| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Histological diagnosis of intracranial localized ependymoma, including ependymoma variants: myxopapillary ependymoma, ependymoma (papillary, clear-cell, tanycytic), ependymoma RELA-fusion positive or anaplastic. |
| Histologisch gediagnosticeerd intracranieel lokaal ependymoom, inclusief ependymoom varianten: myxopapillair ependymoom, ependymoom (papillair, heldercellig, tanycytisch), ependymoom RELA fusie positief of anaplastisch. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ependymoma brain tumour |
| ependymoom hersentumor |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014967 |
| E.1.2 | Term | Ependymoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•Overall program
To determine whether the assessment of residual disease can be improved by a centralized review of post-operative MRI and whether such review increases the rate of complete resection compared to historical controls. Does central neurosurgical and radiological review increase resection rates?
•Stratum 1
To compare PFS in patients who receive 16 weeks chemotherapy with VEC+CDDP following complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy when compared to those that undergo complete surgical resection, with no residual disease, and radiotherapy alone.
•Stratum 2
To compare the activity of 2 post-operative chemotherapy schedules with VEC or VEC+HD-MTX in patients who have incompletely resected tumour.
•Stratum3
To evaluate the PFS in children unable to receive radiation therapy and who receive valproate, as a HDCAI in addition to the primary chemotherapy strategy when compared to those that undergo chemotherapy without valproate. |
•Overall programma
Onderzoeken of het vaststellen van residuele ziekte verbeterd kan worden door centrale review van post-operatieve MRI en onderzoeken of dergelijke review leidt tot meer complete resecties dan in historische controles. Heeft neurochirurgische en radiologische review meer complete resecties tot gevolg?
Stratum 1:
Vergelijken van PFS in patiënten die 16 weken chemotherapie (VEC+CDDP) krijgen na complete chirurgische resectie, zonder residuele ziekte, en radiotherapie met PFS van patiënten die alleen de complete resectie, zonder residuele ziekte, en de radiotherapie ondergaan.
Stratum 2:
Vergelijken van de activiteit van 2 post-operatieve chemotherapie schema's (VEC vs VEC+HD-MTX) in patiënten met incompleet gereseceerde tumor.
Stratum 3:
Evalueren van de PFS in kinderen die niet in staat zijn radiotherapie te ontvangen en die in aanvulling op hun primaire chemotherapie valproaat krijgen, in vergelijking met de PFS van kinderen die geen valproaat krijgen. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Overall program
To evaluate second look surgery rates as compared to historical controls
•Stratum 1
To describe in both study arms, the efficacy in each molecular sub-group
(stratum 2 and 3)
To evaluate whether OS is improved
To compare neuroendocrine morbidity
To evaluate the QoS
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine the safety and the tolerance
•Stratum 2
To determine the safety and tolerability
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether PFS is improved
To compare neuroendocrine morbidity
To evaluate the QOS
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine Safety of 8 Gy Boost radiotherapy
•Stratum 3
To evaluate whether OS is improved
To evaluate whether radiotherapy free survival is improved
To compare the neuroendocrine morbidity
To evaluate the Quality of Survival
To evaluate the neuropsychological morbidity
To determine the safety and tolerability of valproate |
•Overall programma
Evalueren van percentages 'second look'-chirurgie in vergelijking met historische controles
•Stratum 1
Effectiviteit van behandeling per moleculaire subgroep (ook in Stratum 2 en 3)
Evalueren of OS is verbeterd
Vergelijken van neuroendocriene morbiditeit
Evalueren van QoS
Evalueren van neuropsychologische morbiditeit
Vaststellen van veiligheid en verdraagbaarheid
•Stratum 2
Vaststellen van veiligheid en verdraagbaarheid
Evalueren of OS is verbeterd
Evalueren of PFS is verbeterd
Vergelijken van neuroendocriene morbiditeit
Evalueren van QoS
Evalueren van neuropsychologische morbiditeit
Vaststellen van veiligheid van 8 Gy boost radiotherapie
•Stratum 3
Evalueren of OS is verbeterd
Evalueren of radiotherapie vrije overleving is verbeterd
Vergelijken van neuroendocriene morbiditeit
Evalueren van QoS
Evalueren van neuropsychologische morbiditeit
Vaststellen van veiligheid en verdraagbaarheid van valproaat
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Integrated Biological Study:
This part of the program will be organised by the European Ependymoma biology consortium called “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” throughout a cooperation agreement with the aim to identify informative prognostic biomarkers for assessment of disease status and predictive response to therapy. The SIOP Ependymoma Program II supports the identification of informative prognostic biomarkers within the collaborative BIOMECA study. This high priority initiative is an essential element of the overall program to improve future treatment of ependymoma.
