| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cancer tumor with somatic human epidermal growth factor receptor mutation (EGFR, ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) or EGFR gene amplification |
| Tumores malignos con mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3)) o amplificación génica de EGFR |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid cancer tumours with specific genetic mutations |
| Tumores sólidos malignos con mutaciones genéticas específicas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the objective response rate at 8 weeks (ORR8) following treatment with neratinib in patients with solid tumors that test positive for somatic human epidermal growth factor receptor mutations in the ERBB gene family (EGFR, HER2, and/or HER3) or EGFR gene amplification. |
| El objetivo principal de este estudio es determinar la tasa de respuestas objetivas a las 8 semanas (TRO8) tras el tratamiento con neratinib en pacientes con tumores sólidos positivos para mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de la familia del gen ERBB (EGFR, HER2, y/o HER3) o amplificación génica de EGFR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine:
- the best confirmed overall response rate (ORR) with neratinib in patients with tumors with somatic human epidermal growth factor receptor mutation (EGFR, HER2, HER3) or EGFR gene amplification;
- the clinical benefit rate (CBR) of neratinib therapy, defined as the percentage of patients with complete response (CR) + partial response (PR) + stable disease (SD) ? 16 weeks from the Cycle 1 Day 1 (C1D1);
- progression-free survival (PFS), defined as the time from C1D1 to first date of recurrence, progression, or death due to any cause;
- duration of response (DOR) of neratinib therapy, defined as time from which measurement criteria are met for CR or PR until the first date of documented disease progression;
- overall survival (OS) for each cohort;
- assess the safety profile and tolerability of neratinib therapy in patients with ERBB mutation-positive solid tumors. |
Determinar:
- La mejor tasa de respuesta global confirmada con neratinib.
- La tasa de beneficio clínico del tratamiento con neratinib, definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP) + enfermedad estable (EE) a las ?16 semanas a partir del Día 1 del Ciclo 1 (D1C1).
- La supervivencia sin progresión, definida como el tiempo transcurrido entre el D1C1 y la primera fecha de recidiva, progresión o muerte por cualquier causa, lo que suceda en primer lugar.
- La duración de la respuesta a la terapia de neratinib, definida como el tiempo entre el momento en que se alcanzan los criterios de medición para la RC o RP (el estado que se registre en primer lugar) hasta la primera fecha de progresión documentada de la enfermedad.
- La supervivencia global de cada cohorte.
- Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de la terapia de neratinib en los pacientes con tumores sólidos positivos para la mutación ERBB. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women who are ?18 years old at signing of informed consent.
2. Histologically confirmed cancers for which no curative therapy exists.
3. Documented human epidermal growth factor receptor (EGFR, HER2, or HER3) mutation identified through mutation analysis assays as routinely performed at each participating site according to their local laboratory procedures:
i. HER2 mutation or
ii. EGFR mutation or EGFR amplification primary brain tumor (see additional criteria for this cohort only) or
iii. HER3 mutation
4. Patients must have at least one measurable or evaluable lesion, preferably as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1). Patients without RECIST-measurable disease will be eligible for enrollment to the EGFR-mutation primary brain tumor cohort or the solid tumor NOS cohorts, regardless of tumor type, provided their disease can be evaluated using another accepted response criteria (eg, Gynecologic Cancer InterGroup [GCIG] CA125 Response Criteria, Pediatric Cancer Working Group 2 (PCWG2) Criteria; PET Response Criteria in Solid Tumors PERCIST).
5. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ?50% measured by multiple-gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0 to 2.
7. Negative ?-human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after menopause.
8. Women of child-bearing potential must agree and commit to the use of a highly effective method of contraception, as determined to be acceptable by the investigator, from the time of informed consent until 28 days after the last dose of the investigational product. Men must agree and commit to use a barrier method of contraception while on treatment and for 3 months after the last dose of the investigational product.
