| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Euvolemic or Hypervolemic Hyponatremia |
| Hiponatremia euvolémica o hipervolémica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low amount of sodium or salt in the blood |
| Baja cantidad de sodio o sal en la sangre |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021038 |
| E.1.2 | Term | Hyponatremia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
For all subjects: To evaluate the post-treatment safety follow-up of children and adolescent subjects with dilutional (euvolemic or hypervolemic) hyponatremia who have previously participated in a trial of titrated oral investigational medicinal product (IMP [tolvaptan in Trial 156-08-276, tolvaptan or placebo in Trials 156-13-207 and 156-12-205]).
For subjects who receive tolvaptan: To demonstrate that tolvaptan safely and effectively achieves and maintains increased serum sodium concentrations in children and adolescent subjects with dilutional (euvolemic or hypervolemic) hyponatremia when used for both multiple short-term treatments and/or longer chronic treatments. |
Para todos los pacientes: Evaluar el seguimiento de la seguridad posterior al tratamiento de voluntarios niños y adolescentes con hiponatremia dilucional (euvolémica o hipervolémica) que han participado anteriormente en un ensayo de dosis orales ajustadas del producto en investigación (PEI [tolvaptán en el estudio 156-08-276, tolvaptán o placebo en los estudios 156-13-207 y 156-12-205]).
En el caso de los pacientes que reciben tolvaptán:Demostrar que el tolvaptán logra y mantiene con seguridad y eficacia un aumento en las concentraciones del sodio sérico en voluntarios niños y adolescentes con hiponatremia dilucional (euvolémica o hipervolémica), tanto cuando se usa en tratamientos múltiples a corto plazo como en tratamientos crónicos más prolongados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Enrollment in one of the previous tolvaptan pediatric trials for hyponatremia (ie, Trial 156-08-276, 156-13-207, or 156-12-205).
2. Trial-specific written informed consent/assent obtained from a parent/guardian or legally acceptable representative, as applicable for local laws, prior to the initiation of any protocol-required procedures. In addition, the subject must provide informed assent at baseline and must be able to understand that he or she can withdraw from the trial at any time. All informed consent/assent procedures must be in accordance with the trial center?s IRB/IEC and local regulatory requirements.
3. Ability to comply with all requirements of the trial
4. Willingness to be clinically followed for 6 months |
1. Participación en uno de los ensayos pediátricos anteriores de tolvaptán para la hiponatremia (es decir, los ensayos 156-08-276, 156-13-207 o 156-12-205).
2. Asentimiento/consentimiento informado por escrito específico del estudio, obtenido del progenitor/el tutor o el representante legal, si corresponde según las leyes locales, antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, según lo requieran las leyes locales, el paciente debe dar su asentimiento informado en el momento inicial y debe ser capaz de comprender que puede retirarse del estudio en cualquier momento. Todos los procedimientos del consentimiento/asentimiento informado deben realizarse según los requisitos normativos locales y del CRI/CEIC del centro del estudio.
3. Capacidad para cumplir todos los requisitos del estudio.
4. Disposición para someterse a un seguimiento clínico durante 6 meses. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Safety follow-up component of this trial: There are no exclusion criteria.
Optional Tolvaptan Treatment Component of this trial:
1. Has evidence of hypovolemia or intravascular volume depletion (eg, hypotension, clinical evidence of volume depletion, response to saline challenge); if the subject has systolic blood pressure or heart rate outside of the normal range for that age volume status should be specifically clinically assessed to rule out volume depletion.
2. Has serum sodium < 120 mEq/L (mmol/L), with or without associated neurologic impairment (ie, symptoms such as apathy, confusion, or seizures)
3. Use of potent CYP3A4 inhibitors in subjects ? 50 kg or moderate CYP3A4 inhibitors in subjects < 20 kg
4. Lacks free access to water (inability to respond to thirst) or without ICU-level fluid monitoring and management
5. Has a history or current diagnosis of nephrotic syndrome
6. Has transient hyponatremia likely to resolve (eg, head trauma or post-operative state)
7. Has hyperkalemia defined as serum potassium above the ULN for the appropriate pediatric age range
8. Has eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 calculated by the following equation:
eGFR (mL/min/1.73 m2) = 0.413 x height (cm)/serum creatinine (mg/dL)
9. Has AKI defined as:
- Increase in serum creatinine by ? 0.3 mg/dL (? 26.5 µmol/L) within 48 hours; or
- Increase in serum creatinine to ? 1.5 times baseline, which is known or presumed to have occurred within the prior 7 days; or
- Urine volume < 0.5 mL/kg/h for 6 hours
10. Has severe or acute neurological symptoms requiring other intervention (eg, hyperemesis, obtundation, seizures)
11. Has had treatment for hyponatremia with:
- Hypertonic saline (including normal saline challenge) within 8 hours of qualifying serum sodium assessments;
- Urea, lithium, demeclocycline, conivaptan, or tolvaptan within 4 days of qualifying serum sodium assessments;
- Other treatment for the purpose of increasing serum sodium concurrent with dosing of trial medication
12. Has anuria or urinary outflow obstruction, unless the subject is, or can be, catheterized during the trial
13. Has a history of drug or medication abuse within 3 months prior to the pretreatment visit or current alcohol abuse
14. Has a history of hypersensitivity and/or idiosyncratic reaction to benzazepine or benzazepine derivatives (such as benazepril)
15. Has psychogenic polydipsia (subjects with other psychiatric illness may be included per medical monitor approval)
16. Has uncontrolled diabetes mellitus, defined as fasting glucose > 300 mg/dL (16.7 mEq/L [mmol/L])
17. Has screening liver function values > 3 x ULN. An IRE form will be completed if the subject is a potential Hy?s Law case (any increase of AST or ALT ? 2 X ULN or baseline value with an increase
in BT ? 2 X ULN or baseline value)
18. Has deficient coagulation (eg, cirrhotic at risk of GI bleed), including subjects who meet any of the following criteria: a major GI bleed within the past 6 months, evidence of active bleeding (eg,
epistaxis, petechiae/purpura, hematuria, or hematochezia), platelet count < 50,000/µL, or use of concomitant medications known to increase bleeding risk
19. Has hyponatremia due to the result of any medication that can safely be withdrawn (eg, thiazide diuretics)
20. Has hyponatremia (eg, hyponatremia in the setting of adrenal insufficiency, untreated hypothyroidism, or hypotonic fluid administration) that is most appropriately corrected by alternative therapies
21. Is currently pregnant or breastfeeding
22. Has any medical condition that, in the opinion of the investigator, could interfere with evaluation of the trial objectives or safety of the subjects
23. Is deemed unsuitable for trial participation in the opinion of the investigator
24. Participation in an investigational drug trial (other than Trials 156-08-276, or 156-13-207 or 156-12-205) within the past 30 days, without prior approval from the medical monitor
25. Subjects <2 years of age, weight <10 kg, or who cannot swallow an oral tablet are excluded until an oral liquid formulation becomes available |
No hay criterios de exclusión para la incorporación en el componente principal de seguimiento de la seguridad de este ensayo:
1. Indicios de hipovolemia o reducción del volumen intravascular (por ej., hipotensión, indicios clínicos de reducción del volumen intravascular, respuesta a sobrecarga de solución salina); si el paciente tiene presión arterial sistólica o frecuencia cardíaca fuera del intervalo normal para la edad, el estado del volumen intravascular debe evaluarse específicamente desde el punto de vista clínico para descartar una reducción del volumen.
2. Sodio sérico < 120 mEq/l (mmol/l), con o sin deterioro neurológico asociado (es decir, síntomas como apatía, confusión o convulsiones).
3. Uso de inhibidores potentes del citocromo CYP3A4 en pacientes ? 50 kg o de inhibidores moderados del CYP3A4 en pacientes < 20 kg.
4. Falta de acceso libre a agua (incapacidad de responder a la sed) o ausencia de control y manejo de líquidos con nivel de UCI.
5. Antecedentes o diagnóstico actual de síndrome nefrótico.
6. Hiponatremia transitoria con probabilidad de resolverse (por ej., traumatismo craneoencefálico o estado posquirúrgico).
7. Hiperpotasiemia definida como potasio sérico por encima del LSN para el rango de edad pediátrica adecuado.
8. FGc < 30 ml/min/1,73 m2, calculada mediante la ecuación siguiente:
FGc (ml/min/1,73 m2) = 0,413 × estatura (cm)/creatinina sérica (mg/dl).
9. AKI, que se define como:
- Un aumento de la creatinina sérica >=0,3 mg/dl (>= 26,5 mol/l) en 48 horas
- Un aumento de la creatinina sérica ? 1,5 veces el valor inicial, que se sabe o se supone que ocurrió en los 7 días anteriores o
- Volumen de orina < 0,5 ml/kg/h durante 6 horas.
10. Síntomas neurológicos graves o agudos que requieren otra intervención (por ej., hiperémesis, embotamiento, convulsiones).
11. Tratamiento para la hiponatremia con:
- Solución salina hipertónica (incluida la prueba de sobrecarga de solución salina normal) dentro de las 8 horas siguientes a las evaluaciones de sodio sérico que cumplieron los requisitos
- Urea, litio, demeclociclina, conivaptán o tolvaptán en los 4 días anteriores a las evaluaciones de sodio sérico para la cualificación
- Otro tratamiento cuyo objetivo sea aumentar el sodio sérico en forma simultánea con la administración del medicamento del estudio.
12. Anuria u obstrucción del flujo urinario, a menos que el paciente tenga insertada una sonda o pueda insertársele una durante el estudio.
13. Antecedentes de abuso de drogas o medicamentos en los 3 meses anteriores a la visita pretratamiento o alcoholismo actual.
14. Antecedentes de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a la benzacepina o a sus derivados (como el benazepril).
15. Polidipsia psicógena (puede incluirse a pacientes con otra enfermedad psiquiátrica, si se cuenta con la aprobación del monitor médico).
16. Diabetes mellitus no controlada, que se define como glucosa en ayunas > 300 mg/dl (16,7 mEq/l [mmol/l]).
17. Valores de la función hepática en el momento de la selección > 3 × LSN Se rellenará un formulario de ANI si el paciente es un posible caso de la ley de Hy (cualquier aumento de la AST o ALT >= 2 × LSN o un valor inicial con un aumento de la BT >=2 × LSN o del valor inicial).
18. Coagulación deficiente (por ej., cirrosis con riesgo de hemorragia GI), incluidos los pacientes que reúnan alguno de los siguientes criterios: hemorragia GI importante en los 6 meses anteriores, indicios de hemorragia activa (por ej., epistaxis, petequias/púrpura, hematuria o hematoquecia), recuento de plaquetas < 50 000/µl o uso concomitante de medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de sangrado.
19. Hiponatremia causada por cualquier medicamento que puede retirarse con seguridad (p. ej., diuréticos tiazídicos).
20. Hiponatremia cuyo tratamiento correctivo más apropiado son los tratamientos alternativos (por ej., hiponatremia en el contexto de una insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo no tratado o administración de líquidos hipotónicos).
21. Embarazo o lactancia en estos momentos.
22. Problemas médicos que, en opinión del investigador, podrían interferir en la evaluación de los objetivos del estudio o la seguridad de los pacientes.
23. Inadecuación para la participación en el estudio, según el criterio del investigador.
24. Participación en un estudio de un medicamento en fase de investigación (distinto de los estudios 156-08-276, 156-13-207 o 156-12-205) en los últimos 30 días, sin previa aprobación del monitor médico.
25. Se excluirá del estudio a los pacientes menores de 2 años de edad, que pesen menos de 10 kg o que no puedan tragar el comprimido por vía oral, hasta que se disponga de una formulación líquida oral. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in serum sodium while tolvaptan is being administered. |
| Cambios en el sodio sérico con respecto a los valores iniciales mientras se administra tolvaptán. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline in serum sodium while tolvaptan is being administered by Visit so there will be several primary end-points depending on the number of visits that the subject will have. Hence, the change in serum sodium at each visit will be measured and the mean value will be the primary end point. |
Cambios en el sodio sérico con respecto a los valores iniciales mientras se administra tolvaptán en cada visita, así habrán varios criterios de valoración principal dependiendo del número de visitas que tenga el paciente.
Por tanto, se medirá el cambio en el sodio sérico en cada visita y el valor medio será el criterio de valoración principal. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Optional Tolvaptan Treatment Component:
1. Percentage of subjects who require rescue therapy while on tolvaptan treatment
2. Percentage of subjects requiring continuation of tolvaptan following 30 days of treatment
3. Percentage of subjects with overly rapid correction in serum sodium
(?12 mmol/L in 24 hours after the first dose at introduction or reintroduction of tolvaptan)
4. Changes from baseline in ALT, AST and BT.
Core Safety Follow up Component:
1. Frequency of AE reports
2. Change from baseline in QoL assessments
3. Change from baseline in growth percentiles
-for body weight
- body height
4. Tanner Staging progression score
- Change from baseline in serum sodium by visit |
Componente de tratamiento opcional con tolvaptán:
1. Porcentaje de pacientes que precisan tratamiento de rescate mientras reciben tolvaptán.
2. Porcentaje de pacientes que requieren continuar el tratamiento con tolvaptán después de 30 días de tratamiento.
3. Porcentaje de pacientes con corrección excesivamente rápido del sodio sérico (>=12 mEq/l [mmol/l] en 24 horas después de la primera dosis en el inicio o reanudación de tolvaptán)
4. Cambios de la ALT, AST y BT con respecto a los valores iniciales.
Componente principal de seguimiento de la seguridad:
1. Frecuencia de notificaciones de AA.
2. Cambios en las evaluaciones de la CdV con respecto al valor inicial.
3. Cambio con respecto al valor inicial de los percentiles de crecimiento:
- peso corporal
- estatura.
4. Puntuación de la progresión de los estadios de Tanner (a los 6 meses).
5. Cambios de la concentración sérica de sodio con respecto a los valores iniciales, por visita. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Optional Tolvaptan Treatment Component:
1. Percentage of subjects who require rescue therapy while on tolvaptan treatment (Evaluation time point: all trial duration)
2. Percentage of subjects requiring continuation of tolvaptan following 30 days of treatment (Evaluation timepoint after 30 days of treatment minimum)
3. Percentage of subjects with overly rapid correction in serum sodium (?12 mmol/L in 24 hours after the first dose at introduction or reintroduction of tolvaptan) (Evaluation timepoint: Any visit with this increase)
4. Changes from baseline in ALT, AST and BT (Evaluation timepoint: Each visit).
Core Safety Followup Component:
Evaluation timepoint for most of the secondary endpoints is Any Visit. For more details, please see Appendix 5 of current protocol amendment1. |
Componente de tratamiento opcional con tolvaptán:
1. Porcentaje de pacientes que precisan tratamiento de rescate mientras reciben tolvaptán (Evaluación de la administración: toda la duración del ensayo).
2. Porcentaje de pacientes que requieren continuar el tratamiento con tolvaptán después de 30 días de tratamiento (evaluación después de un mínimo de 30 días de tratamiento).
3. Porcentaje de pacientes con corrección excesivamente rápida del sodio sérico (>=12 mEq/l [mmol/l] en 24 horas después de la primera dosis en el inicio o reanudación de tolvaptán) (Evaluación : cualquier visita con este aumento).
4. Cambios ALT, AST y BT con respecto a los valores iniciales (Evaluación: cada visita).
Componente principal de seguimiento de la seguridad:
Ver Apéndice 5 del protocolo enmienda 1. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Ensayo con retirada aleatorizada |
| Randomized Withdrawal Trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Completion of at least 6 months follow-up by all subjects and for those participating in the optional treatment cycles will be the last date of contact following the last treatment cycle. |
| Para todos los pacientes será completar al menos 6 meses de seguimiento y para aquellos que participan en los ciclos opcionales de tratamiento será el último día de contacto después del último ciclo de tratamiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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