Exploratory objectives:
•To test the hypothesis that key molecular events are predictive of clinical behaviour of ependymoma.
•To identify new biomarkers for Ependymoma clinical and biological behaviour (location, recurrence, chemo resistance, invasion, metastasis).
•To validate known biomarkers in the context of the new international prospective study for newly diagnosed Ependymoma
•To provide a new comprehensive grading scheme based on the histological, and immunohistochemical and/or biological criteria that could be used for newly diagnosed Ependymoma.
•To validate and compare the techniques to assess biomarkers for further use in the stratification of patients
•To select the best biomarker(s) and establish a prognostic signature for ependymoma.
•To prospectively evaluate 1q and 6q copy-number status, Tenascin C, NELL2, LAMA 2, RELA-fusion Yap-fusion, H3.3K27me3 and molecular subgroup (by methylation array) as prognostic and predictive biomarkers in ependymoma within clinical trial setting
|
Geïntegreerde Biologische Studie:
Dit onderdeel van het onderzoeksprogramma wordt georganiseerd door het Europees Ependymoom biologie consortium "Biomarkers of Ependymomas in Children en Adolescents (BIOMECA)". Hiertoe is een samenwerkingsovereenkomst opgesteld met als doel informatieve prognostische biomarkers te identificeren voor het vaststellen van ziektestatus en het voorspellen van respons op de therapie. Het SIOP Ependymoma II programma ondersteunt de identificatie van dergelijke biomarkers binnen deze BIOMECA studie. DIt initiatief met hoge prioriteit is een essentieel onderdeel van het overall onderzoeksprogramma om de behandeling van ependymomen verder te verbeteren.
Verkennende doelstellingen:
• Testen van de hypothese dat bepaalde belangrijke moleculaire 'events' voorspellend zijn voor het klinisch gedrag van ependymoom.
• Identificatie van nieuwe biomarkers voor klinisch en biologisch gedrag van ependymoom (locatie, recidief, chemotherapie resistentie, invasie, metastasering).
• Validatie van reeds bekende biomarkers in de context van de nieuwe internationale prospectieve studie voor nieuw gediagnosticeerd ependymoom.
•Komen tot een nieuw uitgebreid graderings schema gebaseerd op histologische en immunohistochemische en/of biologische criteria dat gebruikt kan worden voor nieuw gediagnosticeerd ependymoom.
•Validatie en vergelijking van technieken voor de bepaling van biomarkers te gebruiken bij de stratificatie van patiënten.
•Selectie van de beste biomarker(s) en vaststellen van een prognostische handtekening voor ependymoom.
•Prospectieve evaluatie van 1q en 6q copy-number status, Tenascin C, NELL2, LAMA 2, RELA-fusie, YAP-fusie, H3.3K27me3 en moleculaire subgroep (middels methylation array) als prognostische en voorspellende biomarkers voor ependymoom in een klinische trial setting.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
OVERALL PROGRAM:
• Main residence in one of the participating countries.
• Age < 22 years old at diagnosis.
• Histological diagnosis of intracranial or spinal, localized or metastatic, ependymoma according to local pathologist (all WHO grades) including: myxopapillary ependymoma, ependymoma (papillary, clear-cell, tanycytic), ependymoma RELA-fusion positive or anaplastic ependymoma.
• Delivery to national referral pathology center of FFPE tumour tissue blocks.
