E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Histological diagnosis of intracranial localized ependymoma, including ependymoma variants: myxopapillary ependymoma, ependymoma (papillary, clear-cell, tanycytic), ependymoma RELA-fusion positive or anaplastic . |
Histologicky diagnostikován intrakraniální ependymom, včetně variant: myxopapilární ependymom, ependymom (papilární, z jasných buněk, tanycytický), ependymoma RELA-fúzní pozitivní nebo anaplastický ependymom |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
ependymoma brain tumour |
Mozkový nádor ependymom |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014967 |
E.1.2 | Term | Ependymoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
•Overall program To determine whether the assessment of residual disease can be improved by a centralized review of post-operative MRI and whether such review increases the rate of complete resection compared to historical controls. Does central neurosurgical and radiological review increase resection rates? •Stratum 1 To compare PFS in patients who receive 16 weeks chemotherapy with VEC+CDDP following complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy when compared to those that undergo complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy alone. •Stratum 2 To compare the activity of 2 post-operative chemotherapy schedules with VEC or VEC+HD-MTX in patients who have incompletely resected tumour. •Stratum3 To evaluate the PFS in children unable to receive radiation therapy and who receive valproate, as a HDCAI in addition to the primary chemotherapy strategy when compared to those that undergo chemotherapy without valproate. |
Celý program Určit, zda může být posouzení zbytkové nemoci zlepšeno centrálním přezkoumáním pooperační MRI, a zda toto přezkoumání zvyšuje míru úplné resekce ve srovnání s historickými kontrolami. Zvyšuje centrálně prováděné neurochirurgické a radiologické přehodnocení míru resekcí? Stratum 1: Otestovat hypotézu, ve které bude docházet ke zlepšení přežití bez progrese u pacientů, kteří po chirurgické resekci a konformní radioterapii (cRT) obdrží 16ti týdenní chemoterapii (VEC-CDDP) ve srovnání s těmi, kteří podstoupí jen resekci a cRT. Stratum 2: Porovnat efektivitu 2 pooperačních chemoterapeutických režimů, VEC nebo VEC + HD-MTX u pacientů s neúplnou resekcí nádoru. Stratum 3: Zhodnotit přežití bez progrese u dětí, které nejsou schopny podstoupit radiační léčbu, a které dostávají valproát, jako inhibitor histondeacetylasy navíc k základní chemoterapii ve srovnání s těmi, které podstoupí chemoterapii bez valproátu. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Overall program To evaluate second look surgery rates as compared to historical controls Stratum 1 To evaluate whether OS is improved To compare the neuroendocrine morbidity To evaluate the QoS To evaluate the neuropsychological morbidity To determine the safety and the tolerance Stratum 2 To determine the safety and tolerability To evaluate whether OS is improved To evaluate whether PFS is improved To compare neuroendocrine morbidity To evaluate the QOS To evaluate the neuropsychological morbidity To determine Safety of 8 Gy Boost radiotherapy Stratum 3 To evaluate whether OS is improved To evaluate whether radiotherapy free survival is improved To compare the neuroendocrine morbidity To evaluate the Quality of Survival To evaluate the neuropsychological morbidity To determine the safety and tolerability of valproate |
Celý program Vyhodnotit četnost resekčních výkonů v druhé době ve srovnání s historickými kontrolami Stratum 1 Zhodnotit, zda je zlepšeno celkové přežití (OS) Porovnat neuroendokrinní morbiditu Zhodnotit neuropsychologickou morbiditu Vyhodnotit kvalitu přežití (QoS) Stanovit bezpečnost a toleranci léčby Stratum 2 Určit bezpečnost a snášenlivost léčby Zhodnotit, zda došlo ke zlepšení OS Zhodnotit, zda je zlepšeno přežití bez progrese (PFS) Porovnat neuroendokrinní morbiditu Zhodnotit neuropsychologickou morbiditu Zhodnotit QoS Zjistit bezpečnost boostu radioterapie 8Gy Stratum 3 Zhodnotit, zda se zlepšilo OS Zhodnotit, zda se zlepšuje interval přežití bez radioterapie Porovnat neuroendokrinní morbiditu Zhodnotit neuropsychologickou morbiditu Zhodnotit QoS Určit bezpečnost a snášenlivost valproátu |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Integrated Biological Study: This part of the program will be organised by the European Ependymoma biology consortium called “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” throughout a cooperation agreement with the aim to identify informative prognostic biomarkers for assessment of disease status and predictive response to therapy. The SIOP Ependymoma Program II supports the identification of informative prognostic biomarkers within the collaborative BIOMECA study. This high priority initiative is an essential element of the overall program to improve future treatment of ependymoma.
