbearing potential (i.e. did not undergo surgical sterilization ? hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy - and is not post-menopausal for at least 24 consecutive months) not willing to use an adequate method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for up to 26 weeks after the end of treatment. Male patient not willing to use an adequate method of contraception to avoid conception throughout the study and for up to 26 weeks after the end of treatment in such a manner that the risk of pregnancy is minimized.
11. Concurrent treatment with other experimental drugs or participation in another clinical trial with any investigational drug within 60 days prior to start of induction
12. Chronic diarrhea or short bowel syndrome
13. Known hypersensitivity to S-1, other fluoropyrimidines or platinum compounds.Contraindication to receive S-1 or the polychemotherapy (induction & arm B) chosen for this patient as per current Summary of Product Characteristics. Known DPD decifiency
14. Grade ?2 peripheral neuropathy
15. Known drug abuse/alcohol abuse |
1. Antecedentes de cirugía mayor en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de inducción. Se permite la colocación de una vía venosa central (p. ej., sistema Port-a-cath)
2. Presencia de tumores malignos en los últimos 5 años, con excepción del carcinoma basocelular o del carcinoma in situ del cuello uterino extirpado con intención curativa
3. Metástasis cerebrales conocidas
4. Radioterapia simultánea de lesiones diana situadas en el campo de estudio; la radioterapia paliativa simultánea de lesiones sin carácter de diana se autoriza si están fuera del campo; la radioterapia previa que incluya lesiones diana debe haber terminado, como mínimo, 28 días antes de iniciar el tratamiento
5. Tratamiento sistémico (es decir, quimioterapia) previo de la enfermedad metastásica
6. Infección activa conocida por los virus de las hepatitis B o C o infección documentada por VIH
7. Enfermedad asociada grave o estado clínico que, a juicio del médico del estudio, implique alto riesgo de complicaciones al paciente
8. Enfermedad arterial coronaria clínicamente relevante (clase funcional III/IV de angina de NYHA), miocardiopatía con repercusión clínica, antecedentes de infarto de miocardio en el último trimestre o alto riesgo de arritmias descontroladas
9. Mujeres embarazadas o lactantes
10. Mujeres en edad fértil (es decir, no sometidas a esterilización quirúrgica ?histerectomía, ligadura bilateral de trompas u ooforectomía bilateral? ni con un estado posmenopáusico durante, como mínimo, 24 meses consecutivos) que no apliquen ningún método anticonceptivo para evitar el embarazo durante el estudio y hasta 26 semanas después de la finalización del tratamiento. Pacientes del sexo masculino que no estén dispuestos a aplicar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo de sus parejas durante el estudio y hasta 26 semanas después, con objeto de reducir el riesgo al mínimo
11. Tratamiento simultáneo con otros medicamentos en investigación o participación en otro estudio clínico con un medicamento en investigación durante los 60 días anteriores al comienzo de la inducción
12. Diarrea crónica o síndrome de intestino corto
13. Hipersensibilidad conocida a S-1, otras fluoropirimidinas o compuestos de platino. Contraindicaciones para la administración de S-1 o de la poliquimioterapia seleccionada (inducción y grupo B) según el manual actualizado del investigador. Deficiencia conocida de DPD.
14. Neuropatía periférica de grado ? 2
15. Abuso conocido de drogas/alcohol |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival defined as the time from randomization until death from any cause. |
| Supervivencia global definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the moment of the death of the patients. Assuming that 10 patients can be randomized per month, with 297 randomized patients (198 treated with S-1 and 99 treated with continued polychemotherapy), the total study duration (accrual plus follow-up) to reach the required number of deaths will be approximately 39 months (30 months accrual period plus 9 months follow-up). |
| En el momento de la muerte de los pacientes. Asumiendo que pueden ser al azar 10 pacientes por mes, con 297 pacientes aleatorizados (198 tratados con S-1 y 99 tratados con poliquimioterapia continuo), la duración del estudio total (acumulación más seguimiento) para alcanzar el número de muertes será aproximadamente 39 meses (30 meses devengo período de más de 9 meses de seguimiento). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Adverse Events according to the CTCAE Criteria (Version 4.03)
-Progression-free-survival defined as the time from randomization until disease progression or death from any cause
- Quality of life according to the EORTC QLQ-C30and QLQ-STO22 |
| Acontecimientos adversos según los criterios CTCAE (versión 4.03) Supervivencia libre de progresión definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa -Calidad de vida según QLQ-C30 y QLQ-STO22 de EORTC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the duration of the treatment. Assuming that 10 patients can be randomized per month, with 297 randomized patients (198 treated with S-1 and 99 treated with continued polychemotherapy), the total study duration (accrual plus follow-up) to reach the required number of deaths will be approximately 39 months (30 months accrual period plus 9 months follow-up). |
| Durante la duración del tratamiento. Asumiendo que pueden ser al azar 10 pacientes por mes, con 297 pacientes aleatorizados (198 tratados con S-1 y 99 tratados con poliquimioterapia continuo), la duración del estudio total (acumulación más seguimiento) para alcanzar el número de muertes será aproximadamente 39 meses (30 meses devengo período de más de 9 meses de seguimiento). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
The translational part of this trial aims to identify a subgroup of patients with a sustained, beneficial response to chemotherapy, especially to S-1 based maintenance therapy.
Blood samples will be analysed for DNA polymorphisms of the fluoropyrimidine pathway, cytokine patterns and microRNA levels. Tumor tissue will be analysed using Gene Expression Profiling and Whole Genome Methylation Analyses. |
| La parte traslacional de este ensayo pretende identificar un subgrupo de pacientes con una respuesta sostenida y beneficiosa a la quimioterapia, especialmente para el tratamiento de mantenimiento basado en S-1. Se analizarán las muestras de sangre para los polimorfismos de ADN del camino fluoropirimidina, patrones de citoquinas y microRNA niveles. Tejido tumoral será analizado mediante Perfil de expresión génica y análisis de metilación del genoma entero. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| no inferioridad |
| non-inferiority |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| poliquimioterapia mientras dure la terapia de inducción |
| polychemotherapy as during induction therapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The number of events (deaths) required for this study is expected to be reached approximately 9 months after end of accrual period. However,in case that the required number of deaths is reached earlier than anticipated follow-up of each patient will continue until approximately 6 months after the last patient entered the Maintenance Phase to ensure maturity of clinical data. |
| Se prevé que el número muertes requeridos para el ensayo se alcanzará aproximadamente 9 meses después de su finalización. En caso de que el objetivo requerido se alcance antes de lo esperado, cada paciente continuará aproximadamente 6 meses mas desde la fecha en que el último paciente entró en la fase de mantenimiento, con el fin de asegurar la madurez de los datos clínicos. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 39 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 39 |
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