| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed with an intracranial or spinal ependymoma (all WHO grades) including ependymoma variants: cellular, papillary, myxopapillary, clear-cell and tanycytic) or anaplastic ependymoma. |
| Diagnosi di ependimoma intracranico o spinale (tutti i gradi secondo WHO) incluse le varianti (cellulare, papillare, mixopapillare, a cellule chiare e tanicitico) o ependimoma anaplastico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ependymoma brain tumour |
| ependimoma – tumore cerebrale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014967 |
| E.1.2 | Term | Ependymoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•Overall program
To determine whether the assessment of residual disease can be improved by a centralized review of post-operative MRI and whether such review increases the rate of complete resection compared to historical controls. Does central neurosurgical and radiological review increase resection rates?
•Stratum 1
To compare PFS in patients who receive 15 weeks chemotherapy with VEC+CDDP following complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy when compared to those that undergo complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy alone.
•Stratum 2
To evaluate the efficacy of 2 post-operative chemotherapy schedules with VEC or VEC+HD-MTX in patients who have incompletely resected tumour.
•Stratum3
To evaluate the PFS in children unable to receive radiation therapy and who receive valproate, as a HDCAI in addition to the primary chemotherapy strategy when compared to those that undergo chemotherapy without valproate. |
Determinare se la valutazione della malattia residua può migliorare da una revisione centralizzata di RMN post-operatoria e se tale riesame aumenta il tasso di resezione completa rispetto ai controlli storici. I tassi di resezione aumentano in relazione alla revisione neurochirurgica e radiologica centrali? Strato 1: Paragonare la PFS nei pazienti che ricevono 15 settimane di chemioterapia (VEC-CDDP) dopo l’intervento di resezione ed alla radioterapia conformazionale rispetto ai pazienti sottoposti a resezione chirurgica e radioterapia da sola. Strato 2:Valutare l'efficacia di due programmi di chemioterapia post-operatoria, VEC o VEC + HD - MTX in pazienti affetti da tumore non completamente asportato. Strato 3:Valutare la PSF nei bambini che non possono ricevere radioterapia e che ricevono valproato, come inibitore della istone deacetilasi, oltre alla strategia di chemioterapia primaria rispetto ai bambini che ricevono la chemioterapia senza valproato.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Overall program
To evaluate second look surgery rates as compared to historical controls
To prospectively evaluate 1q copy-number status, Tenascin C, NELL2, LAMA 2, RELA-fusion and molecular subgroup as prognostic and predictive biomarkers in ependymoma within clinical trial setting
•Stratum 1
To evaluate whether OS is improved
To compare the neuropsychological and neuroendocrine morbidity
To compare the QoS
To determine the safety and the tolerance
•Stratum 2
To determine the safety and tolerability
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether PFS is improved
To evaluate the neuropsychological and neuroendocrine morbidity
To evaluate the QOS
To determine Safety of 8 Gy Boost radiotherapy
•Stratum 3
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether radiotherapy free survival is improved
To evaluate the Quality of Survival
To evaluate the neuropsychological and neuroendocrine morbidity
To determine the safety and tolerability of valproate |
Valutare: i tassi di second-look chirurgico rispetto ai controlli storici; in modo prospettico, lo stato di 1q (numero di copie), la Tenascina C, Nell2, LAMA 2, RELA -fusion e sottogruppi molecolare (con metilation array) come biomarcatori prognostici e predittivi dell’ ependimoma all'interno di uno studio clinico.
Strato 1:Valutare se la sopravvivenza globale (OS) è migliorata. Confrontare morbilità neuropsicologica e neuroendocrina. Confrontare qualità della sopravvivenza (QoS). Determinare sicurezza e tolleranza
Strato 2: Determinare sicurezza e tollerabilità. Valutare se OS è migliorata.
Valutare se PFS è migliorata. Valutare morbilità neuropsicologica e neuroendocrina.
Valutare QoS. Determinare la sicurezza del boost di 8 Gy di radioterapia
Strato 3: Valutare se OS è migliorata. Valutare se la sopravvivenza libera da radioterapia è migliorata. Valutare QoS.
Valutare morbilità neuropsicologica e neuroendocrina.Determinare la sicurezza e la tollerabilità di valproato |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Linked Biological Study:
This part of the program will be organised by the European Ependymoma biology consortium called “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” throughout a cooperation agreement with the aim to identify informative prognostic biomarkers for assessment of disease status and predictive response to therapy. The SIOP Ependymoma Program II supports the identification of informative prognostic biomarkers within the collaborative BIOMECA study. This high priority initiative is an essential element of the overall program to improve future treatment of ependymoma.
Exploratory objectives:
•To test the hypothesis that key molecular events are predictive of clinical behaviour of ependymoma.
•To identify new biomarkers for Ependymoma clinical and biological behaviour (location, recurrence, chemo resistance, invasion, metastasis).
•To validate known biomarkers in the context of the new international prospective study for newly diagnosed Ependymoma
•To provide a new comprehensive grading scheme based on the histological, and immunohistochemical and/or biological criteria that could be used for newly diagnosed Ependymoma.
•To validate and compare the techniques to assess biomarkers for further use in the stratification of patients
•To select the best biomarker(s) and establish a prognostic signature for ependymoma.
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Questa parte del programma sarà organizzato dal Consorzio europeo di biologia dell’ Ependimoma chiamato Biomarcatori di Ependimomi in bambini e adolescenti (BIOMECA) attraverso un accordo di cooperazione con l'obiettivo di identificare i biomarcatori prognostici informativi per la valutazione dello stato di malattia e la risposta predittiva alla terapia.
Obiettivi esplorativi:
•Verificare l'ipotesi che gli eventi molecolari chiave siano predittivi del comportamento clinico dell’ependimoma.
•Identificare nuovi biomarcatori per il comportamento clinico e biologico dell’ependimoma (sede, recidiva, resistenza alla chemio, invasione, metastasi).
•Validare biomarcatori noti nel contesto del nuovo studio prospettico internazionale per l’ependimoma.
•Fornire un nuovo schema di classificazione globale basato sull’istologia e criteri immunoistochimici e/o biologici che potrebbero essere utilizzati per l’ependimoma alla diagnosi.
•Validare e confrontare le tecniche utilizzate per valutare i biomarcatori per un'ulteriore stratificazione dei pazienti.
•Selezionare il migliore biomarker e stabilire una firma prognostica per l’ependimoma.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
After Initial surgery, patients will be enrolled in one of 3 different interventional strata where they will be offered a set of therapeutic interventions based on the outcome of the intervention (no measurable residue vs residual inoperable disease), their age and/or their eligibility /suitability to receive radiotherapy.
Patients with centrally and histologically confirmed intracranial ependymoma (histology confirmed by National Reference centre for Biology and Pathology review) meeting the following criteria will be enrolled into one of interventional strata:
•Main residence in one of the participating countries,
•Age below 22 years old at the diagnosis,
•Newly diagnosed with an ependymoma WHO grade II and III, including ependymoma variants: cellular, papillary, clear-cell and tanycytic or anaplastic ependymoma.
•Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial,
•Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception (see section 4.1.2.4 Definition of highly effective methods of contraception) for the duration of their treatment and 6 month after the completion of their treatment,
•Patients and/or their parents or legal guardians willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedure
Specific inclusion criteria have been defined for each stratum of the program.
Stratum 1:
•Age > 12 months and < 22 years at time of study entry
•No residual measurable ependymoma based on the central neuroradiological review (detailed in protocol)
•Histologically confirmed WHO Grade II-III ependymoma by central pathological review
•No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments
•No previous radiotherapy
•No previous chemotherapy (except steroids)
•No co-existent unrelated disease (e.g. renal, hematological) at the time of study entry
•No medical contraindication to radiotherapy and chemotherapy,
•No signs of infection
•Adequate bone marrow function(detailed in protocol)
•Adequate liver function (detailed in protocol)
•Adequate renal function (In case of suspected compromised renal function, glomerular filtration should be measured by an isotope GFR method such as EDTA clearance or by creatinine clearance:detailed in protocol)
Stratum 2:
•Age > 1 year and <22 years at time of entry to study
•Residual non reoperable measurable ependymoma based on central neuro-radiological review (detailed in protocol)
•Histologically confirmed WHO Grade II-III ependymoma by central pathological review
•No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments
•No previous radiotherapy
•No previous chemotherapy (except steroids)
•No co-existent unrelated disease (e.g. renal, hematological) at the time of study entry
•No medical contraindication to radiotherapy and chemotherapy,
•No signs of infection
•Adequate bone marrow function (detailed in protocol)
•Adequate liver function (In case of suspected compromised renal function, glomerular filtration should be measured by an isotope GFR method such as EDTA clearance or by creatinine clearance:detailed in protocol)
Stratum 3
•Children younger than 12 months at time of entry to study or any children ineligible to receive radiotherapy according to national criteria
•Histologically confirmed WHO Grade II-III ependymoma by central pathological review
•Adequate bone marrow function(detailed in protocol)
•Adequate liver function (detailed in protocol)
•Adequate renal function (In case of suspected compromised renal function, glomerular filtration should be measured by an isotope GFR method such as EDTA clearance or by creatinine clearance:detailed in protocol)
•No previous chemotherapy
•No previous radiotherapy
•No contraindication to chemotherapy
Patients that do not fulfill the inclusion criteria of one of the interventional strata will be enrolled and followed up into an observational study and descriptive analysis will be performed |
Dopo l'intervento iniziale, i pazienti saranno arruolati in uno dei 3 diversi strati interventistici, dove saranno offerti una serie di interventi terapeutici basati sui risultati dell'intervento (senza residui misurabili vs malattia inoperabile residua), sulla loro età e / o la loro idoneità / inidoneità a ricevere radioterapia. I pazienti con ependimoma intracranico confermata centralmente e istologicamente (centro nazionale di riferimento per la revisione biologica e patologica) che soddisfano i seguenti criteri saranno arruolati in uno dei bracci interventistici (criteri di inclusione generali):
•residenza principale in uno dei paesi partecipanti,
•età < 22 anni al momento della diagnosi,
•nuova diagnosi di un ependimoma WHO di grado II e III, incluse le varianti: ependimoma cellulare, papillare, a cellule chiare e ependimoma tanicitico o anaplastico.
•Stato femminile post-pubere: non in stato di gravidanza o in allattamento (allattamento al seno) e con un test di gravidanza negativo per beta-HCG prima di iniziare il processo.
•Maschi e femmine in età riproduttiva e in età fertile con un contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.1.2.4 Definizione metodi altamente efficaci di contraccezione ) per tutta la durata del loro trattamento e 6 mesi dopo il completamento del loro trattamento.
•I pazienti e/o i loro genitori o tutori legali disposti e in grado di rispettare orari di protocollo e accettare di firmare un consenso informato scritto per la partecipazione allo studio, l'acquisizione dei dati e il trasferimento.
Specifici Criteri di inclusione sono stati definiti per ciascun strato come segue:
Strato1:
•Età > 12 mesi e <22 anni al momento dell'ingresso nello studio
•Assenza di residuo misurabile di ependimoma confermata dalla revisione neuro-radiologica centrale (dettagli nel protocollo)
•Diagnosi istologica di ependimoma WHO di grado II e III, confermata dalla revisione patologica centrale
•Assenza di metastasi confermata da MRI spinale e da valutazione citologica di CSF
•Nessun precedente trattamento radioterapico
•Nessuna chemioterapia precedente (tranne steroidi)
•Nessuna malattia concomitante non correlata (ad esempio patologie renali, ematologiche, ecc.) al momento dell'ingresso nello studio
•Nessuna controindicazione medica per la radioterapia e la chemioterapia
•Nessun segno di infezione
•Adeguata funzione del midollo osseo (dettagli nel protocollo)
•Adeguata funzione epatica (descritto protocollo)
•Adeguata funzione renale (in caso di sospetta funzione renale compromessa, la funzione di filtrazione glomerulare dovrebbe essere misurata con il metodo dell’isotopo GFR come clearance EDTA o con la clearance della creatinina (dettagli nel protocollo).
Strato 2:
•Età > 12 mesi e <22 anni al momento dell' ingresso allo studio
•Assenza di residuo misurabile di ependimoma confermata dalla revisione neuro-radiologica centrale (dettagli nel protocollo)
•Diagnosi istologica di ependimoma WHO di grado II e III, confermata dalla revisione patologica centrale
•Assenza di metastasi confermata da MRI spinale e da valutazione citologica di CSF
•Nessun precedente trattamento radioterapico
•Nessuna chemioterapia precedente (tranne steroidi)
•Nessuna malattia concomitante non correlata (ad esempio patologie renali, ematologiche, ecc.) al momento dell'ingresso nello studio
•Nessuna controindicazione medica per la radioterapia e la chemioterapia
•Nessun segno di infezione
•Adeguata funzione del midollo osseo (dettagli nel protocollo)
•Adeguata funzione epatica (dettagli nel protocollo)
•Adeguata funzione renale (in caso di sospetta funzione renale compromessa, la funzione di filtrazione glomerulare dovrebbe essere misurata con il metodo dell’isotopo GFR come clearance EDTA o con la clearance della creatinina (dettagli nel protocollo).
Strato 3:
•I bambini di età inferiore ai 12 mesi al momento dell'ingresso nello studio o qualsiasi bambino non eleggibile a ricevere la radioterapia in accordo con i criteri nazionali
•Diagnosi istologica di ependimoma WHO di grado II e III, confermata dalla revisione patologica centrale
•Adeguata funzione del midollo osseo (dettagli nel protocollo)
•Adeguata funzione epatica (dettagli nel protocollo)
•Adeguata funzione renale (in caso di sospetta funzione renale compromessa, la funzione di filtrazione glomerulare dovrebbe essere misurata con il metodo dell’isotopo GFR come la clearance EDTA o con la clearance della creatinina (dettagli nel protocollo).
•Nessun precedente trattamento chemioterapico
•Nessun precedente trattamento radioterapico
•Nessuna controindicazione alla chemioterapia
I pazienti che non rispondono ai criteri di inclusione di uno degli strati interventistici saranno arruolati e seguiti in uno studio osservazionale e sarà effettuata un’ analisi descrittiva.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
All interventional stata
•Tumour entity other than primary intracranial ependymoma
•Primary diagnosis predating the opening of SIOP Ependymoma II
•Patients with WHO grade I ependymoma including ependymoma variants: myxopapillary ependymomas and subependymomas
•Patients with spinal cord location of the primary tumour
•Participation within a different trial for treatment of ependymoma
•Age ≥ 22 years
•Contraindication to one of the IMP used in this stratum according to the SmPCs in appendix 4 of this protocol” (SmPCs in appendixes are those from UK which were chosen for the assessment of the safety aspects of the study
•Concurrent treatment with any anti-tumour agents
•Inability to tolerate chemotherapy
•Unable to tolerate intravenous hydration
•Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the Investigator
•Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion
•Pregnancy and breast feeding
Stratum 1 and 2:
•Ineligible to receive radiotherapy
•Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion
Stratum 3:
•Pre-existing severe hepatic (liver) and/or renal (kidney) damage
Family history of severe epilepsy
•Presence of previously undiagnosed mitochondrial disorder detected by screening as part of trial
•Elevated blood ammonium level ≥ 1.5 x upper limit of the normal
•Elevated Blood lactate level ≥ 1.5 x upper limit of the normal
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Comune a tutti gli strati interventistici:
• Entità tumorale diversa rispetto al primario ependimoma intracranico
• Diagnosi primaria antecedente l'apertura dello studio SIOP Ependimoma II
• Pazienti con ependimoma di grado I (WHO Grade) comprese le seguenti
varianti: ependimomi mixopapillari e subependimomi
• Pazienti con localizzazione del tumore primario a livello del midollo spinale
• Partecipazione all'interno di uno studio clinico diverso per il trattamento di ependimoma
• Età ≥ 22 anni
• Controindicazione all’uso di uno degli IMP previsti dallo specifico “strato”, secondo quanto riportato dagli SmPC in appendice 4 di questo protocollo (gli SmPC in appendice sono quelli provenienti da UK che erano stati scelti per la valutazione degli aspetti di sicurezza dello studio).
• Trattamento concomitante con altri agenti anti- tumorali
• Incapacità di tollerare la chemioterapia
• Incapacità di tollerare l'idratazione per via endovenosa
• Presenza di un’ altra grave condizione medica o psichiatrica, acuta o cronica, o presenza di anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato con la partecipazione allo studio o alla somministrazione dell’ IMP, o che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio a giudizio dell’Investigatore
• Presenza di mucosite pre-esistente, ulcera peptica, malattia infiammatoria intestinale, ascite, versamento pleurico
• Gravidanza e allattamento
Strati 1 e 2:
•Non eleggibilità a ricevere la radioterapia
•Il paziente per i quali l'imaging rimane RX nonostante tutti gli sforzi per chiarire una conclusione MRI
Strato 3:
•Pre-esistente e grave danno epatico (fegato) e/o renale (rene)
•Storia familiare di epilessia grave
•Presenza di un precedente e non diagnosticato, disordine mitocondriale identificato da analisi di screening previste dallo studio
•Elevato livello ematico di ammonio ≥ 1.5 x il limite superiore di normalità
•Elevato livello ematico di lattato ≥ 1.5 x il limite superiore di normalità |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall program: Gross Total Resection (GTR) rate (Only descriptive statistics will be produced)
Stratum 1 Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
Stratum 2: Number of chemotherapy responders. Objective response to chemotherapy is measured based on SIOP-E Neuro Imaging guidelines.
Stratum 3: Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
|
End point generale: Tasso di resezione totale (GTR) (verranno prodotte solo statistiche descrittive)
End point specifici:
Strato 1
•Sopravvivenza libera da progressione (PFS) dalla data di randomizzazione alla data dell'evento definito come progressione o morte per qualsiasi causa.
Strato 2
•Numero di responder del trattamento. La risposta obiettiva alla chemioterapia viene misurata sulla base degli orientamenti SIOP -E Neuro Imaging.
Strato 3
•PFS dalla data di randomizzazione alla data dell'evento definito come progressione o morte per qualsiasi causa.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:The final analysis of trial data will be performed after 3 years follow-up of the last included patient.
Stratum 2:The first main analysis of trial data will take place 6 months after the final patient has been entered into the study, when response data from all patients will be available.
Stratum 3:
The first main analysis of trial data for primary outcome will take place 2.5 years after the final patient has been entered into the study. |
Strato 1
•L’analisi finale dei dati dello studio sarà condotta dopo 3 anni di follow up dell’ultimo paziente incluso
Strato 2
•La prima analisi principale dei dati dello studio sarà effettuata 6 mesi dopo l’entrata in studio dell’ultimo paziente, quando saranno disponibili i dati di risposta di tutti i pazienti
Strato 3
•La prima analisi principale dei dati dello studio per l’ esito primario sarà condotta 2.5 anni dopo l’entrata in studio dell’ultimo paziente.
|
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall program:
Second look surgery rate (Only descriptive statistics will be produced)
•Startum 1:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term Safety: Adverse Events (CTCAE v4.03)
•Stratum 2:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Progression Free Survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term safety of frontline chemotherapy: Adverse Events (CTCAE v4.03)
Exploratory endpoint measure:
Toxicity will be monitored in the subgroup receiving radiotherapy boost.
Event Free survival for patients with boost of radiotherapy.
•Stratum 3:
Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Radiotherapy free survival rate
Quality of survival (QoS)
Neuropsychological outcomes
Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
Short and long term Safety and Toxicity of frontline chemotherapy based on proportion of patients experiencing Toxicity grade 3 to 4 (Adverse Events (CTCAE v4.03)).
Exploratory Endpoint measures (optional):
Pharmacokinetic modelling will be carried out using Valproate pharmacokinetic parameters in conjunction with patient characteristics and clinical parameters in order to investigate the key factors involved in determining individual valproate drug exposures within the patient population.
•Valproate pharmacodynamics will be followed throughout changes in histone H3 and H4 acetylation. Changes between baseline and time of steady state valproate will be correlated with valproate trough levels and clinical response.
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End point generale: Tasso di second-look chirurgici (verranno prodotte solo statistiche descrittive).
End point specifici:
Strato 1
•OS misurata dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
•Qualità della Sopravvivenza (QoS)
•Risultati neuropsicologici e neuroendocrini (effetti tardivi neuroendocrini)
•Sicurezza a breve e lungo termine: eventi avversi (CTCAE V4.03)
Strato 2
•OS misurato dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
•PFS dalla data di randomizzazione alla data dell'evento definito come progressione o morte per qualsiasi causa.
•QoS
•Risultati neuropsicologici e neuroendocrini
•Sicurezza a breve e lungo termine della chemioterapia frontline: eventi avversi (CTCAE V4.03 )
•Misura di endpoint esplorativi: sorveglianza della tossicità nel sottogruppo sottoposto al boost di radioterapia. Sopravvivenza libera da eventi nei pazienti che ricevono un boost di radioterapia.
Strato 3
•OS misurato dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
•Tasso di sopravvivenza libera da Radioterapia
•QoS
•Risultati neuropsicologici e neuroendocrini
•Sicurezza a breve e lungo termine della chemioterapia frontline basata sulla proporzione dei pazienti che sperimentano tossicità di grado 3 o 4: eventi avversi (CTCAE V4.03).
Misura di endpoint esplorativi (opzionale):
-Modelli di farmacocinetica verranno effettuati utilizzando parametri farmacocinetici del Valproato in relazione con le caratteristiche del paziente e parametri clinici, al fine di studiare i fattori chiave coinvolti nella determinazione delle singole esposizioni al farmaco Valproato all'interno della popolazione di pazienti.
-La farmacodinamica del valproato verrà effettuata in modo da permettere il monitoraggio dei cambiamenti dell'istone H3 e l’acetilazione di H4. I cambiamenti tra basale e il tempo di steady state saranno correlati con i livelli minimi di valproato e la risposta clinica.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
Stratum 2:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
Stratum 3:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment
|
| Per tutti gli strati: 5 anni dopo la fine del trattamento dell’ultimo paziente reclutato |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life, quality of survival neuropshychological and neuroendocrine morbidity. |
| Qualità della vita, qualità della sopravvivenza, morbilità neuropsicologica e neuroendocrina |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Strato1:osservazione/Strato2:VEC da solo/Strato3:Standard alternato a chemioterapia ± mielosoppressi |
| Stratum1:Observation/Stratum2:VEC alone/Stratum3:Standard alterned ±myelosuppressive chemotherapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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