| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis (RA) |
| Artritis Reumatoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To establish proof of concept and identify the optimal efficacious dose for namilumab in RA by assessing change from baseline in disease activity (DAS28-CRP) at week 12 in patients with an inadequate response to methotrexate (MTX-IR) and in patients with an inadequate response to one TNF-inhibitor (TNF-IR). |
| Establecer de manera preliminar la eficacia e identificar la dosis eficaz óptima de namilumab en la AR evaluando el cambio con respecto al inicio de la actividad de la enfermedad (DAS28-CRP) en la semana 12 en pacientes con una respuesta insuficiente a metotrexato (RI-MTX) y en pacientes con una respuesta insuficiente a un inhibidor del TNF (RI-TNF). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To investigate:
- Efficacy assessed as signs and symptoms (ACR20/50/70) at week 12 and 24
- Efficacy assessed as disease activity (DAS28-CRP) at week 2, 6 and 24
- Efficacy assessed as pain relief at weeks 2, 12 and 24
- Safety and tolerability over 88 weeks post baseline |
Investigar:
•La eficacia evaluada por los signos y síntomas (ACR 20/50/70) en las semanas 12 y 24.
•La eficacia evaluada por la actividad de la enfermedad (DAS28-CRP) en las semanas 2, 6 y 24.
•El efecto evaluado como alivio del dolor en las semanas 2, 12 y 24.
•La seguridad y tolerabilidad a lo largo de 88 semanas después del inicio.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomic Study.
Exploratory investigation of pharmacogenomic samples (DNA and RNA) for drug response, mode of action (MOA), safety, disease, as well as the potential development of diagnostic tests as appropriate. |
Estudio Farmacogenómico.
Investigación exploratoria de muestras farmacogenómicas (ADN o ARN) para determinar la respuesta al fármaco, el mecanismo de acción (MA), la seguridad, la enfermedad, y para el posible desarrollo de pruebas diagnósticas si es el caso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. In the opinion of the investigator, the subject is capable of understanding and complying with protocol requirements.
2. The subject or, when applicable, the subject?s legally acceptable representative signs and dates a written, informed consent form and any required privacy authorization prior to the initiation of any study procedures.
3. The subject is male or female and aged 18 years or older at time of signing the informed consent form.
4. The subject must have adult onset RA as defined by the 2010 ACR criteria for the classification of RA for at least 6 months prior to Screening Visit.
5. The subject must have active disease defined as:
a) Swollen joint count (SJC) ?4 and tender joint count (TJC) ?4 (referred to the 28 joint-count system) at both the Screening and Baseline Visits.
b) C-reactive protein (hs-CRP) ?4.3 mg/L at the Screening Visit.
6. VAS pain > 40 mm as measured using the 100 mm study site electronic VAS scale at the Screening Visit
7. Currently receiving treatment for RA with MTX, and
- Has received weekly MTX for at least 3 months prior to the Screening Visit AND
- Has received treatment with MTX ?15-25 mg/week at a stable dose via the same route of administration and formulation for at least 8 weeks prior to Baseline Visit OR
- A stable dose for at least 8 weeks of MTX of ?7,5 mg/week is acceptable, if the MTX dose has been reduced for reasons of documented intolerance to MTX, e.g. hepatic or hematological toxicity, or per local requirement.
8. Willing to continue or initiate treatment with oral folic acid (at least 5 mg/week) or equivalent and be treated during the entire study (mandatory co-medication for MTX treatment).
9. Must have a posterior, anterior (PA) and lateral chest x-ray obtained within 3 months prior to Screening, or recorded at the Baseline visit, without any signs of pulmonary disease.
10. A female subject of childbearing potential who is sexually active with a nonsterilized male partner agrees to routinely use adequate contraception from signing of the informed consent throughout the duration of the study until the end of the safety follow up (18 weeks after last dose).
11. A male subject who is non-sterilized and sexually active with a female partner of childbearing potential agrees to use adequate contraception from signing of the informed consent throughout the duration of the study until the end of the safety follow up (18 weeks after last dose).
12. The subject is able and willing to complete questionnaires at home using an electronic device in an approved language.
13. MTX-IR subjects: The subject has shown an inadequate response (insufficient initial or loss of response and/or intolerance) to MTX.
14. TNF-IR subjects: The subject has shown an inadequate response (insufficient initial or loss of response and/or intolerance) to MTX plus TNF inhibitor for at least 12 weeks. Subjects should not have received more than one TNF inhibitor. |
1.En opinión del investigador, ser capaz de entender y cumplir los requisitos del protocolo.
