| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed with an intracranial or spinal ependymoma (all WHO grades) including ependymoma variants: cellular, papillary, myxopapillary, clear-cell and tanycytic) or anaplastic ependymoma. |
| Nouvellement diagnostiqué avec un épendymome intracrânien ou spinal (quel que soit le grade mesuré selon la classification définie par l’OMS) incluant les variants : cellulaire, papillaire, myxopapillaire, à cellules claires, les épendymomes tanicityque ou anaplasique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ependymoma brain tumour |
| Tumeur intracranienne, Ependymome |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014967 |
| E.1.2 | Term | Ependymoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•Overall program
To determine whether the assessment of residual disease can be improved by a centralized review of post-operative MRI and whether such review increases the rate of complete resection compared to historical controls. Does central neurosurgical and radiological review increase resection rates?
•Stratum 1
To compare PFS in patients who receive 16 weeks chemotherapy with VEC+CDDP following complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy when compared to those that undergo complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy alone..
•Stratum 2
To compare the activity of 2 post-operative chemotherapy schedules with VEC or VEC+HD-MTX in patients who have incompletely resected tumour.
•Stratum3
To evaluate the PFS in children unable to receive radiation therapy and who receive valproate, as a HDCAI in addition to the primary chemotherapy strategy when compared to those that undergo chemotherapy without valproate. |
Programme Global
Déterminer dans quelle mesure l’évaluation de la maladie résiduelle et le taux de résection complète peuvent être améliorés par des revues centralisées systématiques post chirurgicales des images IRM et des données d’anapathologie
Strate 1
Tester l’hypothèse d’une amélioration de la survie sans évènement des patients recevant 16 semaines de chimiothérapie (VEC-CDDP) après résection chirurgicale et radiothérapie conformationnelle comparée aux patients recevant une radiothérapie conformationnelle seule après chirurgie
Strate 2
Comparer l'activité de deux chimiothérapies post chirurgicales VEC ou VEC+HD-MTX chez les patients présentant des résidus tumoraux après opération
Strate 3
Evaluer la survie sans progression des patients non éligibles à la radiothérapie et recevant du valproate comme inbiteur d’histone d’acetylase en plus de leur chimiothérapie standard en comparaison des patients ne recevant que la chimiothérapie standard |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Overall program
To evaluate second look surgery rates as compared to historical controls
•Stratum 1
To describe in both study arms, the efficacy in each molecular sub-group (stratum 2 and 3)
To evaluate whether OS is improved
To compare the neuroendocrine morbidity
To evaluate the QoS
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine the safety and the tolerance
•Stratum 2
To determine the safety and tolerability
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether PFS is improved
To compare neuroendocrine morbidity
To evaluate the QOS
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine Safety of 8 Gy Boost radiotherapy
•Stratum 3
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether radiotherapy free survival is improved
To compare the neuroendocrine morbidity
To evaluate the Quality of Survival
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine the safety and tolerability of valproate |
Global:
Etudier les taux d’une chirurgie de seconde intention
- Strate 1
Evaluer l'efficacité dans chaque sous-groupe moléculaire (Strate 2 et 3)
Etudier la survie globale
Comparer la morbidité neuroendocrinienne
Evaluer la qualité de survie
Evaluer la morbidité neuropsychologique
Déterminer le profil de sécurité et de tolérance
- Strate 2
Déterminer le profil de sécurité et de tolérance
Déterminer la survie globale
Evaluer la survie sans progression
Comparer la morbidité neuroendocrinienne
Evaluer la qualité de survie
Evaluer la morbidité neuropsychologique
Déterminer la sécurité et la tolérance d’une augmentation de la dose de radiation de 8 Gy
- Strate 3
Evaluer la survie globale
Evaluer la survie sans radiothérapie
Comparer la morbidité neuroendocrinienne
Evaluer la qualité de survie
Evaluer la morbidité neuropsychologique
Etudier le profil de sécurité et de tolérance du valproate |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Linked Biological Study:
This part of the program will be organised by the European Ependymoma biology consortium called “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” throughout a cooperation agreement with the aim to identify informative prognostic biomarkers for assessment of disease status and predictive response to therapy. The SIOP Ependymoma Program II supports the identification of informative prognostic biomarkers within the collaborative BIOMECA study. This high priority initiative is an essential element of the overall program to improve future treatment of ependymoma.