9. Provide written, informed consent to participate in the study and follow the study procedures.
Additional inclusion criteria for patients with Primary Brain Tumors that harbor EGFR Mutations (Cohort 2a):
10. Glioblastoma multiforme (GBM), gliosarcoma, and/or Grade III glioma.
11. Has received prior treatment including radiation and/or chemotherapy.
12. Documentation of EGFR gene amplification or EGFR mutation from most recent tumor sample.
13. Able to undergo repeated magnetic resonance imaging (MRI) scans.
14. Subjects with recurrent disease (confirmed by MRI and evaluable by Macdonald criteria) at the time of first or second recurrence or progression following initial definitive therapy(s) such as surgery with or without adjuvant radiation therapy and/or chemotherapy.
15. Have ? 1 site of bi-dimensionally measurable disease:
i. The size of at least one of the measurable lesions should ? 1 cm in each dimension and noted on more than one imaging slice.
ii. Measured using contrast-enhanced MRI clearly limited residual lesion (re-growth within the surgical or irradiated field is acceptable).
iii. Imaging study performed within 28 days before enrollment while on stable dose steroid medication for at least 5 days immediately before and during the imaging study. |
1. Varones y mujeres de ?18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Neoplasias malignas histológicamente confirmadas para las que no exista tratamiento curativo.
3. Mutación documentada del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, HER2 o HER3), identificada mediante los ensayos analíticos de mutaciones realizados habitualmente en cada centro participante, de acuerdo con los procedimientos de sus laboratorios locales:
i. mutación de HER2 o
ii. tumor cerebral primario con mutación de EGFR o amplificación génica de EGFR (véanse los criterios adicionales para esta cohorte en concreto) o
iii. mutación de HER3
4. Todos los pacientes deberán presentar una lesión mensurable o evaluable como mínimo, preferiblemente de acuerdo con lo definido en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versión 1.1 (RECIST v1.1; Eisenhauer, et al., 2009). Los pacientes sin enfermedad mensurable según los criterios RECIST serán elegibles para su inclusión en las cohortes de tumores cerebrales primarios y tumores sólidos NE, independientemente del tipo de tumor, a condición de que su enfermedad pueda ser evaluada mediante otros criterios de respuesta aceptados (p.ej.: Criterios de Respuesta CA125 del InterGrupo de Cáncer Ginecológico (Gynecologic Cancer InterGroup [GCIG]) [Rustin et al., 2011], Criterios del Grupo de Trabajo 2 de Cáncer Pediátrico (Pediatric Cancer Working Group 2 (PCWG2)) [Scher et al., 2008] o los Criterios de Respuesta de la PET en Tumores Sólidos (PET Response Criteria in Solid Tumors) [PERCIST; Wahl et al., 2009]).
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ?50%, medida por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) entre 0 y 2.
7. Mujeres premenopáusicas en edad fértil biológicamente capaces de tener descendencia y en las que hayan presentado menopausia con menos de 12 meses de anterioridad: prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana-? (hCG)) negativa.
8. Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de elevada eficacia que el investigador considere aceptable; dicho método se empleará desde la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de recibir la última administración del producto en investigación. Los varones deberán estar de acuerdo y comprometerse en utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tiempo que permanezcan en tratamiento, así como durante los 3 meses posteriores a última administración del producto en investigación.
9. El paciente deberá proporcionar su consentimiento informado por escrito para poder participar en el estudio y cumplir con los procedimientos del estudio.
Criterios de inclusión adicionales para los pacientes con tumores cerebrales primarios que presenten mutaciones de EGFR (Cohorte 2a)
10. Glioblastoma multiforme (GBM), gliosarcoma (Louis et al, 2007) y/o glioma de Grado III.
11. El paciente debe haber recibido tratamiento previo que incluya radio y/o quimioterapia.
12. Documentación de la amplificación génica de EGFR o mutación EGFR demostrada en la muestra de tumor más reciente.
13. Paciente que pueda someterse a pruebas de resonancia magnética nuclear (RMN) repetidas.
14. Sujetos con enfermedad recidivante (confirmada mediante RMN y evaluable de acuerdo con los criterios de Macdonald [Macdonald et al., 1990; Wen et al, 2010]) en el momento de la primera o segunda recidiva, o de la progresión tras el (los) tratamiento(s) inicial(es) definitivo(s), como la cirugía con o sin radioterapia adyuvante y/o quimioterapia.
15. Deberá haber ?1 localización de enfermedad mensurable bidimensionalmente:
i. El tamaño de una de las lesiones mensurables deberá ser, como mínimo, ? 1 cm en cada dimensión, y además deberá estar presente en más de una imagen.
ii. Deberá ser una lesión residual claramente limitada y haberse medido utilizando RMN con contraste (se aceptarán las recidivas dentro del campo intervenido quirúrgicamente o irradiado).
iii. El estudio por imagen deberá haberse realizado dentro de los 28 días previos a la inclusión, durante la administración de una dosis estable de corticoides de al menos 5 días de duración, inmediatamente antes y durante la prueba de imagen. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with any HER2 directed TKI (eg, lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib).
2. Not recovered to at least Grade 1 or baseline (CTCAE v4.0) from all clinically significant AEs related to prior therapies (excluding alopecia).
3. Received chemotherapy or biologic therapy ? 2 weeks or 5 half-lives (t½) of the agent used, whichever is shorter, prior to the start of neratinib.
4. Received radiation therapy ?14 days prior to initiation of the investigational product, except primary brain tumor patients.
5. Patients who are receiving any other anticancer agents with the exception of patients on 1) a stable dose of bisphosphonates or denosumab or 2) a gonadotropin-releasing agonist/antagonist in the case of prostate cancer.
6. Received prior therapy resulting in a cumulative epirubicin dose >900 mg/m2 or cumulative doxorubicin dose ?350 mg/m2 or equivalent dose of other anthracyclines.
7. Symptomatic or unstable brain metastases. (Note: Asymptomatic patients with metastatic brain disease who have been on a stable dose of corticosteroids for treatment of brain metastases for at least 14 days are eligible to participate in the study.) Patients with primary central nervous system tumors are eligible.
8. Active uncontrolled cardiac disease, including cardiomyopathy, congestive heart failure (New York Heart Association functional classification of ?2), unstable angina, myocardial infarction within 12 months of enrollment, or ventricular arrhythmia.
9. QTc interval > 450 ms for men or > 470 ms for women, or known history of congenital QT prolongation or Torsade de pointes (TdP).
10. Inadequate bone marrow, renal or hepatic function as defined on screening laboratory assessments outside the following limits:
- Absolute neutrophil count (ANC): <1,000/µL (1.0 x 10e9 /L);
- Platelet count <100,000/µL (<100 x 10e9/L);
- Hemoglobin: <8 g/dL (transfusion allowed to treat low hemoglobin-transfusion must be at least 7 days prior to baseline);
- Total bilirubin: >1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) (in case of known Gilbert's syndrome, >2× ULN);
- Aspartate aminotransferase (AST) and/or Alanine aminotransferase (ALT): >3 x institutional ULN (>5 × ULN if liver metastases are present);
- Creatinine: >1.5 × ULN or calculated Creatinine Clearance <50 mL/min (as calculated by Cockroft-Gault formula or Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula).
11. Active infection or unexplained fever >38.5°C (101.3°F).
12. Uncontrolled concurrent malignancy (early stage or chronic disease is allowed if not requiring active therapy or intervention and is under control).
13. Women who are pregnant or breast-feeding.
14. Significant chronic gastrointestinal disorder with diarrhea as a major symptom (eg, Crohn's disease, malabsorption, or Grade ?2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [CTCAE v.4.0] diarrhea of any etiology at baseline).
15. Clinically active infection with a hepatitis virus.
16. Evidence of significant medical illness, abnormal laboratory finding, or psychiatric illness/social situations that could, in the Investigator's judgment, make the patient inappropriate for this study.
17. Known hypersensitivity to any component of the investigational product.
18. Unable or unwilling to swallow tablets.
Additional exclusion criteria for patients with Primary Brain Tumors that harbor EGFR Mutations (Cohort 2a):
19. Prior or scheduled Gliadel® wafer implant unless area of assessment is outside the region previously implanted.
20. Prior interstitial brachytherapy or stereotactic radiosurgery unless area of assessment is outside the region previously treated.
21. Has received enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAED) such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or primidone within 14 days before C1D1.
22. Received treatment with bevacizumab or any other anti-EGFR therapy (eg, erlotinib, gefitinib, cetuximab, CDX-110).
23. Received radiation therapy ? 12 weeks prior to initiation of the investigational product. |
1. Tratamiento previo con cualquier fármaco TKI dirigido contra el HER2 (como lapatinib, afatinib, dacomitinib o neratinib).
2. No resolución de todos los AA clínicamente significativos relacionados con los tratamientos previos hasta alcanzar como mínimo el Grado 1 o la situación basal (CTCAE v4.0) (excluyendo la alopecia).
3. Tratamiento quimioterápico o biológico ? 2 semanas, o 5 semividas (t½) del fármaco utilizado, lo que sea más corto, antes del inicio de la administración de neratinib.
4. Tratamiento radioterápico ?14 días antes del inicio del fármaco en investigación, a excepción de los pacientes con tumores cerebrales primarios.
5. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro fármaco antineoplásico, excepto los pacientes en tratamiento con 1) una dosis estable de bifosfonatos o denosumab, o 2) a un agonista de la liberación de gonadotropinas (o un antagonista en caso de cáncer de próstata).
6. Tratamiento previo que haya dado lugar a una dosis acumulada de epirubicina >900 mg/m2, a una dosis acumulada de doxorubicina ?350 mg/m2 o a una dosis equivalente de otra antraciclina.
7. Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Nota: los pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales que hayan estado con una dosis estable de corticoides como tratamiento de las mismas durante como mínimo los 14 días previos serán elegibles para participar en el estudio). Los pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central son elegibles para el estudio.
8. Cardiopatía activa no controlada: miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva (?2, de acuerdo con la clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association)), angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 12 meses previos a la inclusión o arritmias ventriculares.
9. Intervalo QTc >450 ms en los varones o >470 ms en las mujeres, o antecedentes de prolongación del QT congénita o de Torsades de pointes (TdP).
10. Función renal, hepática o de la médula ósea inadecuada, definida como unos valores de laboratorio en el período de selección fuera de los siguientes límites:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): <1.000/µl (1,0 x 109/l)
Plaquetas: <100.000/µl (<100 x 109/l)
Hemoglobina: <8 g/dl (se permiten las transfusiones para el tratamiento de los valores bajos de hemoglobina)
Bilirrubina total: >1,5 x límite superior de normalidad del centro (LSN) (en caso de síndrome de Gilbert conocido, >2x LSN)
Aspartato aminotransferasa (AST) y/o Alanina aminotransferasa (ALT): >3 x LSN del centro (>5 x LSN en caso de existir metástasis hepáticas)
Creatinina: >1,5 x LSN; O BIEN Aclaramiento de creatinina calculado <50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockroft-Gaulta o la fórmula de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (Modification of Diet in Renal Disease)
11. Infección activa o fiebre no explicada >38,5°C (101,3°F).
12. Neoplasias malignas concomitantes no controladas (se permiten si se encuentran en fase inicial o en forma de enfermedad crónica, a condición de que no requieran tratamiento activo ni intervención alguna y estén controladas).
13. Mujeres gestantes o en período de lactancia.
14. Patologías gastrointestinales crónicas que cursen con diarrea como uno de los síntomas predominantes (p.ej.: enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de cualquier etiología en el momento basal, calificada como de Grado ?2 según los Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events), versión 4.0 [CTCAE v.4.03]).
15. Infección clínicamente activa por cualquier virus de la hepatitis.
16. Evidencias de alguna enfermedad médica significativa, algún resultado de laboratorio anormal o enfermedad psiquiátrica /situación social que, a criterio del investigador, pudiesen implicar que el paciente no fuese adecuado para este estudio.
17. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación.
18. Paciente incapaz o no dispuesto a deglutir los comprimidos.
Criterios de exclusión adicionales para los pacientes con tumores cerebrales primarios que presentan mutaciones EGFR (Cohorte 2a)
19. Aplicación previa o prevista de implantes Gliadel®, a no ser que el área de valoración se encuentre fuera de la región que previamente recibió el (los) implante(s).
20. Braquiterapia intersticial previa o radiocirugía estereotáctica, a menos que el área de valoración se encuentre fuera de la región previamente tratada.
21. Tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos (FAIE), como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona, dentro de los 14 días previos al Día 1 del Ciclo 1.
22. Terapia con bevacizumab o con cualquier otro tratamiento anti-EGFR (como erlotinib, gefitinib, cetuximab, CDX-110, etc.).
23. Radioterapia ? 12 semanas antes del inicio del producto en investigación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To determine the objective response rate at 8 weeks (ORR8) following treatment with neratinib in patients with solid tumors that test positive for somatic human epidermal growth factor receptor mutations in the ERBB gene family (EGFR, HER2, and/or HER3) or EGFR gene amplification. |
| Determinar la tasa de respuestas objetivas a las 8 semanas (TRO8) tras el tratamiento con neratinib en pacientes con tumores sólidos positivos para mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de la familia del gen ERBB (EGFR, HER2, y/o HER3) o amplificación génica de EGFR. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 8 weeks of treatment with neratinib. |
| Tras 8 semanas de tratamiento con neratinib. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To determine the best confirmed overall response rate (ORR) with neratinib in patients with tumors with somatic human epidermal growth factor receptor mutation (EGFR, HER2, HER3) or EGFR gene amplification.
To determine the clinical benefit rate (CBR) of neratinib therapy, defined as the percentage of patients with complete response (CR) + partial response (PR) + stable disease (SD) ? 16 weeks from the C1D1.
To determine progression-free survival (PFS), defined as the time from C1D1 to the first date of recurrence, progression, or death due to any cause, whichever comes first.
To determine the duration of response (DOR) of neratinib therapy, defined as the time from which measurement criteria are met for CR or PR (whichever status is recorded first) until the first date of documented disease progression.
To determine overall survival (OS) for each cohort.
To assess the safety profile and tolerability of neratinib therapy in patients with ERBB mutation-positive solid tumors |
- Determinar la mejor tasa de respuesta global (TRG) confirmada con neratinib en pacientes con tumores que presentan mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, HER2, HER3) o amplificación génica de EGFR.
- Determinar la tasa de beneficio clínico (TBC) del tratamiento con neratinib, definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP) + enfermedad estable (EE) a las ?16 semanas a partir del Día 1 del Ciclo 1 (D1C1).
- Determinar la supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre el D1C1 y la primera fecha de recidiva, progresión o muerte por cualquier causa, lo que suceda en primer lugar.
- Determinar la duración de la respuesta (DR) a la terapia de neratinib, definida como el tiempo entre el momento en que se alcanzan los criterios de medición para la RC o RP (el estado que se registre en primer lugar) hasta la primera fecha de progresión documentada de la enfermedad.
- Determinar la supervivencia global (SG) de cada cohorte.
- Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de la terapia de neratinib en los pacientes con tumores sólidos positivos para la mutación ERBB. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor assessments will be performed after every 8 weeks of treatment with neratinib.
Follow-up visits will occur every 8 weeks for patients discontinuing treatment for any reason other than disease progression.
Patients with disease progression will be followed up every 12 weeks for survival. |
Las evaluaciones tumorales se realizarán cada 8 semanas de tratamiento con neratinib.
Las visitas de seguimiento se realizarán cada 8 semanas para pacientes que han discontinuado el tratamiento por cualquier razón distinta de la progresión de la enfermedad.
Los pacientes con progresión de la enfermedad se seguirán cada 12 semanas para valorar la supervivencia. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Finland |
| Spain |
| Israel |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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