2.El sujeto o, en su caso, su representante legal, firma y fecha un formulario de consentimiento informado escrito y toda autorización de privacidad necesaria antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
3.Ser varón o mujer y tener como mínimo 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
4.El sujeto debe tener AR con inicio en edad adulta, tal como se define en los criterios ACR 2010 para la clasificación de la AR, durante al menos 6 meses antes de la visita de selección.
5.El sujeto debe tener una enfermedad activa, definida como:
a)Recuento de articulaciones inflamadas (RAI) ≥ 4 y recuento de articulaciones sensibles (RAS) ≥ 4 (con referencia al sistema de recuento de 28 articulaciones) tanto en la visita de selección como en la inicial.
b)Proteína C reactiva (PCR-as) ≥ 4,3 mg/l en la visita de selección.
6.EVA de dolor > 40 mm, medida utilizando la escala EVA electrónica de 100 mm del centro del estudio, en la visita de selección
7.Recibir actualmente tratamiento para la AR con MTX, y
•Haber recibido MTX semanalmente durante al menos 3 meses antes de la visita de selección, Y
•Haber recibido tratamiento con ≥ 15-25 mg/semana de MTX en una dosis estable por la misma vía de administración y con la misma formulación durante al menos 8 semanas antes de la visita inicial, O BIEN
Es aceptable una dosis estable durante como mínimo 8 semanas de ≥7,5 mg/semana de MTX, si se ha reducido la dosis de MTX por motivos de intolerancia documentada a MTX, p. ej. por toxicidad hepática o hematológica, o conforme a la normativa local.
8.Disposición para continuar o iniciar un tratamiento con ácido fólico por vía oral (como mínimo 5 mg/semana) o equivalente, y para recibir ese tratamiento durante todo el estudio (medicación concomitante obligatoria para el tratamiento con MTX).
9.Tener una radiografía de tórax posterior, anterior (PA) y lateral obtenida en los 3 meses anteriores a la selección, o registrada en la visita inicial, que no muestre signos de enfermedad pulmonar.
10.En el caso de una participante en edad fértil que sea sexualmente activa con un compañero no esterilizado, aceptar el uso regular de un método anticonceptivo adecuado desde la firma del consentimiento informado y durante todo el estudio, hasta el final del seguimiento de la seguridad (18 semanas después de la última dosis).
11.En el caso de un sujeto varón no esterilizado y sexualmente activo con una compañera en edad fértil, aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado desde la firma del consentimiento informado y durante todo el estudio, hasta el final del seguimiento de la seguridad (18 semanas después de la última dosis);
12.Capacidad y disposición para cumplimentar cuestionarios en el domicilio utilizando un dispositivo electrónico en un idioma aprobado.
13.Sujetos RI-MTX: Presentar una respuesta insuficiente (inicial insuficiente o pérdida de respuesta y/o intolerancia) a MTX.
14.Sujetos RI-TNF: Presentar una respuesta insuficiente (inicial insuficiente o pérdida de respuesta y/o intolerancia) a MTX más inhibidor del TNF durante al menos 12 semanas. Los sujetos no deben haber recibido más de un inhibidor del TNF. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects <18 years of age or less than the legal adult age in the country of the study site, whichever is higher.
2. The subject has received any investigational compound within 30 days, or within 5 half lives (whichever is longer) prior to the Screening Visit, or is participating or plans to participate in any other clinical study during this study.
3. The subject has a history of or currently has any inflammatory joint disease other than RA (eg, gout, reactive arthritis, psoriatic arthritis, seronegative spondyloarthropathy or Lyme disease) or other systemic autoimmune disorder (eg, systemic lupus erythematosus (SLE), inflammatory bowel disease, scleroderma, inflammatory myopathy, mixed connective tissue disease or other overlap syndrome).
4. The subject has any major systemic features of RA, eg, Felty's syndrome, vasculitis or interstitial fibrosis of the lungs.
5. The subject has a diagnosis of primary fibromyalgia that would make it difficult to appropriately assess RA activity for the purposes of this study.
6. History of juvenile idiopathic arthritis or arthritis onset prior to age 16.
7. The subject is required to take excluded medications, see Section 7.3.
8. Subjects with any of the following laboratory abnormalities at the screening visit (identified by the central laboratory):
a) Hemoglobin <8.5 g/dL
b) White blood cells <3000/mm3.
c) Neutrophils <1500/mm3.
d) Platelet count <75 000 cells/mm3.
e) AST or ALT >1.5 x ULN.
f) Bilirubin (total) >ULN, unless Gilbert?s disease has been determined by genetic testing and has been documented.
9. The subject has a history of hypersensitivity or allergies to namilumab or any of the contents of the formulation (see investigator?s brochure).
10. The subject has any clinically significant illness, including infection requiring antibiotics, within 4 weeks prior to the first dose of study medication - which may influence the outcome of the study.
11. The subject has an underlying condition that predisposes to infections (eg, immunodeficiency, poorly controlled diabetes history, splenectomy).
12. History of clinically significant interstitial lung disease (ILD) eg, history of chronic or recurrent pulmonary infection where macrophages are important for the clearance of the infection eg, pneumocystis carinii pneumonia (PCP), allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), nocardia infections, Actinomyces infection.
13. Presence or history of active tuberculosis (TB) or latent TB infection, where no anti-TB treatment has been given or where successful completion of an appropriate course of anti-TB therapy cannot be documented.
14. A positive QuantiFERON-TB Gold test and / or evidence of active or latent TB by chest X-ray, not accompanied by initiation of an approved regimen of anti-TB therapy at least 12 months prior to the Baseline visit.
15. The subject has a known history of infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, or human immunodeficiency virus, or has serological findings at the Screening Visit which indicate active or latent hepatitis B, hepatitis C or HIV infection.
16. The subject has a clinically relevant decrease in SpO2 <94% saturation at Screening - as measured by pulse oximetry at rest.
17. The subject has a history of severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and / or history of severe COPD exacerbation(s), or a history of asthma with exacerbations requiring hospitalization (including emergency or acute care treatments), within the last 12 months prior to the Screening visit.
18. History of MTX-associated lung toxicity.
19. The subject has a history or evidence of a clinically significant disorder (including but not limited to cardiopulmonary, oncologic, renal, metabolic, hematologic or psychiatric), condition or disease that, in the opinion of the investigator and/or Takeda physician, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures or completion.
20. Any significant cardiac disease (eg, coronary artery disease with unstable angina, coronary heart failure New York Heart Association [NYHA] Class III and IV, familial long QT syndrome).
21. The subject has a history of treatment with anti-cancer chemotherapy (eg, alkylating agents, anti-metabolites (except MTX), purine analogues) and/or anti-cancer monoclonal antibodies within the last 5 years.
22. The subject has a history of cancer within the last 5 years except for adequately managed basal cell or squamous cell carcinomas of the skin.
23. The subject has a history of drug abuse (defined as any illicit drug use), or a history of alcohol abuse within 2 years prior to the Screening visit.
24. The subject has a severe psychiatric or neurological disorder.
25. If female, the subject is pregnant or lactating or intends to become pregnant before, during, or within 18 weeks after the last treatment visit; or intends to donate ova during such time periods.
See protocol for complete list. |
1. Sujetos de < 18 años de edad, o, con una edad inferior a la mayoría de edad legal en el país del centro del estudio, si esta es más alta.
2. Haber recibido cualquier compuesto en investigación en el período de 30 días, o de 5 semividas (si esto supone más tiempo), antes de la visita de selección, o estar participando o tener previsto participar en cualquier otro estudio clínico durante este.
3. Tener antecedentes o padecer actualmente una enfermedad articular inflamatoria distinta de la AR (p. ej., gota, artritis reactiva, artritis psoriásica, espondiloartropatía seronegativa o enfermedad de Lyme) u otro trastorno autoinmune sistémico (p. ej., lupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinal inflamatoria, escleroderma, miopatía inflamatoria, enfermedad mixta del tejido conectivo o cualquier síndrome de superposición).
4. Tener características sistémicas importantes de AR, p. ej. síndrome de Felty, vasculitis o fibrosis intersticial de los pulmones.
5. Tener un diagnóstico de fibromialgia primaria que dificultaría una apropiada evaluación de la actividad de la AR para los fines de este estudio.
6. Antecedentes de artritis idiopática juvenil o comienzo de la artritis antes de los 16 años de edad.
7. Necesidad de recibir medicamentos excluidos; ver la sección 7.3.
8. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas en la visita de selección (identificada por el laboratorio central):
a) Hemoglobina < 8,5 g/dl.
b) Leucocitos < 3000/mm3.
c) Neutrófilos < 1500/mm3.
d) Recuento de plaquetas < 75 000 células/mm3.
e) ALT o AST > 1,5 x LSN.
f) Bilirrubina (total) > LSN, salvo que se haya determinado la existencia de la enfermedad de Gilbert mediante pruebas genéticas, y se haya documentado.