• Written informed consent (staging).
• All patients and/or their parents or legal guardians willing and able to comply with protocol schedule and agree to sign a written informed consent.
• Patients must be affiliated to a Social Security System in countries where this is mandatory.
STRATUM I:
• Age>12 months and < 22 years at time of study entry.
• No residual measurable ependymoma based on the central neuroradiological review This includes:
R0: No residual tumour on postoperative MRI in accordance with the neurosurgical report.
R1: No residual tumour on MRI but description of a small residual tumour by the neurosurgeon.
R2: Small residual tumour on MRI with the maximum diameter below 5mm in any direction.
• Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review.
• No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments.
• No previous radiotherapy.
• No previous chemotherapy.
• No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy.
• No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy.
• No signs of infection.
• Adequate bone marrow, liver and renal function (detailled in protocol).
• Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial.
• Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment.
• Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 1.
• Written informed consent (stratum 1).
STRATUM 2:
• Age > 12 months and < 22 years at time of study entry.
• No residual measurable ependymoma based on the central neuroradiological review. This includes:
R3: Residual tumour that can be measured in 3 planes.
R4: Size of the residual tumour not differing from the preoperative status (e.g. after biopsy).
• Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review.
• No metastasis on spinal MRI and on CSF cytology assessments.
• No previous radiotherapy.
• No previous chemotherapy.
• No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy.
• No medical contraindication to radiotherapy, and chemotherapy.
• No signs of infection.
• Adequate bone marrow, liver and renal functions (detailled in protocol).
• Post-menarchal female not pregnant or nursing (breast feeding) and with a negative beta-HCG pregnancy test prior to commencing the trial.
• Males and females of reproductive age and childbearing potential with effective contraception for the duration of their treatment and 6 months after the completion of their treatment.
• Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 2.
• Written informed consent (stratum 2).
STRATUM 3
• Children younger than 12 months or any patient ineligible to receive radiotherapy due to age at diagnosis, tumour location or clinician /parent decision and according to national criteria.
• Newly diagnosed intracranial ependymoma of WHO grade II-III confirmed by central pathological review.
• Adequate bone marrow, liver and renal functions (detailled in protocol).
• No previous chemotherapy.
• No previous radiotherapy.
• No co-existent unrelated disease at the time of study entry that would render the patient unable to receive chemotherapy.
• No medical contraindication to chemotherapy.
• No signs of infection.
• Patients and/or their parents or legal guardians must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures of the stratum 3.
• Written informed consent (specific to stratum 3). |
OVERALL PROGRAMMA:
• Hoofdverblijf in een van de deelnemende landen.
• Leeftijd <22 jaar bij diagnose.
• Histologisch gediagnosticeerd intracranieel of spinaal, lokaal of metastatisch, ependymoom volgens lokale patholoog (alle WHO-graden) inclusief: myxopapillair ependymoma, ependymoma (papillair, clear-cell en tanycytisch), ependymoom RELA fusie positief of anaplastisch ependymoom.
• Sturen aan nationaal referentie pathologie centrum van FFPE tumorweefsel blokken.
• Schriftelijke toestemming ('staging').
• Alle patiënten en/of ouders of wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan het protocolschema en akkoord gaan met ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Patiënt moet zijn aangesloten bij een Social Security System in landen waar dit verplicht is.
STRATUM 1:
• Leeftijd >12 maanden en <22 jaar bij inclusie in de studie.
• Geen meetbaar residueel ependymoom gebaseerd op centrale neuroradiologische review Dit bevat:
R0: Geen tumor residu op postoperatieve MRI in overeenstemming met het neurochirurgisch rapport.
R1: Geen tumor residu op MRI maar beschrijving van een kleine residuele tumor door de neurochirurg.
R2: Klein tumor residu op de MRI met een maximale diameter van minder dan 5 mm in elke richting.
• Nieuw gediagnosticeerd intracraniaal ependymoom van WHO-graad II-III, bevestigd door een centrale pathologische review.
• Geen metastase op spinale MRI en op CSF cytologie assessments.
• Geen eerdere radiotherapie.
• Geen eerdere chemotherapie.
• Geen co-existente niet-verband houdende ziekte op het tijdstip van de studieinvoer die de patiënt niet in staat zou stellen om chemotherapie te ontvangen.
• Geen medische contra-indicatie voor radiotherapie en chemotherapie.
• Geen tekenen van infectie.
• Voldoende beenmerg, lever- en nierfunctie (gedetailleerd in protocol).
• Postmenarcheal meisje, niet zwanger of borstvoeding gevend en met een negatieve beta-HCG zwangerschapstest vóór het begin van de studie.
• Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van hun behandeling en 6 maanden na de voltooiing van hun behandeling.
• Patiënten en/of hun ouders/wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan , laboratoriumtests en andere studie -procedures van het stratum 1.
• Schriftelijk informed consent (stratum 1).
STRATUM 2:
• Leeftijd > 12 maanden en < 22 jaar bij inclusie in de studie.
• Geen meetbaar residueel ependymoom gebaseerd op centrale neuroradiologische review Dit bevat:
R3: Tumor residu dat in 3 vlakken kan worden gemeten.
R4: Grootte van de residuele tumor verschilt niet van de preoperatieve status (bijvoorbeeld na biopsie).
• Nieuw gediagnosticeerd intracraniaal ependymoom van WHO-graad II-III, bevestigd door een centrale pathologische review.
• Geen metastase op spinale MRI en op CSF cytologie assessments.
• Geen eerdere radiotherapie.
• Geen eerdere chemotherapie.
• Geen co-existente niet-verband houdende ziekte op het tijdstip van de studieinvoer die de patiënt niet in staat zou stellen om chemotherapie te ontvangen.
• Geen medische contra-indicatie voor radiotherapie en chemotherapie.
• Geen tekenen van infectie.
• Voldoende beenmerg, lever- en nierfunctie (gedetailleerd in protocol).
• Postmenarcheal meisje, niet zwanger of borstvoeding gevend en met een negatieve beta-HCG zwangerschapstest vóór het begin van de studie.
• Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van hun behandeling en 6 maanden na de voltooiing van hun behandeling.
• Patiënten en/of hun ouders/wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan , laboratoriumtests en andere studie -procedures van het stratum 1.
• Schriftelijk informed consent (stratum 2).
STRATUM 3:
• Kinderen jonger dan 12 maanden of een patiënt die niet in aanmerking komt om radiotherapie te ontvangen wegens leeftijd bij diagnose, tumorlocatie of kliniek /ouder besluit en volgens nationale criteria.
• Nieuw gediagnosticeerd intracraniaal ependymoom van WHO-graad II-III, bevestigd door een centrale pathologische review.
• Voldoende beenmerg, lever- en nierfunctie (gedetailleerd in protocol).
• Geen eerdere chemotherapie.
• Geen eerdere radiotherapie.
• Geen co-existente niet-verband houdende ziekte op het tijdstip van de studieinvoer die de patiënt niet in staat zou stellen om chemotherapie te ontvangen.
• Geen medische contra-indicatie voor radiotherapie en chemotherapie.
• Geen tekenen van infectie.
• Patiënten en/of hun ouders/wettelijke voogden moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan , laboratoriumtests en andere studie -procedures van het stratum 1.
• Schriftelijk informed consent (stratum 3). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
OVERALL PROGRAM
• Patient with subependymomas and ependymoblastomas.
• Primary diagnosis predating the activation of the SIOP Ependymoma II program (Apr 29th 2015).
STRATUM 1
• Tumour entity other than primary intracranial ependymoma.
• Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant.
• Patients with spinal cord location of the primary tumour.
• Participation within a different trial for treatment of ependymoma.
• Concurrent treatment with any anti-tumour agents.
• Inability to tolerate chemotherapy.
• Unable to tolerate intravenous hydration.
• Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator.
• Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion.
• Contraindication to one of the IMP used in the stratum 1 according to the SmPCs.
• Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion.
STRATUM 2
• Tumour entity other than primary intracranial ependymoma.
• Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant.
• Patients with spinal cord location of the primary tumour.
• Participation within a different trial for treatment of ependymoma.
• Concurrent treatment with any anti-tumour agents.
• Inability to tolerate chemotherapy.
• Unable to tolerate intravenous hydration.
• Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator.
• Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion.
• Contraindication to one of the IMP used in the stratum 2 according to the SmPCs.
• Patient for whom imaging remains RX despite all effort to clarify the MRI conclusion.
STRATUM 3:
• Tumour entity other than primary intracranial ependymoma.
• Patients with WHO grade I ependymoma including myxopapillary variant.
• Patients with spinal cord location of the primary tumour.
• Participation within a different trial for treatment of ependymoma.
• Concurrent treatment with any anti-tumour agents.
• Inability to tolerate chemotherapy.
• Inable to tolerate intravenous hydration.
• Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or may interfere with the interpretation of study results in the judgment of the investigator.
• Pre-existing mucositis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease, ascites, or pleural effusion.
• Pre-existing severe hepatic and/or renal damage.
• Family history of severe epilepsy in immediate family siblings.
• Presence of previously undiagnosed mitochondrial disorder detected by screening as part of trial.
• Elevated blood ammonium level ≥ 1.5 x upper limit of the normal.
• Elevated blood lactate level ≥ 1.5 x upper limit of the normal.
• Contraindication to one of the IMP used in the stratum 3 according to the SmPCs.
|
OVERALL PROGRAMMA
• Patiënt met subependymomen en ependymoblastomen.
• Primaire diagnose voorafgaand aan de activering van het SIOP Ependymoma II programma (29 april 2015).
STRATUM 1
• Tumor entiteit anders dan het primaire intracraniale ependymoom.
• Patiënten met WHO graad I ependymoom inclusief de myxopapillaire variant.
• Patiënten met ruggengraat locatie van de primaire tumor.
• Deelname in een ander onderzoek voor de behandeling van ependymoom.
• Gelijktijdige behandeling met eventuele anti-tumor middelen.
• Intolerant voor chemotherapie.
• Intolerant voor intraveneuze hydratatie.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratorium abnormaliteiten die het risico in verband met studiedeelname of onderzoeksadministratie kunnen verhogen, of het interpreteren van studieresultaten kunnen beïnvloeden in het oordeel van de onderzoeker.
• Reeds aanwezige mucositis, maagzweer, ontstekingsdarmziekte, ascites, of pleurale effusie.
• Contra-indicatie van een van de IMP's die in het stratum 1 volgens de SmPC's gebruikt worden.
• Patiënt voor wie beeldvorming RX blijft, ondanks alle inspanningen om de conclusie van de MRI te verduidelijken.
STRATUM 2
• Tumor entiteit anders dan het primaire intracraniale ependymoom.
• Patiënten met WHO graad I ependymoom inclusief de myxopapillaire variant.
• Patiënten met ruggengraat locatie van de primaire tumor.
• Deelname in een ander onderzoek voor de behandeling van ependymoom.
• Gelijktijdige behandeling met eventuele anti-tumor middelen.
• Intolerant voor chemotherapie.
• Intolerant voor intraveneuze hydratatie.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratorium abnormaliteiten die het risico in verband met studiedeelname of onderzoeksadministratie kunnen verhogen, of het interpreteren van studieresultaten kunnen beïnvloeden in het oordeel van de onderzoeker.
• Reeds aanwezige mucositis, maagzweer, ontstekingsdarmziekte, ascites, of pleurale effusie.
• Contra-indicatie van een van de IMP's die in het stratum 2 worden gebruikt volgens de SMP's.
• Patiënt voor wie beeldvorming RX blijft, ondanks alle inspanningen om de conclusie van de MRI te verduidelijken.
STRATUM 3
• Tumor entiteit anders dan het primaire intracraniale ependymoom.
• Patiënten met WHO graad I ependymoom inclusief de myxopapillaire variant.
• Patiënten met ruggengraat locatie van de primaire tumor.
• Deelname in een ander onderzoek voor de behandeling van ependymoom.
• Gelijktijdige behandeling met eventuele anti-tumor middelen.
• Intolerant voor chemotherapie.
• Intolerant voor intraveneuze hydratatie.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratorium abnormaliteiten die het risico in verband met studiedeelname of onderzoeksadministratie kunnen verhogen, of het interpreteren van studieresultaten kunnen beïnvloeden in het oordeel van de onderzoeker.
• Reeds aanwezige mucositis, maagzweer, ontstekingsdarmziekte, ascites, of pleurale effusie.
• Bestaande ernstige lever- en / of nierschade.
• Familiegeschiedenis van ernstige epilepsie bij directe familie broers en zussen.
• Aanwezigheid van eerder niet gediagnosticeerde mitochondriale aandoening, gedetecteerd door screening als onderdeel van het proces.
• Verhoogd bloed ammonium niveau ≥ 1,5 x bovengrens van de normale.
• Verhoogd bloed lactaat niveau ≥ 1,5 x bovengrens van de normale.
• Contra-indicatie van een van de IMP's die in het stratum 3 worden gebruikt volgens de SMP's. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall program: Gross Total Resection (GTR) rate (Only descriptive statistics will be produced)
Stratum 1: Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
Stratum 2: Number of chemotherapy responders. Objective response to chemotherapy is measured based on SIOP-E Neuro Imaging guidelines.
Stratum 3: Progression free survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
|
Overall programma: Gross Total Resection (GTR) gradering (alleen gedetailleerde statistieken zullen worden geproduceerd)
Stratum 1: Progressie vrije overleving (PFS) vanaf de dag van randomisatie tot de dag van het event gedefinieerd als progressie of overlijden ongeacht doodsoorzaak.
Stratum 2: Aantal responders op chemotherapie. Objectieve respons op chemotherapie gemeten op basis van SIOP-E Neuro imaging richtlijnen.
Stratum 3: Progressie vrije overleving (PFS) vanaf de dag van randomisatie tot de dag van het event gedefinieerd als progressie of overlijden ongeacht doodsoorzaak.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1: The final analysis of trial data will be performed after 3 years follow-up of the last included patient.
Stratum 2: The first main analysis of trial data will take place 6 months after the final patient has been entered into the study, when response data from all patients will be available.
Stratum 3: The first main analysis of trial data for primary outcome will take place 2.5 years after the final patient has been entered into the study. |
Stratum 1: De finale analyse van studie-data zal plaatsvinden na 3 jaar follow-up van de laatst geincludeerde patiënt.
Stratum 2: De eerste hoofdanalyse van studie-data zal plaatsvinden 6 maanden nadat de laatste patiënt in de studie is geïncludeerd, als respons data van alle patiënten beschikbaar zijn.
Stratum 3: De eerste hoofdanalyse van studie-data t.b.v. de eerste testresultaten zal plaatsvinden 2.5 jaar nadat de laatste patiënt geïncludeerd is in de studie. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall program:
Second look surgery rate (Only descriptive statistics will be produced)
Stratum 1: Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
- Quality of survival (QoS)
- Neuropsychological outcomes
- Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
- Short and long term Safety: Adverse Events (CTCAE v4.03)
Stratum 2: Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Progression Free Survival from the date of randomisation to the date of event defined as progression or death due to any cause.
- Quality of survival (QoS)
- Neuropsychological outcomes
- Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
- Short and long term safety of frontline chemotherapy: Adverse Events (CTCAE v4.03)
Exploratory endpoint measure:
Toxicity will be monitored in the subgroup receiving radiotherapy boost. Event Free survival for patients with boost of radiotherapy.
Stratum 3: Overall survival measured from the date of randomisation to the date of death due to any cause.
Radiotherapy free survival rate
- Quality of survival (QoS)
- Neuropsychological outcomes
- Neuroendocrine outcomes (Neuroendocrine late effects)
- Short and long term Safety and Toxicity of frontline chemotherapy based on proportion of patients experiencing
- Toxicity grade 3 to 4 (Adverse Events (CTCAE v4.03).
Exploratory Endpoint measures (optional):
•Pharmacokinetic modelling will be carried out using Valproate pharmacokinetic parameters in conjunction with patient characteristics and clinical parameters in order to investigate the key factors involved in determining individual valproate drug exposures within the patient population.
•Valproate pharmacodynamics will be followed throughout changes in histone H3 and H4 acetylation. Changes between baseline and time of steady state valproate will be correlated with valproate trough levels and clinical response.
|
Overall onderzoeksprogramma:
Percentage patiënten met re-operatie (alleen beschrijvende statistiek zal worden gedaan)
Stratum 1: Overall overleving (OS) gemeten vanaf de dag van randomisatie tot de dag van overlijden ongeacht de doodsoorzaak.
- Kwaliteit van Leven (QoS)
- Neuropsychologische uitkomst
- Neuro-endocriene uitkomst (neuro-endocriene late effecten)
- Korte en lange termijn veiligheid: 'adverse events' (CTCAE V4.03)
Stratum 2: Overall overleving (OS) gemeten vanaf de dag van randomisatie tot de dag van overlijden ongeacht de doodsoorzaak. Progressie vrije overleving (PFS) vanaf de dag van randomisatie tot de dag van het event gedefinieerd als progressie of overlijden ongeacht doodsoorzaak.
- Kwaliteit van Leven (QoS)
- Neuropsychologische uitkomst
- Neuro-endocriene uitkomst (neuro-endocriene late effecten)
- Korte en lange termijn veiligheid van eerstelijns chemotherapie: 'adverse events' (CTCAE V4.03)
Exploratieve uitkomstmaten:
Toxiciteit in de subgroep van patiënten die een boost van de radiotherapie krijgen. Event vrije overleving voor patiënten met een boost van de radiotherapie.
Stratum 3: Overall overleving (OS) gemeten vanaf de dag van randomisatie tot de dag van overlijden ongeacht de doodsoorzaak.
- Radiotherapie vrije overlevingspercentage
- Kwaliteit van Leven (QoS)
- Neuropsychologische uitkomst
- Neuro-endocriene uitkomst (neuro-endocriene late effecten)
- Korte en lange termijn veiligheid en toxiciteit van eerstelijns chemotherapie gebaseerd op het aantal patiënten met een graad 3 of 4 toxiciteit (adverse events, CTCAE V4.03)
Exploratieve uitkomstmaten:
• Farmacokinetische modellering zal worden gedaan met gebruikmaking van farmacokinetische parameters voor valproaat samen met patiënt karakteristieken en klinische parameters met het doel de belangrijkste factoren betrokken bij de bepaling van individuele blootstelling aan valproaat te onderzoeken binnen de patiëntenpopulatie.
•Farmacodynamiek voor valproaat zal gevolgd worden gedurende veranderingen in histon H3 en H4 acetylering. Veranderingen tussen baseline en tijdstip van 'steady state' valproaat zullen worden gecorreleerd met valproaat dalspiegels en klinische respons. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stratum 1:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment.
Stratum 2:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment.
Stratum 3:
5 years after the last patient recruited has completed his treatment.
|
Stratum 1:
5 jaar nadat de laatst geincludeerde patiënt zijn behandeling heeft afgerond.
Stratum 2:
5 jaar nadat de laatst geincludeerde patiënt zijn behandeling heeft afgerond.
Stratum 3:
5 jaar nadat de laatst geincludeerde patiënt zijn behandeling heeft afgerond. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life, quality of survival, neuropsychological and neuroendocrine morbidity. |
| Kwaliteit van leven, kwaliteit van overleving, neuropsychologische en neuroendocriene morbiditeit. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Stratum1: Observatie/Stratum2: Alleen VEC/Stratum3: Standaard afwisselend ± myelosuppressieve chemo |
| Stratum1: Observation/Stratum2:VEC alone/Stratum3:Standard alterned ±myelosuppressive chemotherapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste visite van laatste geincludeerde patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