Exploratory objectives: •To test the hypothesis that key molecular events are predictive of clinical behaviour of ependymoma. •To identify new biomarkers for Ependymoma clinical and biological behaviour (location, recurrence, chemo resistance, invasion, metastasis). •To validate known biomarkers in the context of the new international prospective study for newly diagnosed Ependymoma •To provide a new comprehensive grading scheme based on the histological, and immunohistochemical and/or biological criteria that could be used for newly diagnosed Ependymoma. •To validate and compare the techniques to assess biomarkers for further use in the stratification of patients •To select the best biomarker(s) and establish a prognostic signature for ependymoma. •To prospectively evaluate 1q copy-number status, Tenascin C, RELA-fusion, YAP-fusion, H3.3K27me3 and molecular subgroup (by methylation array) as prognostic and predictive biomarkers in ependymoma within clinical trial setting.
|
Provázaná biologická studie BIOMECA SIOP Ependymoma Program II podporuje cestou spolupracující studie BIOMECA identifikaci informativních prognostických biomarkerů. Tato vysoce prioritní iniciativa je hlavním prvkem celkového programu, který má zlepšit budoucí léčbu pacientů s ependymomem. Tato část programu bude organizována Evropským konzorciem pro biologii ependymomů s názvem "Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)" v rámci dohody o spolupráci s cílem identifikovat informativní prognostické biomarkery nemoci a prediktivní odpovědi na léčbu: • Identifikovat nové biomarkery klinického a biologického chování ependymomů (lokalizaci, recidivu, chemorezistenci, invazivitu, metastázy). • Validovat známé biomarkery v rámci nové mezinárodní prospektivní studie u nově diagnostikovaných ependymomů. • Poskytnout novou komplexní klasifikaci na základě histologických a imunohistochemických a/nebo biologických kritérií, která by mohla být použita pro nově diagnostikované ependymomy. • Validovat a porovnat metody používané k posouzení biomarkerů pro další stratifikaci pacientů • Zvolit nejlepší biomarker (y) a stanovit prognostický znak pro ependymomy. • Testovat hypotézy, že klíčové molekulární děje mohou být pro klinické chování ependymomu prediktivní • Prospektivně vyhodnotit v klinické studii počet kopií 1q, Tenascin C, RELA-fusion, YAP-fusion, H3.3K27me3 a molekulární podskupinu (pomocí methylačního profilování) coby prognostické a prediktivní biomarkery u ependymomů v klinické praxi |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
OVERALL PROGRAM: •Main residence in one of the participating countries •Age < 22 years old at the diagnosis •Histological diagnosis of intracranial or spinal, localized or metastatic, ependymoma according to local pathologist (all WHO grades) including: myxopapillary ependymoma, ependymoma (papillary, clear-cell, tanycytic), ependymoma RELA fusion-positive or anaplastic ependymoma, •Delivery to national referral pathology center of FFPE tumour tissue blocks, •Written informed consent (staging), •All patients and/or their parents or legal guardians willing and able to comply with protocol schedule and agree to sign a written informed consent, •Patients must be affiliated to a Social Security System in countries where this is mandatory. STRATUM 1: •Age>12 months and < 22 years at time of study entry, • No Residual nomeasurable ependymoma based on the central neuro-radiological review This includes: R0: No residual tumour on postoperative MRI in accordance with the neurosurgical report R1: No residual tumour on MRI but description of a small residual tumour by the neurosurgeon. R2: small residual tumour on MRI with the maximum diameter below 5mm in any direction •Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review, •No metastasis on spinalMRI and on CSF cytology assessments, •No previous radiotherapy, •No previous chemotherapy, •No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy, •No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy, •No signs of infection, •Adequate bone marrow, liver and renal function (detailled in protocol) •Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial, •Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment, •Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 1, •Written informed consent (stratum 1). STRATUM 2 •Age > 12 months and < 22 years at time of study entry, • Residual non measurable ependymoma based