Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose Ranging Study to Explore the Efficacy of TRV027 in Patients Hospitalized for Acute Decompensated Heart Failure
Summary
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EudraCT number |
2013-002893-35 |
Trial protocol |
HU DE CZ SK BG |
Global end of trial date |
26 Aug 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Jun 2022
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First version publication date |
23 Jun 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CP027.2002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01966601 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Trevena Inc.
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Sponsor organisation address |
955 Chesterbrook Boulevard, Suite 110, Chesterbrook, United States, PA 19087
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Public contact |
Mark Demitrack MD, Trevena Inc., +1 6103548840, mdemitrack@trevena.com
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Scientific contact |
Mark Demitrack MD, Trevena Inc., +1 6103548840, mdemitrack@trevena.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Apr 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Apr 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Aug 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the overall safety and efficacy of TRV027 in addition to standard of care (SOC) on mortality, morbidity, dyspnea, and length of stay, as well as on standard safety measures, in patients hospitalized with Acute Decompensated Heart Failure (ADHF).
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Protection of trial subjects |
Vital sign measurements of systolic, diastolic blood pressure and heart rate were collected during study drug infusion, and following study drug infusion for a further six hours.
OR no specific measures required
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Background therapy |
Any medical therapy required for patient safety after randomisation could be administered at the discretion of the treating physician. Any patients presribed home high flow oxygen therapy or BiPAP and CPAP devices as part of their medical management of sleep apnoea or heart failure could have these therapies added for the treatment of worsening heart failure during the hospitalization portion of the study and could be considered as part of the worsening heart failure assessment. | ||
Evidence for comparator |
Placebo was used as the reference product to allow for comparisons of the effects of different doses of TRV027 on safety and efficacy in ADHF. | ||
Actual start date of recruitment |
24 Dec 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 63
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 129
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 89
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 98
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 82
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 59
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Worldwide total number of subjects |
618
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EEA total number of subjects |
385
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
160
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From 65 to 84 years |
458
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
621 patients were randomised and 618 patients were treated. 3 patients were mis-randomised in each of the TRV027 arms and not treated (1 withdrew consent, 1 not expected to be admitted for min 48 hours, and 1 with systolic BP dropped below 95mmHg. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The study was conducted in a double-blind manner. Study patients, Investigators/site personnel and Sponsor representatives were blinded to study drug assignments. Both TRV027 and the placebo were presented as colourless solutions in matching clear vials. Treatment was assigned through the IVRS/IWRS based on the randomisation plan.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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TRV027 1.0mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received TRV027 1.0mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
TRV027 1.0mg/hr
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Investigational medicinal product code |
TRV027
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
TRV027 supplied as 100mg at 10mg/ml concentration. TRV027 was administered as a continuous IV infusion (diluted at the clinical site in 0.9% NaCl) for at least 48 hours and up to 96
hours. The intravenous infusion rate was reduced by 50% for 3 hours before terminating the study drug infusion, except in the case of where the study drug is being discontinued for a safety reason (down-titration step not needed).
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Arm title
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TRV027 5.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received TRV027 5.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
TRV027 5.0mg/hr
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Investigational medicinal product code |
TRV027
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
TRV027 supplied as 100mg at 10mg/ml concentration. TRV027 was administered as a continuous IV infusion (diluted at the clinical site in 0.9% NaCl) for at least 48 hours and up to 96
hours. The intravenous infusion rate was reduced by 50% for 3 hours before terminating the study drug infusion, except in the case of where the study drug is being discontinued for a safety reason (down-titration step not needed).
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Arm title
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TRV027 25.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects receoved TRV027 25.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
TRV027 25.0mg/hr
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Investigational medicinal product code |
TRV027
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
TRV027 supplied as 100mg at 10mg/ml concentration. TRV027 was administered as a continuous IV infusion (diluted at the clinical site in 0.9% NaCl) for at least 48 hours and up to 96
hours. The intravenous infusion rate was reduced by 50% for 3 hours before terminating the study drug infusion, except in the case of where the study drug is being discontinued for a safety reason (down-titration step not needed).