Exploratory objectives:
To test the hypothesis that key molecular events are predictive of clinical behaviour of ependymoma.
To prospectively evaluate 1q and 6q copy-number status, Tenascin C, RELA-fusion, YAP fusion, H3.3K27me3 and molecular subgroup (by methylation array) as prognostic and predictive biomarkers in ependymoma within clinical trial setting in addition to a number of exploratory markers.
To identify new biomarkers for Ependymoma clinical and biological behaviour (location, recurrence, chemo resistance, invasion, metastasis).
To validate known biomarkers in the context of the new international prospective study for newly diagnosed Ependymoma.
To provide a new comprehensive grading scheme based on the histological, and immunohistochemical and/or biological criteria that could be used for newly diagnosed Ependymoma.
To validate and compare the techniques to assess biomarkers for further use in the stratification of patients.
To select the best biomarker(s) and establish a prognostic signature for ependymoma.
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Cette partie du programme sera organisée par le consortium BIOMECA “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” à travers une collaboration dont le but est d’identifier les bio marqueurs informatifs et pronostics pour l’evaluation de la maladie et la prédiction de la réponse au traitement. Cette initiative hautement prioritaire est un élément essentiel du programme global SIOP Ependymoma II pour l’amélioration des traitements de l’épendymome.
Objectif exploratoire:
Tester l’hypothèse que certains évènements moléculaires clés sont prédictifs de l’expression clinique des épendymomes,
Evaluer prospectivement les gènes 1q, 6q, Tenascin C, RELA-fusion, YAP fusion, H3.3K27me3 et les sous-groupes moléculaires (par méthylation) comme bio marqueurs pronostiques et prédictifs de l’épendymome, Valider les biomarqueurs connus de l’Ependymome dans un contexte d’une nouvelle étude prospective internationale pour les épendymomes nouvellement diagnostiqués,
Identifier et évaluer de nouveaux marqueurs du comportement clinique et biologique de l’épendymome (localisation, chimiorésistance, invasion, métastases),
Fournir un nouveau schéma de gradation des épendymomes basé sur des critères immunohistochimique et/ou des critères biologiques potentiellement utilisables lors du diagnostic initial des épendymomes,
Valider et comparer des techniques d’identification et d’évaluation des biomarqueurs en vue de futures stratifications de patients,
Sélectionner les biomarqueurs les plus pertinents comme facteurs pronostiques signatures des épendymomes,
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
OVERALL PROGRAM
• Main residence in one of the participating countries
• Age < 22 years old at the diagnosis
•Histological diagnosis of intracranial or spinal, localized or metastatic, ependymoma according to local pathologist (all WHO grades) including: myxopapillary ependymoma, ependymoma (papillary, clear-cell, tanycytic), ependymoma RELA fusion-positive or anaplastic ependymoma,
• Delivery to national referral pathology center of FFPE tumour tissue
blocks (or charged slides with sufficient interpretable material and curls
in an Eppendorf tube)
• Written informed consent (staging)
• All patients and/or their parents or legal guardians willing and able to
comply with protocol schedule and agree to sign a written informed
consent
• Patients must be affiliated to a Social Security System in countries
where this is mandatory
STRATUM 1
•Age > 12 months and < 22 years at time of study entry,
•No residual measurable ependymoma based on the central neuro-radiological review. This includes:
R0: No residual tumour on postoperative MRI in accordance with the neurosurgical report
R1: No residual tumour on MRI but description of a small residual tumour by the neurosurgeon.
R2: small residual tumour on MRI with the maximum diameter below 5mm in any direction
•Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review,
•No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments (see section Mandatory Lumbar puncture),
•No previous radiotherapy,
•No previous chemotherapy (except steroids),
•No co-existent unrelated disease (e.g. renal, hematological) at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy,
•No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy,
•No signs of infection,
•Adequate bone marrow, liver and renal function (detailed in protocol)
•Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial,
•Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment,
•Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 1,
•Written informed consent (specific to stratum 1)
STRATUM 2
•Age > 12 months and < 22 years at time of study entry,
•Residual non reoperable measurable ependymoma based on central neuro-radiological review. This includes:
R3: Residual tumour that can be measured in 3 planes,
R4: Size of the residual tumour not differing from the preoperative status (e.g. after biopsy)
•Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review,
•No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments ,
•No previous radiotherapy,
•No previous chemotherapy (except steroids),
•No co-existent unrelated disease (e.g. renal, hematological) at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy,
•No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy,
•No signs of infection,
•Adequate bone marrow, liver and renal function (detailed in protocol)
•Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial,
•Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment,
•Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 2,
•Written informed consent (stratum 2)
STRATUM 3
•Children younger than 12 months at time of entry to study or any patient ineligible to receive radiotherapy due to age at diagnosis, tumour location or clinician / parent decision and according to national criteria,
•Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review,
•Adequate bone marrow, liver and renal function (detailed in protocol)
•No previous chemotherapy (except steroids),
•No previous radiotherapy,
•No co-existent unrelated disease (e.g. renal, hematological) at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy,
•No medical contraindication to chemotherapy,
•No signs of infection,
•Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 3,
•Written informed consent (stratum 3) |
PROGRAMME GLOBAL
•Résidant au sein de l’un des pays participant à l’étude
•Agé de moins de 22 ans au moment du diagnostic
•Diagnostic histologique d’épendymome confirmé par un pathologiste local , localisé ou métastatique, intracrânien ou spinal (quel que soit le grade mesuré selon la classification définie par l’OMS) incluant les variants : épendymome myxopapillaire, épendymome (à cellules claires, papillaire, tanycytique), épendymome RELA-fusion positif ou anaplasique
•Patient acceptant de faire don au centre national de référence d’anatomo-pathologie d’un bloc de tissus tumoraux fixés au formol et inclus dans la paraffine (au minimum 20 sections de 5 µm sur lames chargées avec suffisamment de matériel interprétable et au moins dix curls de 10 µm en tube Eppendorf)
•Consentement écrit du patient et/ou de ses parents ou tuteurs légaux pour la participation à l’étude proposée et acceptant de se conformer aux procédures du protocole
•Consentement écrit (spécifique au staging) pour la collecte et le transfert des données cliniques et des échantillons biologiques de l’étude
•Affilié à un régime de sécurité social lorsque cela est requis dans le pays concerné ou bénéficiaire d’un tel régime.
STRATES INTERVENTIONNELLES
•Nouvellement diagnostiqué avec un épendymome intracranien de grade II et III selon la classification de l’OMS, confirmé par revue centralisée
•Femme en âge de procréer non enceinte ou allaitante (test de grossesse négatif à l’entrée dans l’étude).
•Hommes ou femmes en âge de procréer et acceptant l’utilisation d’un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et 6 mois après la fin de celui-ci.
• Pas de radiothérapie antérieure
• Pas de chimiothérapie antérieure
• Pas de maladie coexistente non liée au moment de l’entrée dans l’étude
• Pas de signe d’infection
• Fonction médullaire satisfaisante (cf. protocole)
• Fonction hépatique satisfaisante (cf. protocole)
• Fonction rénale satisfaisante (cf. protocole)
• Pas de contre-indication à la radiothérapie et la chimiothérapie
STRATE 1 :
•Agé de 12 mois et plus au moment du diagnostic
•Pas de résidus tumoraux mesurable d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude (cf. protocole)
• Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging.
STRATE 2 :
• Agé de 12 mois et plus au moment de l’entrée dans l’étude
• Présence de résidus mesurables et non opérables d’emblée d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude. (cf. protocole)
• Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging
STRATE 3:
•Enfant de moins de 12 mois au moment de l'entrée dans l'étude ou non
éligible à la radiothérapie de part l'âge de l'enfant au diagnostic, la
localisation de la tumeur, l'opinion des parents et/ou du clinicien et selon
les critères nationaux |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
OVERALL PROGRAM
•Patient with subependymomas and ependymoblastomas,
•Primary diagnosis predating the activation of the SIOP Ependymoma II program (Apr 29th 2015).
STRATUM 1
•Tumour entity other than primary intracranial ependymoma,Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant, Patients with spinal cord location of the primary tumour,
•Participation within a different trial for treatment of ependymoma,
•Concurrent treatment with any anti-tumour agents,
•Inability to tolerate chemotherapy,
•Unable to tolerate intravenous hydration,
•Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator,
•Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion,
•Contraindication to one of the IMP used in the stratum 1 according to the SmPCs (see protocol)
•Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion
STRATUM 2
•Tumour entity other than primary intracranial ependymoma,
•Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant ,
•Patients with spinal cord location of the primary tumour,
•Participation within a different trial for treatment of ependymoma,
•Concurrent treatment with any anti-tumour agents,
•Inability to tolerate chemotherapy,
•Unable to tolerate intravenous hydration,
•Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator,
•Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion,
•Contraindication to one of the IMP used in the stratum 2 according to the SmPCs (see protocol),
•Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion.
STRATUM 3
•Tumour entity other than primary intracranial ependymoma,
•Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant ,
•Patients with spinal cord location of the primary tumour,
•Participation within a different trial for treatment of ependymoma,
•Concurrent treatment with any anti-tumour agents,
•Inability to tolerate chemotherapy,
•Unable to tolerate intravenous hydration,
•Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator,
•Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion,
•Pre-existing severe hepatic and/or renal damage,
•Family history of severe epilepsy in immediate family siblings,
•Presence of previously undiagnosed mitochondrial disorder detected by screening as part of trial,
•Elevated blood ammonium level ≥ 1.5 x upper limit of the normal ,
•Elevated blood lactate level ≥ 1.5 x upper limit of the normal,
•Contraindication to one of the IMP used in the stratum 3 according to the SmPCs (see protocol).
|
PROGRAMME GLOBAL
•Patients présentant un épendymome de type Subépendymome ou épendymoblastome
•Diagnostic initial antérieur à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II (29/04/2015)
STRATES INTERVENTIONNELLES
•Tumeur d’une tout autre nature qu’un épendymome intracrânien
•Ependymome de grade I incluant les variants de types myxopapillaires
•Tumeur primaire située au niveau de la moelle épinière
•Participant à un autre essai médicamenteux pour le traitement de l’épendymome
• Contre-indication à l’administration de l’un des IMP proposés (voir RCP en annexe 4 du protocole – ces RCPs sont celles sélectionnées pour l’évaluation de sécurité, soit celles du Royaume-Uni)
• Sous quelque autre traitement pouvant concurrencer l’activité anti-tumorale des traitements à l’étude
• Intolérance à la chimiothérapie
• Intolérance à l’hydratation par voie intraveineuse
• Présentant tout autre condition médicale ou psychiatrique aiguës ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa participation à l'étude, à l'administration des traitements à l’étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l’opinion de l'investigateur
•Mucosites, ulcère gastro-duodénal, maladie inflammatoire de l'intestin, ascite, ou épanchement pleural
STRATES 1 ET 2 :
•Enceinte ou allaitante
•Non éligibles à la radiothérapie
•Imagerie reste RX malgré tout effort pour clarifier la conclusion IRM
• Présentant tout autre condition médicale ou psychiatrique aiguës ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa participation à l'étude, à l'administration des traitements à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l'opinion de l'investigateur
STRATE 3
•Atteinte rénale et /ou hépatique sévère et pré-existante,
• Antécédents familiaux d'épilepsie sévère
• Présence de maladie mitochondriale non diagnostiquée auparavant et détectée lors du dépistage réalisé dans le cadre de l’essai
•Taux d’ammonium sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
•Taux de lactate sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
• Présentant tout autre condition médicale ou chronique sévère ou
anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa participation à l'étude, à l'administration des traitements à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l'opinion de l'investigateur |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall program: Gross Total Resection (GTR) rate (Only descriptive statistics will be produced)
Stratum 1 : Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
Stratum 2: Number of chemotherapy responders. Objective response to chemotherapy is measured based on SIOP-E Neuro Imaging guidelines.
Stratum 3: Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
|
Programme Global: Taux de résection complète (analyse descriptive)
Strate 1: Survie sans progression
Strate 2: Taux de réponse objective
Strate 3: Survie sans progression (SSP)
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:The final analysis of trial data will be performed after 3 years follow-up of the last included patient.
Stratum 2: The first main analysis of trial data will take place 6 months after the final patient has been entered into the study, when response data from all patients will be available.
Stratum 3: The first main analysis of trial data for primary outcome will take place 2.5 years after the final patient has been entered into the study. |
Strate 1: L'analyse final des données de ce cette strate sera réalisée après 3 ans de suivi du dernier patient inclus dans celle-ci
Strate 2: La première analyse principale des données de cette strate sera réalisée 6 mois après l'inclusion du dernier patient dans cette strate (lorsque les données de réponse de tous les patients seront disponibles)
Stratum 3: La première analyses principale des données de cette strate sera réalisée 2,5 ans après l'inclusion du dernier patient dans cette strate |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall program:
Second look surgery rate (Only descriptive statistics will be produced)
•Stratum 1:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term Safety: Adverse Events (CTCAE v4.03)
•Stratum 2:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Progression Free Survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term safety of frontline chemotherapy: Adverse Events (CTCAE v4.03)
Exploratory endpoint measure:
Toxicity will be monitored in the subgroup receiving radiotherapy boost.
Event Free survival for patients with boost of radiotherapy.
•Stratum 3:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Radiotherapy free survival rate
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term Safety and Toxicity of frontline chemotherapy based on proportion of patients experiencing Toxicity grade 3 to 4 (Adverse Events (CTCAE v4.03)).
Exploratory Endpoint measures (optional):
Pharmacokinetic modelling will be carried out using Valproate pharmacokinetic parameters in conjunction with patient characteristics and clinical parameters in order to investigate the key factors involved in determining individual valproate drug exposures within the patient population.
•Valproate pharmacodynamics will be followed throughout changes in histone H3 and H4 acetylation. Changes between baseline and time of steady state valproate will be correlated with valproate trough levels and clinical response.
|
Programme Global:
Taux de chirurgie de seconde intention (analyse descriptive)
Etudes interventionnelles:
Survie globale
Qualité de survie
Résultats neuropsychologiques
Résultats neuroendocriniens (effets à long terme)
Sécurité à court et long termes : évènements indésirables (CTCA v4.03) SSP (strate 2 uniquement)
Survie sans radiothérapie (strate 3 uniquement)
Mesures exploratoires :
State 2: La toxicité sera suivie dans le sous-groupe de patients recevant une augmentation de dose de radiation après la radiothérapie conformationnelle. La survie sans événement des patients recevant une augmentation de radiation après la radiothérapie conformationnelle.
Strate 3 (optionel):
L’analyse des échantillons de sang collectés permettront de déterminer les paramètres pharmacocinétiques du valproate : Aire sous la courbe (AUC), Clairance, et demi-vie t ½), Concentration minimale de Valproate à l’état d’équilibre.
La modélisation pharmacocinétique sera réalisée à l'aide de ces données et sera mise en relation avec les caractéristiques des patients et leurs données cliniques. Cette modélisation permettra d'étudier les facteurs clés impliqués par l’administration de Valproate au sein de la population cible.
Cette étude permettra en outre de définir les concentrations optimales de Valproate et d’identifier les bio marqueurs prédictifs l'activité ou de la réponse au valproate.
La pharmacodynamique du valproate sera suivie tout au long des variations du taux acétylation des histones H3 et H4. Les variations du taux d’acétylation entre l’administration du valproate et l’état d’équilibre du valproate seront corrélées avec concentrations de valproate et aux réponses cliniques observées. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
Stratum 2:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
Stratum 3:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
|
Strate 1: 5 ans après que le dernier patient inclus ait terminé son traitement
Strate2: 5 ans après que le dernier patient inclus ait terminé son traitement
Strate 3: 5 ans après que le dernier patient inclus ait terminé son traitement |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life, quality of survival neuropshychological and neuroendocrine morbidity. |
| Qualité de vie, Qualité de survie, morbidité neurophsychologique et neuroendocrienne |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Stratum1:Observation/Stratum2:VEC alone/Stratum3:Standard alterned ±myelosuppressive chemotherapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient inclus |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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