on the central neuro-radiological review. This includes: R3: Residual tumour that can be measured in 3 planes, R4: Size of the residual tumour not differing from the preoperative status (e.g. after biopsy) •Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review, •No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments, •No previous radiotherapy, •No previous chemotherapy, •No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy, •No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy, •No signs of infection, •Adequate bone marrow, liver and renal functions (detailled in protocol) •Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial, •Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment, •Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 2, •Written informed consent (stratum 2). STRATUM 3 •Children younger than 12 months or any patient ineligible to receive radiotherapy due to age at diagnosis, tumour location or clinician / parent decision and according to national criteria, •Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review, •Adequate bone marrow, liver and renal functions (detailled in protocol), •No previous chemotherapy, •No previous radiotherapy, •No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy, •No medical contraindication to chemotherapy, •No signs of infection, •Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 3, •Written informed consent (specific to stratum 3) |
Vstupní kritéria pro celý program: Trvalé bydliště v jedné ze zemí, které se účastní studie Věk < 22 let v době stanovení diagnózy, Histologicky diagnostikovaný (dle lokálního patologa) intrakraniální nebo spinální ependymom (všechny grady dle WHO) včetně variant: myxopapilární, papilární, tanycytický ependymom a ependymom z jasných buněk, RELA fusion nebo anaplastický ependymom. Doručení vzorků do národního referenčního patologického centra - bločky nádorové tkáně fixované formalínem zalité parafínem (FFPE) Podpis informovaného souhlasu Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo jejich zákonní zástupci jsou ochotní a schopní dodržovat časový plán protokolu a souhlasí s podpisem písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii V zemích, kde je to povinné, musejí být pacienti plátcem sociálního zabezpečení. STRATUM 1 Věk > 12 měsíců a < 22 let při vstupu do studie Nepřítomnost reziduí (potvrzeno druhým neuroradiologickým čtením): R0: Žádný zbytkový nádor na pooperační MRI v souladu s neurochirurgickou zprávou R1: Žádný zbytkový nádor na MRI, ale neurochirurg popíše malý reziduální tumor R2: Malý reziduální tumor na MRI s maximálním průměrem do 5 mm v libovolném směru Nově diagnostikovaný ependymom II-III dle WHO potvrzený druhým patologickým čtením Nepřítomnost metastáz (potvrzeno MRI a cytologií mozkomíšního moku) Žádná předchozí léčba radioterapií Žádná předchozí léčba radioterapií Žádná přidružená onemocnění v době vstupu do studie, která nesouvisí s primárním onkologickým onemocněním a mohla by zapříčinit nevhodnost/nezpůsobilost pacienta k chemoterapii Bez kontraindikace k radioterapii a chemoterapii Bez známek infekce Adekvátní funkce kostní dřeně, funkce jater, funkce ledvin Muži a ženy reprodukčního věku užívající antikoncepci po dobu trvání léčby a 6 měsíců po ukončení léčby Ženy v plodném věku, které nejsou těhotné, nekojí a mají negativní těhotenský test před zahájením studie Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo jejich zákonní zástupci jsou ochotní a schopní dodržovat časový plán protokolu a souhlasí s podpisem písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii STRATUM 2 Věk > 12 měsíců a < 22 let při vstupu do studie, Měřitelná inoperabilní reziduální choroba (potvrzeno druhým neuroradiologickým čtením) R3: Zbytkový nádor měřitelný ve třech rovinách R4: Velikost reziduálního tumoru se neliší od předoperačního stavu (např. po biopsii). Nově diagnostikovaný ependymom II-III dle WHO potvrzený druhým patologickým čtením Nepřítomnost metastáz (potvrzeno MRI a cytologií mozkomíšního moku) Žádná předchozí léčba radioterapií Žádná předchozí léčba radioterapií (kromě steroidů) Žádná přidružená onemocnění v době vstupu do studie, která nesouvisí s primárním onkologickým onemocněním a mohla by zapříčinit nevhodnost/nezpůsobilost pacienta k chemoterapii Bez kontraindikace k radioterapii a chemoterapii Bez známek infekce Adekvátní funkce kostní dřeně, funkce jater, funkce ledvin Ženy v plodném věku, které nejsou těhotné, nekojí a mají negativní těhotenský test před zahájením studie Muži a ženy reprodukčního věku užívající antikoncepci po dobu trvání léčby a 6 měsíců po ukončení léčby Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo jejich zákonní zástupci jsou ochotní a schopní dodržovat časový plán protokolu a souhlasí s podpisem písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii STRATUM 3: Děti mladší 12 měsíců při vstupu do studie nebo děti, které nejsou schopny podstoupit radiační léčbu Nově diagnostikovaný ependymom II-III dle WHO potvrzený druhým patologickým čtením Adekvátní funkce kostní dřeně, jaterní funkce, ledvinná funkcee Žádná předchozí léčba chemoterapií, Žádná předchozí léčba chemoterapií Bez kontraindikace k chemoterapii Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo jejich zákonní zástupci jsou ochotní a schopní dodržovat časový plán protokolu a souhlasí s podpisem písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
OVERALL PROGRAM • Patient with subependymomas and ependymoblastomas, • Primary diagnosis predating the activation of the SIOP Ependymoma II program (Apr 29th 2015). STRATUM 1 • Tumour entity other than primary intracranial ependymoma, • Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant, • Patients with spinal cord location of the primary tumour, • Participation within a different trial for treatment of ependymoma, • Concurrent treatment with any anti-tumour agents, • Inability to tolerate chemotherapy, • Unable to tolerate intravenous hydration, • Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator, • Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion, • Contraindication to one of the IMP used in the stratum 1 according to the SmPCs, • Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion. STRATUM 2 • Tumour entity other than primary intracranial ependymoma, • Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant, • Patients with spinal cord location of the primary tumour, • Participation within a different trial for treatment of ependymoma, • Concurrent treatment with any anti-tumour agents, • Inability to tolerate chemotherapy, • Unable to tolerate intravenous hydration, • Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator, •Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion, •Contraindication to one of the IMP used in the stratum 2 according to the SmPCs, •Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion. STRATUM 3 •Tumour entity other than primary intracranial ependymoma, •Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant , •Patients with spinal cord location of the primary tumour, •Participation within a different trial for treatment of ependymoma, •Concurrent treatment with any anti-tumour agents, •Inability to tolerate chemotherapy, • nable to tolerate intravenous hydration, •Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator, •Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion, •Pre-existing severe hepatic and/or renal damage, •Family history of severe epilepsy in immediate family siblings, •Presence of previously undiagnosed mitochondrial disorder detected by screening as part of trial, •Elevated blood ammonium level ≥ 1.5 x upper limit of the normal , •Elevated blood lactate level ≥ 1.5 x upper limit of the normal, •Contraindication to one of the IMP used in the stratum 3 according to the SmPCs. |
Celý program Pacient se subependymomem a ependymoblastomem Primární diagnoza před začátkem studie SIOP Ependymoma (29. duben 2015)
STRATUM 1 Jiný nádor než primární intrakraniální ependymom Pacienti s ependymomem I st. dle WHO, zahrnující varianty ependymomu: myxopapilární ependymom Pacienti s lokalizací primárního nádoru v míše Pacienti účastnící se jiné studie zaměřené na léčbu ependymomu Jiná souběžná protinádorová léčba Netolerance chemoterapie, Netolerance intravenózni hydratace Jiné závažné / chronické zdravotní, psychiatrické nebo laboratorní abnormality, které mohou zapříčinit vyšší riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijní medikace Přítomnost mukositidy, peptického vředu, zánětlivého onemocnění střev, ascitu nebo pleurálního výpotku Kontraindikace k jednomu z IMPs dle SPC Pacient, u kterého i přes veškerou snahu není reziduální tumor prokázán (RX)