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subject received placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Placebo vial provided to match IMP. Placebo was administered as a continuous IV infusion (diluted at the clinical site in 0.9% NaCl) for at least 48 hours and up to 96
hours. The intravenous infusion rate was reduced by 50% for 3 hours before terminating the study drug infusion, except in the case of where the study drug is being discontinued for a safety reason (down-titration step not needed).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
TRV027 1.0mg/hr
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Reporting group description |
Subjects received TRV027 1.0mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TRV027 5.0 mg/hr
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Reporting group description |
Subjects received TRV027 5.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TRV027 25.0 mg/hr
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Reporting group description |
Subjects receoved TRV027 25.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subject received placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
TRV027 1.0mg/hr
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Reporting group description |
Subjects received TRV027 1.0mg/hr | ||
Reporting group title |
TRV027 5.0 mg/hr
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Reporting group description |
Subjects received TRV027 5.0 mg/hr | ||
Reporting group title |
TRV027 25.0 mg/hr
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Reporting group description |
Subjects receoved TRV027 25.0 mg/hr | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subject received placebo |
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End point title |
Mean Z score | ||||||||||||||||||||
End point description |
The primary clinical endpoint will be a composite of the following outcomes, representing
potential treatment targets in ADHF:
• Time from baseline reference date to death through day 30
• Time from baseline reference date to heart failure re-hospitalization through day 30
• Study day of worsening heart failure (WHF) through day 5
• Change in dyspnea visual analog scale (VAS) score (calculated area under the curve (AUC))
from baseline through day 5
• Length of initial hospital stay (in days) from randomization through day 30
Each of the above five component endpoints of the primary composite outcome will be derived, and an average z score derived for each patient.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 30
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Statistical analysis title |
Mean z score | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
TRV027 25.0 mg/hr v Placebo v TRV027 1.0mg/hr v TRV027 5.0 mg/hr
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Number of subjects included in analysis |
618
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.05 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
To Day 30
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Adverse event reporting additional description |
All adverse events that occur from the time the subject signs informed consent through the study Day 30 visit will be recorded. At each contact with the patient during the study period, the Investigator queried the patient with regard to adverse events.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
TRV027 1.0mg/hr
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Reporting group description |
Subjects received TRV027 1.0mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TRV027 5.0 mg/hr
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Reporting group description |
Subjects received TRV027 5.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TRV027 25.0 mg/hr
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Reporting group description |
Subjects receoved TRV027 25.0 mg/hr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subject received placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Jul 2014 |
-added instruction about stopping study drug if infusion is discontinued multiple times within a 24 hour period
-removed instruction to discontinue study drug after 48 hours
-removed exclusion criteria of pulmonary hypotension
-added exclusion criteria for significant pulmonary disease |
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04 Mar 2015 |
-revised randomization scheme following interim analysis from 1:1:1:1 to 2:1:1:1 (placebo:TRV027 1.0 mg/hr:TRV027 5.0 mg/hr:TRV027 25 mg/hr)
-included additional secondary efficacy measure: average Z comprising the components of the primary endpoint and incorporating changes in troponin-T and cystanin-C baseline to 48 hours
-amended enrollment to be approx. 620 patients
-revised inclusion criteria so that the definition of ADHF must include radiographic evidence of chest congestion
-revised safety systolic blood pressure measurement between 105 mmHg and 160 mmHg, inclusive
-refined inclusion criteria that pre-existing HF diagnosis may be reported but must include treatment for at least the last 30 days with daily oral loop diuretics plus an ACE inhibitor and/or beta-adrenergic blocker for all patients for whom ACE inhibitors and beta blockers are not documented as contraindicated
-clarified that current suspicion of ACS, coronary revascularization within the 3 months prior to screening are exclusions
-added exclusion criteria that clinical presentation may not include a serum sodium >145 mEq/L (145 mmol/L)
-clarified that current or planned thoracentesis is an exclusion criteria
-clarified exclusion criteria for history of current use of left ventricular assist devices or use within the last year prior to screening of intra-aortic balloon pumps
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |