| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HR+, HER2- advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare progression-free survival between LEE011 in combination with letrozole to placebo plus letrozole among postmenopausal women with hormone receptor positive, HER2-negative, advanced breast cancer who received no prior therapy for advanced disease. |
| Comparar la supervivencia libre de progresión entre LEE011 en combinación con letrozol con placebo con letrozol en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado HER2-negativo, HR+ que no han recibido terapia previa para la enfermedad avanzada utilizando los RECIST 1.1. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary:
- To compare the two treatment arms with respect to overall survival.
Other secondary:
? To evaluate the two treatment arms with respect to overall response rate and clinical benefit rate
? To evaluate the two treatment arms with respect to time to deterioration of ECOG performance status
? To evaluate the safety and tolerability of LEE011 in combination with letrozole
? To evaluate patient reported outcomes for health-related quality of life in the two treatment arms |
Secundarios principales: ? Comparar los dos brazos de tratamiento con respecto a la supervivencia global.
Objetivos secundarios: ?Evaluar los dos brazos de tratamiento con respecto a la tasa de respuesta global con los RECIST 1.1 y la tasa de beneficio clínico como el porcentaje de pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable que se prolongue 24 semanas o más.
?Evaluar los dos brazos de tratamiento con respecto al tiempo hasta el deterioro del ECOG.
?Evaluar la seguridad y tolerabilidad de LEE011 en combinación con letrozol medido con la frecuencia/severidad de los acontecimientos adversos y anomalías de laboratorio.
?Evaluar los resultados notificados por la paciente de la calidad de vida relacionada con la salud en los dos brazos de tratamiento, como el tiempo hasta el deterioro definitivo del 10% y, cambio respecto a la puntuación basal, en la puntuación de la escala de estado de salud general/calidad de vida del QLQ-C30 de la EORTC. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Women with advanced (recurrent or metastatic) breast cancer who received no prior therapy for advanced disease.
2. Patient is postmenopausal. Postmenopausal status is defined either by:
? Prior bilateral oophorectomy
? Age ?60
? Age <60 and amenorrhea for 12 or more months (in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifen, or ovarian suppression) and FSH and estradiol in the postmenopausal range per local normal range
Note: For women with therapy-induced amenorrhea, serial measurements of FSH and/or estradiol are needed to ensure postmenopausal status. Ovarian radiation or treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist (LH-RHa) (goserelin acetate or leuprolide acetate) is not permitted for induction of ovarian suppression in this trial.
3. No prior systemic anti-cancer therapy for advanced disease.
4. Patient has a histologically and/or cytologically confirmed diagnosis of estrogen-receptor positive and/or progesterone receptor positive breast cancer by local laboratory.
5. Patient has HER2-negative breast cancer defined as a negative in situ hybridization test or an IHC status of 0, 1+ or 2+. If IHC is 2+, a negative in situ hybridization (FISH, CISH, or SISH) test is required by local laboratory testing.
6. Patient must have either:
? Measurable disease, i.e., at least one measurable lesion as per RECIST 1.1 criteria or,
? At least one predominantly lytic bone lesion
7. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
Other inclusion criteria as defined by protocol may apply. |
1. Mujeres con cáncer de mama avanzado (metastásico o recurrente locorregionalmente) no aptas para terapia curativa.
2. Ninguna terapia antineoplásica sistémica previa para la enfermedad avanzada.
3. Pacientes postmenopáusicas. El estado postmenopáusico se define con:
? Ooforectomía bilateral previa
? Edad ?60
? Edad <60 y amenorrea durante 12 meses o más (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión de ovarios) y niveles de FSH y de estradiol dentro del rango postmenopáusico según el rango normal local.
Nota: Para mujeres con amenorrea inducida por terapia, son necesarias mediciones en serie de FSH y/o estradiol para asegurar el estado postmenopáusico. En este ensayo, la radiación de ovarios o el tratamiento con un agonista de la hormona de liberación de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) no está permitida para inducción de supresión de ovarios.
4. Pacientes con diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de cáncer de mama con receptor estrogénico positivo y/o receptor progesterónico positivo por el laboratorio local.
5. Pacientes con cáncer de mama HER2-negativo definido como un test de hibridización in situ negativo o un estado de IHC de 0, 1+ o 2+. Si el IHC es 2+, se requiere un test de hibridización in situ negativo (FISH, CISH o SISH) por el análisis de laboratorio local.
6. Enfermedad medible, es decir, por lo menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 o, por lo menos una lesión ósea predominantemente lítica
7. ECOG de 0 ó 1
8. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, definido con los siguientes valores de laboratorio:
? Recuento absoluto de neutrófilos ? 1.5 × 109/L
? Plaquetas ? 100 x 109/L
? Hemoglobina ? 9.0 g/dl
? Potasio, sodio, calcio (corregido para albúmina sérica), magnesio y fósforo dentro de los límites de normalidad del laboratorio central
? INR ?1.5
? Creatinina sérica dentro de los límites de normalidad del laboratorio central
? En ausencia de metástasis hepáticas, ALT y AST inferiores a 2.5 x LSN. Si la paciente presenta metástasis hepáticas, la ALT y la AST deberían ser < 5 x LSN.
? Bilirrubina sérica total < LSN; o bilirrubina total ? 3.0 x LSN, con bilirrubina directa dentro del rango de normalidad del laboratorio central en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient who received any CDK4/6 inhibitor.
2. Patient who received any prior anti-cancer therapy (including chemotherapy) for advanced disease with the exception of surgery.
Note:
? Patients who received (neo) adjuvant therapy for breast cancer are eligible. The
disease free interval since the last adjuvant treatment must be greater than 12 months prior to randomization. Prior therapy with letrozole or anastrozole in the (neo) adjuvant setting is permitted if the disease free interval is greater than 12 months from the completion of treatment.
3. Patient is currently receiving any of the following medications:
? That are known strong inducers or inhibitors of CYP3A4.
? That have a known risk to prolong the QT interval or induce Torsades de Pointes.
? That have a narrow therapeutic window and are predominantly metabolized through CYP3A4.
4. Patient has a concurrent malignancy or malignancy within 3 years of randomization, with the exception of adequately treated, basal or squamous cell carcinoma, non-melanomatous skin cancer or curatively resected cervical cancer.
5. Patient has active cardiac disease or a history of cardiac dysfunction including any of the following:
? History of angina pectoris, symptomatic pericarditis, or myocardial infarction within 12 months prior to study entry
? History of documented congestive heart failure (New York Heart Association
functional classification III-IV)
? Documented cardiomyopathy
? Patient has a Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < 50% as determined by
Multiple Gated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram (ECHO)
? History of any cardiac arrhythmias, e.g., ventricular, supraventricular, nodal
arrhythmias, or conduction abnormality in the previous 12 months.
? On screening, any of the following cardiac parameters: bradycardia (heart rate < 50 at rest), tachycardia (heart rate > 90 at rest), PR interval > 220 msec, QRS interval >109 msec, or QTcF >450 msec.
? Systolic blood pressure >160 or <90 mmHg
Other exclusion criteria as defined by protocol may apply. |
1. Pacientes que hayan recibido algún inhibidor de CDK4/6.
2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a algún excipiente de LEE011 o de letrozol
3. Pacientes con cáncer de mama inflamatorio
4. Pacientes que hayan recibido terapia antineoplásica previa (incluyendo quimioterapia) para la enfermedad avanzada, con la excepción de cirugía.
Nota:
? Las pacientes que recibieron terapia (neo) adyuvante para el cáncer de mama son elegibles. El intervalo libre de enfermedad desde el último tratamiento adyuvante deberá ser superior a 12 meses antes de la aleatorización. Se permite terapia previa con letrozol o anastrozol en el marco (neo) adyuvante si el intervalo sin enfermedad es superior a 12 meses desde la finalización del tratamiento.
5. Pacientes con una enfermedad maligna concurrente o enfermedad maligna dentro de los 3 años de la aleatorización, con la excepción de carcinoma cutáneo de células escamosas o basales, no melanoma, adecuadamente tratado o cáncer del cuello del útero extirpado curativamente.
6. Pacientes con metástasis en el SNC.
7. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de las medicaciones del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción o resección del intestino delgado).
8. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)
9. Pacientes con otras condiciones médicas concomitantes graves y/o incontroladas que pudiesen, a juicio del investigador, contraindicar la participación de la paciente en el estudio clínico (por ejemplo, pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.).
10. Pacientes con enfermedad cardiaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca que incluya algo de lo siguiente:
? Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática o infarto de miocardio dentro de los 12 meses antes de la entrada en el estudio
? Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación III-IV funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York)
? Cardiomiopatía documentada
? Pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 50%, determinada con ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO)
? Antecedentes de cualquier arritmia cardíaca, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de conducción en los últimos 12 meses
? En la selección, alguno de los siguientes parámetros cardíacos: bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 en reposo), taquicardia (frecuencia cardíaca > 90 en reposo), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS >109 ms, o QTcF >450 ms.
? Presión arterial sistólica > 160 o < 90 mmHg
11. Pacientes que actualmente estén recibiendo alguna de las siguientes medicaciones (véase Suplemento 1 para los detalles):
? Que se conozca que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
? Que posean un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o de inducir Torsades de Pointes.
? Que posean un estrecho índice terapéutico y que sean metabolizadas predominantemente por el CYP3A4.
12. Pacientes que hayan sido sometidas a cirugía mayor dentro de los 14 días antes de iniciar la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios principales.
13. Pacientes que actualmente reciban o han recibido corticosteroides sistémicos ? 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio o que no se hayan recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
Nota: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas; aplicaciones tópicas (por ejemplo, erupción), inhaladores (por ejemplo, enfermedades obstructivas de las vías aéreas respiratorias), colirios o inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares)
14. Pacientes que utilicen concomitantemente otros agentes antineoplásicos.
15. Pacientes que hayan recibido radioterapia ? 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ? 2 semanas antes de la aleatorización o que no se hayan recuperado a grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados de dicha terapia (con la excepción de alopecia) y/o cuya médula ósea haya sido irradiada ? 30%. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival, defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented progression or death due to any cause. PFS will be assessed via local radiology assessment according to RECIST 1.1 |
| Supervivencia libre de progresión utilizando los RECIST 1.1, evaluado por los investigadores/radiólogos locales |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to approximately 25 months |
| Hasta aproximadamente 25 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary:
- overall survival, defined as time from randomization to the date of death from any cause
Other secondary:
? ORR, defined as proportion of patients with the best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST
? Clinical benefit rate (CBR), defined as the proportion of patients with a best overall repsonse of complete response (CR) or partial response (PR) or stable disease (SD) lasting more than 24 weeks as defined in RECIST 1.1
? time to definitive deterioration of ECOG performance status in one category of the score, defined as the time from date of randomization to the date of event, which is defined as at least one score lower than the baseline
? safety and tolerability of LEE001, determined by type, frequency and severity of Adverse Events per CTCAE version 4.03 and type, frequency and severity of laboratory toxicities per CTCAE version 4.03
? Time to definitive 10% deterioration in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30, defined as the time from the date of randomization to the date of event, which is defined as at least 10% relative to baseline worsening of the corresponding scale score (without further improvement above the threshold) or death due to any cause
? QTc interval, defined as time between the start of the Q wave and the of the T wave corrected for heart rate |
?Supervivencia global
Otros secundarios:
? TRG definida con los RECIST 1.1. TBC, definido como el porcentaje de pacientes con RC, RP según los RECIST o EE que dure 24 semanas o más
? Estado funcional del ECOG
? Seguridad y tolerabilidad
? Tiempo hasta el deterioro del 10% en el estado de salud global/escala de puntuación de QOL del QLQ-C30 de la EORTC
? Cambio respecto a la basal en el estado de salud global/escala de puntuación de QOL del QLQ-C30 de la EORTC |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS: up to approximately 69 months
ORR: up to approximately 25 months
CBR: up to approximately 25 months
ECOG performance status deterioration: up to approximately 25.5 months
safety and tolerability: up to approximately 26 months
10% deterioration in QOL: up to approximately 25 months
QTc interval: baseline, cycle 1 day 15, cycle 2 day 1 and cycle 3 day 1 |
Supervivencia global: aprox. 69 meses
TRG: aprox 25 meses
Estado funcional del ECOG: aprox 25.5 meses
Seguridad y tolerabilidad: up to approximately 26 months
10% deterioro en QOL: aprox 25 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Italy |
| Japan |
| Austria |
| Netherlands |
| Norway |
| Slovakia |
| Sweden |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Czech Republic |
| Finland |
| Germany |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Spain |
| Thailand |
| Israel |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as when the patient permanently discontinues treatment with LEE011 + letrozole or placebo + letrozole and all the end of trial procedures are completed. |
| El fin del estudio se define cuanto un paciente discontinua permanentmente el tratamiento con LEE011 + letrozol o placebo + letrozol y todos los procedimientos del fin del estudio han sido completados. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |
Print