STRATUM 2 Jiný nádor než primární intrakraniální ependymom Pacienti s ependymomem I st. dle WHO, zahrnující varianty ependymomu myxopapilární ependymom Pacienti s lokalizací primárního nádoru v míše Pacienti účastnící se jiné studie zaměřené na léčbu ependymomu Jiná souběžná protinádorová léčba Netolerance chemoterapie, Netolerance intravenózni hydratace Jiné závažné / chronické zdravotní, psychiatrické nebo laboratorní abnormality, které mohou zapříčinit vyšší riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijní medikace Přítomnost mukositidy, peptického vředu, zánětlivého onemocnění střev, ascitu nebo pleurálního výpotku Kontraindikace k jednomu z IMPs dle SPC Pacient, u kterého i přes veškerou snahu není reziduální tumor prokázán (RX) STRATUM 3 Jiný nádor než primární intrakraniální ependymom Pacienti s ependymomem I st. dle WHO, zahrnující varianty ependymomu: myxopapilární ependymom Pacienti s lokalizací primárního nádoru v míše Pacienti účastnící se jiné studie zaměřené na léčbu ependymomu Jiná souběžná protinádorová léčba Netolerance chemoterapie, Netolerance intravenózni hydratace Jiné závažné / chronické zdravotní, psychiatrické nebo laboratorní abnormality, které mohou zapříčinit vyšší riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijní medikace Přítomnost mukositidy, peptického vředu, zánětlivého onemocnění střev, ascitu nebo pleurálního výpotku Závažné poškození jater/ledvin Těžká epilepsie v rodinné anamnéze Přítomnost dříve nediagnostikované mitochondriální poruchy zjištěná skríningem při vstupu do studie ≥ 1,5 x zvýšená hladina amoniaku v krvi nad horní hranici normálu ≥ 1,5 x zvýšená hladina laktátu v krvi nad horní hranici normálu Kontraindikace k jednomu z IMPs dle SPC
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall program: Gross Total Resection (GTR) rate (Only descriptive statistics will be produced) Stratum 1 : Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause. Stratum 2: Number of chemotherapy responders. Objective response to chemotherapy is measured based on SIOP-E Neuro Imaging guidelines. Stratum 3: Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause. |
Celý program: míra dosažení totální resekce (GTR) hodnoceno pouze metodami popisné statistiky Stratum 1: PFS (přežití bez progrese) od data randomizace do data výskytu události definované jako progrese nebo úmrtí z jakékoliv příčiny Stratum 2: Počet léčebných odpovědí. Objektivní odpověď na chemoterapii je měřena na základě SIOP-E Neuro Imaging guidelines Stratum 3: Přežití bez progrese od data randomizace do data události definované jako progrese nebo úmrtí z jakékoliv příčiny |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:The final analysis of trial data will be performed after 3 years follow-up of the last included patient. Stratum 2: The first main analysis of trial data will take place 6 months after the final patient has been entered into the study, when response data from all patients will be available. Stratum 3: The first main analysis of trial data for primary outcome will take place 2.5 years after the final patient has been entered into the study. |
Stratum 1: Hlavní analýza bude provedena 3 roky po zařazení posledního pacienta Stratum 2: Hlavní analýza bude provedena 0,5 roku po zařazení posledního pacienta Stratum 3: Hlavní analýza bude provedena 2,5 roku po zařazení posledního pacienta |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall program: Second look surgery rate (Only descriptive statistics will be produced) •Stratum 1: Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause. Quality of survival (QoS) Neuropsychological outcomes Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects) Short and long term Safety: Adverse Events (CTCAE v4.03) •Stratum 2: Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause. Progression Free Survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause. Quality of survival (QoS) Neuropsychological outcomes Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects) Short and long term safety of frontline chemotherapy: Adverse Events (CTCAE v4.03)
Exploratory endpoint measure: Toxicity will be monitored in the subgroup receiving radiotherapy boost. Event Free survival for patients with boost of radiotherapy. •Stratum 3: Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause. Radiotherapy free survival rate Quality of survival (QoS) Neuropsychological outcomes Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects) Short and long term Safety and Toxicity of frontline chemotherapy based on proportion of patients experiencing Toxicity grade 3 to 4 (Adverse Events (CTCAE v4.03)).