9. Antecedentes de hipersensibilidad o alergias a namilumab o a cualquiera de los componentes de la fórmula (ver el manual del investigador) [13].
10. Tener cualquier enfermedad clínicamente significativa, incluidas las infecciones que requieran antibióticos, en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio que pueda influir en el resultado del estudio.
11. Tener un afección subyacente que predisponga a padecer infecciones (p. ej., inmunodeficiencia, antecedentes de diabetes mal controlada, esplectomía).
12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) clínicamente significativa, p. ej. antecedentes de infección pulmonar crónica o recurrente, en la que los macrófagos sean importantes para el aclaramiento de la infección, p. ej. neumonía por Pneumocystis carinii (NPC), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), infecciones por nocardia, infección por Actinomyces.
13. Presencia o antecedentes de tuberculosis (TB) activa o infección de TB latente, si no se ha administrado ningún tratamiento contra la TB o si no se puede documentar la finalización con éxito de un tratamiento apropiado contra la TB.
14. Prueba QuantiFERON-TB Gold con resultado positivo y/o indicios de TB activa o latente en radiografía de tórax, sin la concurrencia del inicio de una pauta aprobada de tratamiento contra la TB como mínimo 12 meses antes de la visita inicial.
15. Antecedentes conocidos de infección con el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el virus de inmunodeficiencia humana, o hallazgos serológicos en la visita de selección que indiquen la existencia de una infección, activa o latente, de hepatitis B, hepatitis C o VIH.
16. Disminución clínicamente significativa de la SpO2 de < 94 % de saturación en la selección, medida por oximetría del pulso en reposo.
17. Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o de exacerbaciones graves de la EPOC, o de asma con exacerbaciones que requieran hospitalización (incluidos los tratamientos en urgencias o en unidades de agudos) en los 12 últimos meses antes de la visita de selección.
18. Antecedentes de toxicidad pulmonar asociada a MTX.
19. Antecedentes o indicios de trastorno (incluidos, entre otros, los cardiopulmonares, oncológicos, renales, metabólicos, hematológicos o psiquiátricos), afección o enfermedad clínicamente significativos que, en opinión del investigador y/o del médico de Takeda, supondrían un riesgo para su seguridad o interferirían con la evaluación, procedimientos o realización del estudio.
20. Cualquier enfermedad cardíaca significativa (p. ej., enfermedad de las arterias coronarias con angina inestable, insuficiencia cardíaca coronaria Clase III y IV de la Asociación Cardiológica de Nueva York [New York Heart Association, NYHA], síndrome del segmento QT largo hereditario).
21. Antecedentes de tratamiento con quimioterapia para el cáncer (p. ej., agentes alquilantes, antimetabolitos (excepto MTX), análogos de purina) y/o con anticuerpos monoclonales anticancerosos en los 5 últimos años.
22. Antecedentes de cáncer en los 5 últimos años, excepto los carcinomas basocelular y de células escamosas de la piel adecuadamente tratados.
Ver protocolo para completar lista |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the mean change from baseline in DAS28-CRP at week 12 comparing (superiority) each of the three dose levels of namilumab to placebo. This endpoint will be analyzed controlled for strata combined (TNF IR and MTX IR) and for each stratum separately. |
| El criterio de valoración principal es el cambio medio respecto al inicio en la DAS28-CRP en la semana 12, comparando (superioridad) cada uno de los tres niveles de dosis de namilumab con placebo. Este criterio de valoración se analizará controlado para los estratos combinados (RI-TNF y RI-MTX) y para cada estrato por separado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of subjects with an ACR20/50/70 response at weeks 12 and 24
- The change from baseline in DAS28-CRP at weeks 2, 6 and 24
- Proportion of subjects with a reduction of pain, ie, a ?40% change from baseline as measured using a 100 mm VAS (study site electronic instrument) at weeks 2, 12 and 24 |
• La proporción de sujetos con una respuesta ACR20/50/70 en las semanas 12 y 24
• El cambio con respecto al inicio en la puntuación DAS28-CRP en las semanas 2, 6 y 24
• La proporción de sujetos con una reducción del dolor, esto es, un cambio de ≥ 40 % respecto al inicio, medido utilizando una escala EVA de 100 mm (instrumento electrónico del centro del estudio) en las semanas 2, 12 y 24.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please see E.5.2 for timepoints corresponding to each secondary
endpoint. |
| Por favor ver punt E.5.2 correspondiente a cada criterio de valoración secundaria |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Possible re-randomization for responders (Weeks 25-72) to the 80 mg or 150 mg dose levels |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
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