| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Histological diagnosis of intracranial localized ependymoma, including ependymoma variants: myxopapillary ependymoma, ependymoma (papillary, clear-cell, tanycytic), ependymoma RELA-fusion positive or anaplastic . |
| Ενδοκρανιακό ή νωτιαίο, εντοπισμένο ή μεταστατικό, συμπεριλαμβανομένων: μυξοθηλώδες επενδυμώμα, επενδυμώμα (Θηλώδες, Διαυγοκυτταρικό, Τανυκυτταρικό), Επενδυμώμα RELA-fusion θετικό ή αναπλαστικό |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
brain tumour
|
| Όγκος εγκεφάλου |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014967 |
| E.1.2 | Term | Ependymoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•Overall program
To determine whether the assessment of residual disease can be improved by a centralized review of post-operative MRI and whether such review increases the rate of complete resection compared to historical controls. Does central neurosurgical and radiological review increase resection rates?
•Stratum 1
To compare PFS in patients who receive 16 weeks chemotherapy with VEC+CDDP following complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy when compared to those that undergo complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy alone.
•Stratum 2
To compare the activity of 2 post-operative chemotherapy schedules with VEC or VEC+HD-MTX in patients who have incompletely resected tumour.
•Stratum3
To evaluate the PFS in children unable to receive radiation therapy and who receive valproate, as a HDCAI in addition to the primary chemotherapy strategy when compared to those that undergo chemotherapy without valproate. |
Πρωταρχικός στόχος: Διερεύνηση αν η εκτίμηση της υπολειμματικής νόσου μπορεί να βελτιωθεί με μια συγκεντρωτική επισκόπηση της μετεγχειρητικής μαγνητικής τομογραφίας και αν αυτή αυξάνει το ποσοστό πλήρους εκτομής σε σύγκριση με τους ιστορικούς ελέγχους. Η κεντρική νευροχειρουργική και ακτινολογική εξέταση αυξάνει το ρυθμό εκτομής;
Ομάδα 1:
Σύγκριση του PFS ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία 16 εβδομάδων με VEC+CDDP μετά από πλήρη χειρουργική εκτομή χωρίς υπολειμματική νόσο και ακτινοθεραπεία σε σύγκριση με αυτούς που υποβάλλονται σε πλήρη χειρουργική εκτομή χωρίς υπολειμματική νόσο, και ακτινοθεραπεία.
Ομάδα 2:
Σύγκριση της δραστηριότητας 2 προγραμμάτων μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας με VEC ή VEC+HD-MTX σε ασθενείς που έχουν υποστεί εκ νέου αφαίρεση όγκου.
Ομάδα 2:
Αξιολόγηση του PFS σε παιδιά που δεν μπορούν να λάβουν ακτινοθεραπεία και λαμβάνουν βαλπροϊκό, ως HDCAI εκτός από την κύρια στρατηγική χημειοθεραπείας σε σύγκριση με εκείνα που υποβάλλονται μόνο σε χημειοθεραπεία.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Overall program
To evaluate second look surgery rates as compared to historical controls
Stratum 1
To evaluate whether OS is improved
To compare the neuroendocrine morbidity
To evaluate the QoS
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine the safety and the tolerance
Stratum 2
To determine the safety and tolerability
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether PFS is improved
To compare neuroendocrine morbidity
To evaluate the QOS
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine Safety of 8 Gy Boost radiotherapy
Stratum 3
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether radiotherapy free survival is improved
To compare the neuroendocrine morbidity
To evaluate the Quality of Survival
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine the safety and tolerability of valproate |
Η αξιολόγηση των ποσοστών χειρουργικής επέμβασης δεύτερης ματιάς σε σύγκριση με τους ιστορικούς ελέγχους.
Ομάδα 1:
Αξιολόγηση εάν το OS έχει βελτιωθεί
Σύγκριση της νευροενδοκρινικής νοσηρότητας
Αξιολόγηση του QoS
Αξιολόγηση της νευροψυχολογικής νοσηρότητας
Προσδιορισμός της ασφάλειας και της ανοχής
Ομάδα 2:
Προσδιορισμός την ασφάλεια και την ανεκτικότητα
Αξιολόγηση εάν το OS είναι βελτιωμένο
Αξιολόγηση εάν το PFS είναι βελτιωμένο
Για σύγκριση της νευροενδοκρινικής νοσηρότητας
Αξιολόγηση του QoS
Αξιολόγηση της νευροψυχολογικής νοσηρότητας
Προσδιορισμός της ασφάλειας της ακτινοθεραπείας 8 Gy Boost
Ομάδα 3:
Αξιολόγηση εάν το OS είναι βελτιωμένο
Για να αξιολογηθεί εάν βελτιώνεται η επιβίωση χωρίς ραδιοθεραπεία
Για σύγκριση της νευροενδοκρινικής νοσηρότητας
Αξιολόγηση του QoS
Αξιολόγηση της νευροψυχολογικής νοσηρότητας
Προσδιορισμός της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του βαλπροϊκού
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Integrated Biological Study:
This part of the program will be organised by the European Ependymoma biology consortium called “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” throughout a cooperation agreement with the aim to identify informative prognostic biomarkers for assessment of disease status and predictive response to therapy. The SIOP Ependymoma Program II supports the identification of informative prognostic biomarkers within the collaborative BIOMECA study. This high priority initiative is an essential element of the overall program to improve future treatment of ependymoma.
Exploratory objectives:
•To test the hypothesis that key molecular events are predictive of clinical behaviour of ependymoma.
•To identify new biomarkers for Ependymoma clinical and biological behaviour (location, recurrence, chemoresistance, invasion, metastasis).
•To validate known biomarkers in the context of the new international prospective study for newly diagnosed Ependymoma
•To provide a new comprehensive grading scheme based on the histological and immunohistochemical and/or biological criteria that could be used for newly diagnosed Ependymoma.
•To validate and compare the techniques to assess biomarkers for further use in the stratification of patients
•To select the best biomarker(s) and establish a prognostic signature for ependymoma.
•To prospectively evaluate 1q copy-number status, Tenascin C, RELA-fusion, YAP-fusion, H3.3K27me3 and molecular subgroup (by methylation array) as prognostic and predictive biomarkers in ependymoma within clinical trial setting. |
Ολοκληρωμένη βιολογική μελέτη:
Αυτό το μέρος του προγράμματος θα διοργανωθεί από την ευρωπαϊκή κοινοπραξία βιολογίας Ependymoma με την ονομασία "Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)" σε μια συμφωνία συνεργασίας με στόχο τον εντοπισμό ενημερωτικών προγνωστικών βιοδεικτών για την αξιολόγηση της κατάστασης της νόσου και την προγνωστική απόκριση στη θεραπεία. Το Πρόγραμμα SIOP Ependymoma II υποστηρίζει τον εντοπισμό πληροφοριακών προγνωστικών βιοδεικτών στη συνεργατική μελέτη BIOMECA. Αυτή η πρωτοβουλία υψηλής προτεραιότητας αποτελεί ουσιαστικό στοιχείο του συνολικού προγράμματος για τη βελτίωση της μελλοντικής θεραπείας του επιδενώματος.
Διερευνητικοί στόχοι:
• Έλεγχος της υπόθεσης ότι τα βασικά μοριακά συμβάντα είναι προγνωστικά της κλινικής συμπεριφοράς του Επενδυμώματος.
• Εντοπισμός νέων βιοδεικτών για κλινική και βιολογική συμπεριφορά του Επενδυμώματος (τοποθεσία, υποτροπή, χημειοανθεκτικότητα, εισβολή, μετάσταση).
• Επικύρωση γνωστών βιοδεικτών στο πλαίσιο της νέας διεθνούς μελέτης προοπτικών για το νεοδιαγνωσθέν Επενδύμωμα
• Παροχή ενός νέου ολοκληρωμένου σχήματος βαθμολόγησης με βάση τα ιστολογικά και ανοσοϊστοχημικά και / ή βιολογικά κριτήρια που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για το νεοδιαγνωσθέν Επενδύμωμα.
• Επικύρωση και σύγκριση των τεχνικών αξιολόγησης των βιοδεικτών για περαιτέρω χρήση στη διαστρωμάτωση των ασθενών
• Επιλογή των καλύτερων βιοδεικτών και δημιουργία μιας προγνωστικής υπογραφή για το Επενδύμωμα.
• Προοπτική αξιολόγηση της κατάστασης αντιγράφων 1q, Tenascin C, RELA-fusion, YAP-fusion, H3.3K27me3 και μοριακής υποομάδας (με συστοιχία μεθυλίωσης) ως προγνωστικοί και προγνωστικοί βιοδείκτες στο επένδυμα σε περιβάλλον κλινικής δοκιμής.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
OVERALL PROGRAM:
•Main residence in one of the participating countries
•Age < 22 years old at the diagnosis
•Histological diagnosis of intracranial or spinal, localized or metastatic, ependymoma according to local pathologist (all WHO grades) including: myxopapillary ependymoma, ependymoma (papillary, clear-cell, tanycytic), ependymoma RELA fusion-positive or anaplastic ependymoma,
•Delivery to national referral pathology center of FFPE tumour tissue blocks,
•Written informed consent (staging),
•All patients and/or their parents or legal guardians willing and able to comply with protocol schedule and agree to sign a written informed consent,
•Patients must be affiliated to a Social Security System in countries where this is mandatory.
STRATUM 1:
•Age>12 months and < 22 years at time of study entry,
•No residual measurable ependymoma based on the central neuro-radiological review This includes:
R0: No residual tumour on postoperative MRI in accordance with the neurosurgical report
R1: No residual tumour on MRI but description of a small residual tumour by the neurosurgeon.
R2: small residual tumour on MRI with the maximum diameter below 5mm in any direction
•Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review,
•No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments,
•No previous radiotherapy,
•No previous chemotherapy,
•No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy,
•No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy,
•No signs of infection,
•Adequate bone marrow, liver and renal function (detailled in protocol)
•Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial,
•Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment,
•Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 1,
•Written informed consent (stratum 1).
STRATUM 2
•Age > 12 months and < 22 years at time of study entry,
•No residual measurable ependymoma based on the central neuro-radiological review. This includes:
R3: Residual tumour that can be measured in 3 planes,
R4: Size of the residual tumour not differing from the preoperative status (e.g. after biopsy)
•Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review,
•No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments,
•No previous radiotherapy,
•No previous chemotherapy,
•No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy,
•No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy,
•No signs of infection,
•Adequate bone marrow, liver and renal functions (detailled in protocol)
•Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial,
•Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment,
•Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 2,
•Written informed consent (stratum 2).
STRATUM 3
•Children younger than 12 months or any patient ineligible to receive radiotherapy due to age at diagnosis, tumour location or clinician / parent decision and according to national criteria,
•Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review,
•Adequate bone marrow, liver and renal functions (detailled in protocol),
•No previous chemotherapy,
•No previous radiotherapy,
•No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy,
•No medical contraindication to chemotherapy,
•No signs of infection,
•Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 3,
•Written informed consent (specific to stratum 3) |
• Ασθενής κάτοικος σε μία από τις συμμετέχουσες χώρες
• Ηλικία < 22 ετών κατά τη διάγνωση
• Ιστολογική διάγνωση ενδοκρανιακού ή νωτιαίου, εντοπισμένου ή μεταστατικού επενδυμώματος σύμφωνα με τον τοπικό παθολογοανατόμο (σταδιοποίηση σύμφωνα με το WHO),
• Έγγραφη συγκατάθεση για τη συλλογή και τη μεταφορά βιολογικών δειγμάτων.
• Όλοι οι ασθενείς και / ή οι γονείς ή οι νόμιμοι κηδεμόνες τους που επιθυμούν και είναι σε θέση να συμμορφωθούν με το χρονοδιάγραμμα του πρωτοκόλλου και συμφωνούν να υπογράψουν γραπτή έγγραφη συναίνεση
• Οι ασθενείς πρέπει να είναι συνδεδεμένοι με ένα σύστημα κοινωνικής ασφάλισης σε χώρες όπου αυτό είναι υποχρεωτικό.
Ομάδα 1:
• Ηλικία > 12 μηνών και <22 ετών κατά την είσοδο στη μελέτη
• Δεν υπάρχει υπολειπόμενο μετρήσιμο επένδυμα με βάση την κεντρική νευροραδιολογική αναθεώρηση (αναλυτικά στο πρωτόκολλο)
• Ιστολογικά επιβεβαιωμένο επένδυμα βαθμού ΙΙ-ΙΙΙ της ΠΟΥ με κεντρική παθολογική ανασκόπηση
• Δεν υπάρχει μετάσταση στη μαγνητική τομογραφία του νωτιαίου μυελού και σε κυτταρολογικές εκτιμήσεις CSF
• Χωρίς προηγούμενη ακτινοθεραπεία
• Χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (εκτός από στεροειδή)
• Δεν συνυπάρχει άσχετη ασθένεια (π.χ. νεφρική, αιματολογική) κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη
• Δεν υπάρχει ιατρική αντένδειξη για ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία,
• Δεν υπάρχουν σημάδια λοίμωξης
• Επαρκής λειτουργία μυελού των οστών (περιγράφεται λεπτομερώς στο πρωτόκολλο)
• Επαρκής ηπατική λειτουργία (περιγράφεται λεπτομερώς στο πρωτόκολλο)
• Επαρκής νεφρική λειτουργία (Σε περίπτωση ύποπτης παραβίασης της νεφρικής λειτουργίας, η σπειραματική διήθηση πρέπει να μετράται με μια μέθοδο ισοτόπου GFR, όπως κάθαρση EDTA ή κάθαρση κρεατινίνης: αναλυτικά στο πρωτόκολλο)
Ομάδα 2:
• Ηλικία > 1 έτος και <22 έτη κατά την είσοδο στη μελέτη
• Υπολειπόμενο μη επανεπεξεργάσιμο μετρήσιμο επένδυμα με βάση την κεντρική νευρο-ακτινολογική ανασκόπηση (αναλυτικά στο πρωτόκολλο)
• Ιστολογικά επιβεβαιωμένο επένδυμα βαθμού ΙΙ-ΙΙΙ της ΠΟΥ με κεντρική παθολογική ανασκόπηση
• Δεν υπάρχει μετάσταση στη μαγνητική τομογραφία του νωτιαίου μυελού και σε κυτταρολογικές εκτιμήσεις CSF
• Χωρίς προηγούμενη ακτινοθεραπεία
• Χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία (εκτός από στεροειδή)
• Δεν συνυπάρχει άσχετη ασθένεια (π.χ. νεφρική, αιματολογική) κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη
• Δεν υπάρχει ιατρική αντένδειξη για ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία,
• Δεν υπάρχουν σημάδια λοίμωξης
• Επαρκής λειτουργία μυελού των οστών (περιγράφεται λεπτομερώς στο πρωτόκολλο)
• Επαρκής ηπατική λειτουργία (Σε περίπτωση ύποπτης διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, η σπειραματική διήθηση πρέπει να μετράται με μια μέθοδο ισότοπου GFR, όπως κάθαρση EDTA ή κάθαρση κρεατινίνης: αναλυτικά στο πρωτόκολλο)
Ομάδα 3:
• Παιδιά κάτω των 12 μηνών κατά την είσοδο για σπουδές ή παιδιά που δεν είναι επιλέξιμα να λάβουν ακτινοθεραπεία σύμφωνα με τα εθνικά κριτήρια
• Ιστολογικά επιβεβαιωμένο επένδυμα βαθμού ΙΙ-ΙΙΙ της ΠΟΥ με κεντρική παθολογική ανασκόπηση
• Επαρκής λειτουργία μυελού των οστών (περιγράφεται λεπτομερώς στο πρωτόκολλο)
• Επαρκής ηπατική λειτουργία (αναλυτικά στο πρωτόκολλο)
• Επαρκής νεφρική λειτουργία (Σε περίπτωση ύποπτης παραβίασης της νεφρικής λειτουργίας, η σπειραματική διήθηση πρέπει να μετράται με μια μέθοδο ισοτόπου GFR, όπως κάθαρση EDTA ή κάθαρση κρεατινίνης: αναλυτική στο πρωτόκολλο)
• Χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία
• Χωρίς προηγούμενη ακτινοθεραπεία
• Δεν υπάρχει αντένδειξη στη χημειοθεραπεία
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
OVERALL PROGRAM
• Patient with subependymomas and ependymoblastomas,
• Primary diagnosis predating the activation of the SIOP Ependymoma II program (Apr 29th 2015).
STRATUM 1
• Tumour entity other than primary intracranial ependymoma,
• Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant,
• Patients with spinal cord location of the primary tumour,
• Participation within a different trial for treatment of ependymoma,
• Concurrent treatment with any anti-tumour agents,
• Inability to tolerate chemotherapy,
• Unable to tolerate intravenous hydration,
• Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator,
• Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion,
• Contraindication to one of the IMP used in the stratum 1 according to the SmPCs,
• Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion.
STRATUM 2
• Tumour entity other than primary intracranial ependymoma,
• Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant,
• Patients with spinal cord location of the primary tumour,
• Participation within a different trial for treatment of ependymoma,
• Concurrent treatment with any anti-tumour agents,
• Inability to tolerate chemotherapy,
• Unable to tolerate intravenous hydration,
• Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator,
•Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion,
•Contraindication to one of the IMP used in the stratum 2 according to the SmPCs,
•Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion.
STRATUM 3
•Tumour entity other than primary intracranial ependymoma,
•Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant ,
•Patients with spinal cord location of the primary tumour,
•Participation within a different trial for treatment of ependymoma,
•Concurrent treatment with any anti-tumour agents,
•Inability to tolerate chemotherapy,
• nable to tolerate intravenous hydration,
•Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator,
•Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion,
•Pre-existing severe hepatic and/or renal damage,
•Family history of severe epilepsy in immediate family siblings,
•Presence of previously undiagnosed mitochondrial disorder detected by screening as part of trial,
•Elevated blood ammonium level ≥ 1.5 x upper limit of the normal ,
•Elevated blood lactate level ≥ 1.5 x upper limit of the normal,
•Contraindication to one of the IMP used in the stratum 3 according to the SmPCs. |
• Ασθενής με υποεπιδυμώματα και επενδυμοβλαστώματα
• Πρωτοβάθμια διάγνωση πριν από την ενεργοποίηση του προγράμματος SIOP Ependymoma II (29 Απριλίου 2015).
Ομάδα 1:
• Οντότητα όγκου εκτός από το πρωτογενές ενδοκρανιακό επένδυμα,
• Ασθενείς με επένδυμα βαθμού Ι ΠΟΥ, συμπεριλαμβανομένης της παραλλαγής μυξοπαθητικών,
• Ασθενείς με θέση νωτιαίου μυελού του πρωτογενούς όγκου,
• Συμμετοχή σε μια διαφορετική δοκιμή για τη θεραπεία του επενδύματος,
• Ταυτόχρονη θεραπεία με τυχόν αντικαρκινικούς παράγοντες,
• Αδυναμία ανοχής της χημειοθεραπείας,
• Δεν είναι δυνατό να ανεχθεί ενδοφλέβια ενυδάτωση,
• Άλλες σοβαρές οξείες ή χρόνιες ιατρικές ή ψυχιατρικές καταστάσεις ή εργαστηριακές ανωμαλίες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο που σχετίζεται με τη συμμετοχή στη μελέτη ή τη διερεύνηση του προϊόντος ή μπορεί να επηρεάσουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μελέτης στην κρίση του ερευνητή,
• προϋπάρχουσα βλεννογονίτιδα, πεπτικό έλκος, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ασκίτης ή υπεζωκοτική συλλογή
• Αντενδείξεις σε ένα από το ΥΕΦΠ που χρησιμοποιείται στο στρώμα 1 σύμφωνα με τις ΠΧΠ.
• Ασθενής για τον οποίο η απεικόνιση παραμένει RX παρά την προσπάθεια να διευκρινιστεί το συμπέρασμα της μαγνητικής τομογραφίας.
Ομάδα 2:
• Οντότητα όγκου εκτός από το πρωτογενές ενδοκρανιακό επένδυμα,
• Ασθενείς με επένδυμα βαθμού Ι ΠΟΥ, συμπεριλαμβανομένης της παραλλαγής μυξοπαθητικών,
• Ασθενείς με θέση νωτιαίου μυελού του πρωτογενούς όγκου,
• Συμμετοχή σε μια διαφορετική δοκιμή για τη θεραπεία του επενδύματος,
• Ταυτόχρονη θεραπεία με τυχόν αντικαρκινικούς παράγοντες,
• Αδυναμία ανοχής της χημειοθεραπείας,
• Δεν είναι δυνατό να ανεχθεί ενδοφλέβια ενυδάτωση,
• Άλλες σοβαρές οξείες ή χρόνιες ιατρικές ή ψυχιατρικές καταστάσεις ή εργαστηριακές ανωμαλίες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο που σχετίζεται με τη συμμετοχή στη μελέτη ή τη διερεύνηση του προϊόντος ή μπορεί να επηρεάσουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μελέτης στην κρίση του ερευνητή,
• προϋπάρχουσα βλεννογονίτιδα, πεπτικό έλκος, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ασκίτης ή υπεζωκοτική συλλογή
• Αντενδείξεις σε ένα από το ΥΕΦΠ που χρησιμοποιείται στο στρώμα 2 σύμφωνα με τις ΠΧΠ,
• Ασθενής για τον οποίο η απεικόνιση παραμένει RX παρά την προσπάθεια να διευκρινιστεί το συμπέρασμα της μαγνητικής τομογραφίας.
Ομάδα 3:
• Οντότητα όγκου εκτός από το πρωτογενές ενδοκρανιακό επένδυμα,
• Ασθενείς με επένδυμα βαθμού Ι ΠΟΥ, συμπεριλαμβανομένης της παραλλαγής μυξοπαθητικών,
• Ασθενείς με θέση νωτιαίου μυελού του πρωτογενούς όγκου,
• Συμμετοχή σε μια διαφορετική δοκιμή για τη θεραπεία του επενδύματος,
• Ταυτόχρονη θεραπεία με τυχόν αντικαρκινικούς παράγοντες,
• Αδυναμία ανοχής της χημειοθεραπείας,
• Δεν είναι δυνατό να ανεχθεί ενδοφλέβια ενυδάτωση,
• Άλλες σοβαρές οξείες ή χρόνιες ιατρικές ή ψυχιατρικές καταστάσεις ή εργαστηριακές ανωμαλίες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο που σχετίζεται με τη συμμετοχή στη μελέτη ή τη διερεύνηση του προϊόντος ή μπορεί να επηρεάσουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μελέτης στην κρίση του ερευνητή,
• Προϋπάρχουσα βλεννογονίτιδα, πεπτικό έλκος, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ασκίτης ή υπεζωκοτική συλλογή
• Προϋπάρχουσα σοβαρή ηπατική ή / και νεφρική βλάβη,
• Οικογενειακό ιστορικό σοβαρής επιληψίας σε άμεσα οικογενειακά αδέλφια,
• Παρουσία προηγουμένως μη διαγνωσμένης μιτοχονδριακής διαταραχής που ανιχνεύτηκε με εξέταση ως μέρος της δοκιμής,
• Αυξημένο επίπεδο αμμώνιου στο αίμα ≥ 1,5 x άνω όριο του φυσιολογικού,
• Αυξημένο επίπεδο γαλακτικού οξέως του αίματος ≥ 1,5 x άνω όριο του φυσιολογικού,
• Αντενδείξεις σε ένα από τα ΥΕΦΠ που χρησιμοποιούνται στο στρώμα 3 σύμφωνα με τις ΠΧΠ.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall program: Gross Total Resection (GTR) rate (Only descriptive statistics will be produced)
Stratum 1 : Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
Stratum 2: Number of chemotherapy responders. Objective response to chemotherapy is measured based on SIOP-E Neuro Imaging guidelines.
Stratum 3: Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause. |
Πρωτεύον Τελικό Σημείο(επαναλάβετε αν χρειάζεται)
Συνολικό ποσοστό, ολικής χειρουργικής εκτομής. (GTR)
Ομάδα 1:
PFS από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία του συμβάντος που ορίζεται ως εξέλιξη ή θάνατος εξαιτίας οποιασδήποτε αιτίας.
Ομάδα 2:
Αριθμός ατόμων που ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Η αντικειμενική απόκριση στη χημειοθεραπεία μετράτε με βάση τις οδηγίες SIOP-E Neuro Imaging- Νευροακτινολογικες απεικονίσεις.
Ομάδα 3:
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία του γεγονότος που ορίζεται ως εξέλιξη ή θάνατος εξαιτίας οποιασδήποτε αιτίας.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:The final analysis of trial data will be performed after 3 years follow-up of the last included patient.
Stratum 2: The first main analysis of trial data will take place 6 months after the final patient has been entered into the study, when response data from all patients will be available.
Stratum 3: The first main analysis of trial data for primary outcome will take place 2.5 years after the final patient has been entered into the study. |
| 3 έτη (στάδιο 1), 0,5 έτος (στάδιο 2) και 2,5 έτη (στάδιο 3) μετά την ένταξη του τελευταίου ασθενούς |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall program:
Second look surgery rate (Only descriptive statistics will be produced)
•Stratum 1:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term Safety: Adverse Events (CTCAE v4.03)
•Stratum 2:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Progression Free Survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term safety of frontline chemotherapy: Adverse Events (CTCAE v4.03)
Exploratory endpoint measure:
Toxicity will be monitored in the subgroup receiving radiotherapy boost.
Event Free survival for patients with boost of radiotherapy.
•Stratum 3:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Radiotherapy free survival rate
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term Safety and Toxicity of frontline chemotherapy based on proportion of patients experiencing Toxicity grade 3 to 4 (Adverse Events (CTCAE v4.03)).
Exploratory Endpoint measures (optional):
Pharmacokinetic modelling will be carried out using Valproate pharmacokinetic parameters in conjunction with patient characteristics and clinical parameters in order to investigate the key factors involved in determining individual valproate drug exposures within the patient population.
•Valproate pharmacodynamics will be followed throughout changes in histone H3 and H4 acetylation. Changes between baseline and time of steady state valproate will be correlated with valproate trough levels and clinical response. |
Ποσοστό χειρουργείου «δεύτερης ματιάς»
Ομάδα 1:
OS- Συνολική επιβίωση που μετράτε από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία θανάτου λόγω οποιασδήποτε αιτίας.
QoS
Νευροψυχολογικά αποτελέσματα
Νευροενδοκρινή αποτελέσματα (νευροενδοκρινικά αποτελέσματα αργότερα)
Βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ασφάλεια: Ανεπιθύμητες ενέργειες (CTCAE v4.03)
Ομάδα 2:
OS που μετράτε από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία θανάτου λόγω οποιασδήποτε αιτίας.
PFS από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία του γεγονότος που ορίζεται ως εξέλιξη ή θάνατος εξαιτίας οποιασδήποτε αιτίας.
QoS
Νευροψυχολογικά αποτελέσματα
Νευροενδοκρινή αποτελέσματα (νευροενδοκρινικά αποτελέσματα αργότερα)
Βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ασφάλεια: Ανεπιθύμητες ενέργειες (CTCAE v4.03)
Ομάδα 3:
OS, Συνολική επιβίωση που μετράτε από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία θανάτου λόγω οποιασδήποτε αιτίας.
Ρυθμός επιβίωσης χωρίς ακτινοθεραπεία
QoS
Νευροψυχολογικά αποτελέσματα
Νευροενδοκρινή αποτελέσματα (νευροενδοκρινικά αποτελέσματα χρόνια μετά τη θεραπεία)
Βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ασφάλεια: Ανεπιθύμητες ενέργειες (CTCAE v4.03)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
Stratum 2:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
Stratum 3:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment |
| 5 έτη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (και για τις 3 ομάδες ασθενών) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of life, quality of survival neuropshychological and neuroendocrine morbidity. |
| Ποιότητα ζωής, ποιότητα επιβίωσης νευροψυχολογική και νευροενδοκρινική νοσηρότητα. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Ομάδα 1: Παρατήρηση, Ομάδα 2: μόνο VEC, Ομάδα 3: Εναλλαγή χημειοθεραπείας με ή χωρίς μυελοκατασταλτι |
| Stratum1:Observation/Stratum2:VEC alone/Stratum3:Standard alterned ±myelosuppressive chemotherapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 180 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