Exploratory Endpoint measures (optional): Pharmacokinetic modelling will be carried out using Valproate pharmacokinetic parameters in conjunction with patient characteristics and clinical parameters in order to investigate the key factors involved in determining individual valproate drug exposures within the patient population. •Valproate pharmacodynamics will be followed throughout changes in histone H3 and H4 acetylation. Changes between baseline and time of steady state valproate will be correlated with valproate trough levels and clinical response. |
Celkový program Četnost resekčního výkonu v druhé době (hodnoceno pouze metodami popisné statistiky) Stratum 1: Celkové přežití (OS) měřené od data randomizace do data úmrtí z jakékoliv příčiny. Kvalita přežití (QoS) Neuropsychologické výstupy Neuroendokrinní výsledky (neuroendokrinní pozdní následky) Krátkodobá a dlouhodobá bezpečnost: nežádoucí účinky (CTCAE v4.03) Stratum 2: Celkové přežití (OS) měřené od data randomizace do data úmrtí z jakékoliv příčiny Přežití bez progrese (PFS) od data randomizace do data výskytu události definované jako progrese nebo úmrtí z jakékoliv příčiny Kvalita přežití (QoS) Neuropsychologické výstupy Neuroendokrinní výsledky (neuroendokrinní pozdní následky) Krátkodobá a dlouhodobá bezpečnost: Nežádoucí účinky (CTCAE v4.03)
Sledované endpointy: Toxicita u podskupiny pacientů s boostem RT Míra přežití bez událostí u pacientů s boostem RT Stratum 3: Celkové přežití měřené od data randomizace do data úmrtí z jakékoliv příčiny. Míra přežití bez radioterapie Kvalita přežití Neuropsychologické výstupy Neuroendokrinní výsledky (neuroendokrinní pozdní následky) Krátkodobá a dlouhodobá bezpečnost: Nežádoucí účinky (CTCAE v4.03)
Sledované proměnné (volitelné) Modelovaní farmakokinetiky pomocí farmakokinetických parametrů valproatu spolu s charakteristikami pacienta a klinickými parametry tak, aby se zjistily klíčové faktory, které se podílejí na stanovení expozice jednotlivých pacientů s valproátem. Během změn v acetylaci histonu H3 a H4 se bude sledovat farmakodynamika valproátu. Změny mezi výchozím stavem a časem ustáleného stavu valproátu budou korelovány s minimálními hladinami valproátu a klinickou odpovědí. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1: 5 years after the last patient recruited has completed his treatment Stratum 2: 5 years after the last patient recruited has completed his treatment Stratum 3: 5 years after the last patient recruited has completed his treatment |
Stratum 1: 5 let po ukončení léčby posledního zařazeného pacienta Stratum 2: 5 let po ukončení léčby posledního zařazeného pacienta Stratum 3: 5 let po ukončení léčby posledního zařazeného pacienta |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of life, quality of survival neuropshychological and neuroendocrine morbidity. |
Kvalita přežití, neuropsychologická a neuroendokrinní morbidita |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Stratum1:Observation/Stratum2:VEC alone/Stratum3:Standard alterned ±myelosuppressive chemotherapy |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
poslední návštěva posledního pacienta |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |