Clinical Trial Results:
Randomized Phase III Study of Intensive Chemotherapy with or without Dasatinib (Sprycel™) in Adult Patients with Newly Diagnosed Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML)
AMLSG 21-13
Summary
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EudraCT number |
2013-003117-18 |
Trial protocol |
DE AT |
Global end of trial date |
19 Feb 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Feb 2025
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First version publication date |
21 Feb 2025
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Other versions |
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Summary report(s) |
AMLSG 21-13_Final report |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AMLSG21-13
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02013648 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Universitätsklinikum Ulm
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Sponsor organisation address |
Albert-Einstein-Allee 29, Ulm, Germany, 89081
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Public contact |
AMLSG Studienzentrale, Universitätsklinikum Ulm, +49 731500 45715, aml.sekretariat@uniklinik-ulm.de
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Scientific contact |
AMLSG Studienzentrale, Universitätsklinikum Ulm, +49 731500 45715, aml.sekretariat@uniklinik-ulm.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Nov 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Feb 2024
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Feb 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Efficacy Objective
• To assess event-free survival (EFS) after intensive induction (daunorubicin and cytarabine) and consolidation (high-dose cytarabine) chemotherapy with or without dasatinib in patients with CBF-AML
Secondary Objectives
• To assess the interaction between type of CBF-AML [t(8;21) 3versus inv(16)] and randomization accordingly on all survival endpoints
• To assess cumulative incidence of relapse (CIR) and death (CID)
• To assess relapse-free (RFS) and overall survival (OS)
• To assess outcome according to KIT mutational status
• To assess pharmacodynamic inhibition of KIT
• To assess toxicity
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Protection of trial subjects |
In this study, safety was assessed by evaluating the following: reported adverse events, clinical
laboratory test results, vital signs measurements, ECG findings, chest X-ray, echo scan, physical
examination findings, monitoring of concomitant therapy. For each safety parameter, all findings
(whether normal or abnormal) were recorded in the eCRF.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Aug 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 174
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Worldwide total number of subjects |
204
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EEA total number of subjects |
204
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
176
|
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From 65 to 84 years |
28
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
First patient in: 29.08.2014 Last patient last visit: 19.02.2024 Recruitment was not interrupted during the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Molecular genetic analysis (central AMLSG reference lab) of blood and bone marrow was performed at baseline within 48 hours to make an enrollment possible. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
|
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Number of subjects started |
204 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
202 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
|
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Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall trial period (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Standard | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cytarabine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
In the first induction cycle, cytarabine was administered by continuous intravenous infusion in a dose of
200 mg/m2 from day 1 to day 7. In the (optional) second induction cycle, cytarabine was administered by
intravenous infusion in a dose of 200mg/m2 from day 1 to day 5. In all consolidation cycles, cytarabine
was administered by intravenous infusion in a dose of 3 g/m2 twice a day on days 1, 2 and 3. For
patients > 60 years of age, dose of cytarabine was reduced to 1 g/m2.
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Investigational medicinal product name |
Daunorubicin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
In the first induction cycle, daunorubicin was administered by in a dose of 60 mg/m2 on
days 1, 2 and 3. In an optional second induction cycle, daunorubicin was administered in a dose of 50 mg/m2 on days 1,2 and 3.
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Arm title
|
Arm B: Dasatinib | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cytarabine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
In the first induction cycle, cytarabine was administered by continuous intravenous infusion in a dose of
200 mg/m2 from day 1 to day 7. In the (optional) second induction cycle, cytarabine was administered by
intravenous infusion in a dose of 200mg/m2 from day 1 to day 5. In all consolidation cycles, cytarabine
was administered by intravenous infusion in a dose of 3 g/m2 twice a day on days 1, 2 and 3. For
patients > 60 years of age, dose of cytarabine was reduced to 1 g/m2.
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Investigational medicinal product name |
Daunorubicin
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
In the first induction cycle, daunorubicin was administered by in a dose of 60 mg/m2 on
days 1, 2 and 3. In an optional second induction cycle, daunorubicin was administered in a dose of 50 mg/m2 on days 1,2 and 3.
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Investigational medicinal product name |
Dasatinib
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Dasatinib was administered in a dose of 100 mg daily on days 8 to 21 in the first induction cycle and on days 6 to 21 in the second induction cycle. In the consolidation cycles, 100 mg dasatinib was administered on days 4 to 28.
After consolidation therapy, patients received one year of dasatinib maintenance therapy (100 mg per day).
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: N=204 patients were enrolled overall into the trial. Two patients were excluded due to violation of inclusion/exclusion criteria (invalid informed consent) and therefore were not included into the Intention-to-treat population which represents the baseline population. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Standard
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Dasatinib
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Arm A: Standard
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm B: Dasatinib
|
||
Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
ITT population
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All randomized patients with a valid informed consent. Not included in ITT were patients who withdraw informed consent before start of treatment. Patients in this population were analysed according to the treatment arm assigned at randomization.
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||
Subject analysis set title |
Safety population
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety population included all patients of the ITT population who received at least one dose or part of a dose of one of the study medications (Daunorubicin, Idarubicin, Cytarabine, Dasatinib) during the treatment phase.
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|
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End point title |
Event-free Survival | ||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint of the study was event-free survival; an event was defined as one of the following:
• Refractory disease, defined as failure to achieve at least a PR after the first induction cycle and CR or CRi after an optional second induction cycle
• Death by any cause
• Hematologic Relapse
• Molecular persistence
• Molecular relapse.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
after 48 months
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|
|||||||||||||||||
Attachments |
Event-free survival_overall Event-free survival_ according treatment EFS_according KIT mutation status |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis Event-free survival (univariate) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The EFS is formally compared between treatment arms using the stratified logrank test with strata of patient age at registration (≤ 60 years vs >60 years) and CBF-AML type (t(8;21) vs inv(16)).
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||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.66 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.92
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.63 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.33 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Event-free survival (multivariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other [1] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.995 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.67 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.48 | ||||||||||||||||
Notes [1] - Multivariable analysis adjusted for the following potential prognostic covariates: • Age, Sex • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status (0-1 vs. 2+) • WBC (log-10 transformed) • KIT mutation status • FLT3 mutation status • AML Type (de novo vs.secondary/therapy-related) • CBF type (inv(16) vs. t(8;21)) • Minimal residual disease status (MRD at low level/negative vs. positive as time-dependent covariate) [2] - No significant treatment effect, but negative prognostic effects for higher white blood cell count (HR for log10 increase 2.01; p<.001), KIT status (HR 1.96; p=0.002) and in trend for MRD positivity (HR 1.66; p=0.052). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup analysis: KIT mutation | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.77 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.73 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup analysis: KIT wildtype | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.99 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.63 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.59 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of interaction effect on EFS | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.322 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.68
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.31 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.47 | ||||||||||||||||
Notes [3] - Interaction effect between treatment arm and CBF-AML type |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS), defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause. For patients who were still alive and patients who were lost to follow up, OS was censored at the date they were last known to be alive (latest at the end of study).
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
48 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Attachments |
Overall survival_overall Overall survival_according treatment Overall survival_KIT status |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall survival (univariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.79 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.93
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.53 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.63 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall survival (multivariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other [4] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.887 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.96
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.51 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.79 | ||||||||||||||||
Notes [4] - Multivariable analysis models were adjusted for the following potential prognostic covariates: • Age, Sex • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status (0-1 vs. 2+) • WBC (log-10 transformed) • KIT mutation status • FLT3 mutation status • AML Type (de novo vs.secondary/therapy-related) • CBF type (inv(16) vs. t(8;21)) • Minimal residual disease status (MRD at low level/negative vs. positive as time-dependent covariate) |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup analysis: KIT mutation | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.39 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.64
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.24 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.75 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup analysis: KIT wildtype | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.77 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.11
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.55 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.27 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Interaction analysis OS | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Interaction effect between treatment arm and CBF-AML type
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.383 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.59
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.18 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.97 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Relapse-free survival (RFS) | ||||||||||||||||
End point description |
Relapse-free survival (RFS) was defined as the time from first CR/CRi until hematologic/ molecular relapse or molecular persistence or death, whichever comes first.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
48 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Attachments |
Relapse-free survival _overall Relapse-free survival_according treatment RFS_according KIT mutation status |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Relapse-free survival (univariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.31 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.55 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.21 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Relapse-free survival (multivariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other [5] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.494 [6] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.57 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.32 | ||||||||||||||||
Notes [5] - Multivariable analysis models were adjusted for the following potential prog- nostic covariates: • Age, Sex • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status (0-1 vs. 2+) • WBC (log-10 transformed) • KIT mutation status • FLT3 mutation status • AML Type (de novo vs.secondary/therapy-related) • CBF type (inv(16) vs. t(8;21)) • Minimal residual disease status (MRD at low level/negative vs. positive as time-dependent covariate) [6] - No signifcant treatment effect, but negative effect on EFS for higher white blood cell count (HR for log10 increase 2.21; p<.001), KIT status (HR 2.15; p<.001) and presence of CBF-AML type t(8;21) (HR 1.58; p=0.048). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Interaction analysis RFS | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.264 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.62
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.27 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.44 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup analysis: KIT mutation | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.59 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.63 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup analysis: KIT wildtype | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.64 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.89
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.63 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Cumulative incidence of relapse (CIR) | ||||||||||||||||
End point description |
The analyses of CIR and CID are restricted to patients in the ITT population who achieved CR/CRi. CIR and CID are analysed using a competing risks model for time to relapse (TTR) and non- relapse mortality (NRM). TTR is defined as the time from first CR/CRi to until hematologic/ molecular relapse or molecular persistence. Deaths in remission are considered as a competing event. NRM is defined as the time from achievement of a remission (CR/CRi) to death without prior re- lapse or molecular persistence. Relapse or molecular persistence after achieving CR/CRi are considered as a competing event. Patients who are not known to have relapsed, being molecularly persistent or died are censored at the date of last clinical response assessment for both endpoints.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
48 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Attachments |
CIR_CID_overall CIR_CID_according treatment |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cumulative incidence of relapse (univariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.37 | ||||||||||||||||
Method |
Gray's test | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Cumulative incidence of death in CR/CRi (CID) | ||||||||||||||||
End point description |
The analyses of CIR and CID are restricted to patients in the ITT population who achieved CR/CRi. CIR and CID are analysed using a competing risks model for time to relapse (TTR) and non- relapse mortality (NRM). TTR is defined as the time from first CR/CRi to until hematologic/ molecular relapse or molecular persistence. Deaths in remission are considered as a competing event. NRM is defined as the time from achievement of a remission (CR/CRi) to death without prior re- lapse or molecular persistence. Relapse or molecular persistence after achieving CR/CRi are considered as a competing event. Patients who are not known to have relapsed, being molecularly persistent or died are censored at the date of last clinical response assessment for both endpoints.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
48 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Attachments |
CIR_CID_overall CIR_CID_according treatment |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Cumulative incidence of death (univariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B: Dasatinib v Arm A: Standard
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.96 | ||||||||||||||||
Method |
Gray's test | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||
End point title |
Hematological recovery induction cycle 1 | ||||||||
End point description |
Arm A: Standard Arm B: Dasatinib
N = 107 N = 93
Component Time [days] Rate 95%-CI Rate 95%-CI
ANC recovery (≥0.5 G/l) 28 0.61 (0.51, 0.70) 0.57 (0.46, 0.67)
ANC recovery (≥1.5 G/l) 28 0.39 (0.29, 0.48) 0.36 (0.26, 0.47)
WBC recover (≥1.0 G/l) 28 0.83 (0.74, 0.89) 0.79 (0.69, 0.87)
Platelet recovery (≥50 G/l) 28 0.87 (0.79, 0.92) 0.78 (0.68, 0.85)
Platelet recovery (≥100 G/l)28 0.79 (0.70, 0.86) 0.68 (0.57, 0.77)
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Induction cycle 1
|
||||||||
|
|||||||||
Attachments |
Hem recovery_induction1 |
||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Hematological recovery induction cycle 2 | ||||||||
End point description |
Arm A: Standard Arm B: Dasatinib
N = 17 N = 12
Component Time [days] Rate 95%-CI Rate 95%-CI
ANC recovery (≥0.5 G/l) 28 0.74 (0.45, 0.89) 0.63 (0.29, 0.84)
ANC recovery (≥1.5 G/l) 28 0.49 (0.24, 0.70) 0.39 (0.12, 0.66)
WBC recover (≥1.0 G/l) 28 0.88 (0.61, 0.97) 0.92 (0.54, 0.99)
Platelet recovery (≥50 G/l) 28 0.88 (0.59, 0.97) 0.92 (0.54, 0.99)
Platelet recovery (≥100 G/l) 28 0.79 (0.49, 0.92) 0.92 (0.54, 0.99)
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Induction cycle 2
|
||||||||
|
|||||||||
Attachments |
Hem recovery_induction2 |
||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Hematological recovery consolidation cycle 1 | ||||||||
End point description |
Arm A: Standard Arm B: Dasatinib
N = 96 N = 77
Component Time [days] Rate 95%-CI Rate 95%-CI
ANC recovery (≥0.5 G/l) 28 0.80 (0.70, 0.87) 0.83 (0.71, 0.90)
ANC recovery (≥1.5 G/l) 28 0.66 (0.55, 0.75) 0.65 (0.52, 0.75)
WBC recovery (≥1.0 G/l) 28 0.94 (0.86, 0.97) 0.97 (0.90, 0.99)
Platelet recovery (≥50 G/l) 28 0.79 (0.69, 0.86) 0.89 (0.78, 0.94)
Platelet recovery (≥100 G/l) 28 0.60 (0.49, 0.69) 0.75 (0.63, 0.84)
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Consolidation cycle 1
|
||||||||
|
|||||||||
Attachments |
Hem recovery_consolidation 1 |
||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Hematological recovery consolidation cycle 2 | ||||||||
End point description |
Arm A: Standard Arm B: Dasatinib
N = 94 N = 71
Component Time [days] Rate 95%-CI Rate 95%-CI
ANC recovery (≥0.5 G/l) 28 0.75 (0.64, 0.82) 0.78 (0.66, 0.87)
ANC recovery (≥1.5 G/l) 28 0.50 (0.40, 0.60) 0.65 (0.52, 0.75)
WBC recovery (≥1.0 G/l) 28 0.88 (0.79, 0.93) 0.97 (0.89, 0.99)
Platelet recovery (≥50 G/l) 28 0.59 (0.48, 0.68) 0.79 (0.67, 0.87)
Platelet recovery (≥100 G/l) 28 0.43 (0.32, 0.53) 0.55 (0.42, 0.66)
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Consolidation cycle 2
|
||||||||
|
|||||||||
Attachments |
Hem recovery_consolidation 2 |
||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Hematological recovery consolidation cycle 3 | ||||||||
End point description |
Arm A: Standard Arm B: Dasatinib
N = 94 N = 64
Component Time [days] Rate 95%-CI Rate 95%-CI
ANC recovery (≥0.5 G/l) 28 0.81 (0.72, 0.88) 0.84 (0.72, 0.92)
ANC recovery (≥1.5 G/l) 28 0.59 (0.48, 0.68) 0.74 (0.60, 0.84)
WBC recovery (≥1.0 G/l) 28 0.93 (0.86, 0.97) 0.98 (0.89, 1.00)
Platelet recovery (≥50 G/l) 28 0.64 (0.53, 0.73) 0.60 (0.47, 0.71)
Platelet recovery (≥100 G/l) 28 0.42 (0.31, 0.52) 0.40 (0.28, 0.52)
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Consolidation cycle 3
|
||||||||
|
|||||||||
Attachments |
Hem recovery_consolidation 3 |
||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||
End point title |
Hematological recovery consolidation cycle 4 | ||||||||
End point description |
Arm A: Standard Arm B: Dasatinib
N = 85 N = 57
Component Time [days] Rate 95%-CI Rate 95%-CI
ANC recovery (≥0.5 G/l) 28 0.82 (0.71, 0.89) 0.82 (0.69, 0.90)
ANC recovery (≥1.5 G/l) 28 0.56 (0.45, 0.66) 0.61 (0.47, 0.73)
WBC recovery (≥1.0 G/l) 28 0.94 (0.86, 0.97) 0.91 (0.80, 0.96)
Platelet recovery (≥50 G/l) 28 0.58 (0.47, 0.68) 0.62 (0.47, 0.73)
Platelet recovery (≥100 G/l) 28 0.31 (0.21, 0.41) 0.49 (0.35, 0.61)
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Consolidation cycle 4
|
||||||||
|
|||||||||
Attachments |
hematologic recovery consolidation cycle 4 |
||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Rate of Early / Hypoplastic Death (ED/HD) | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Induction therapy
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Event-free survival (alternative definition) | ||||||||||||||||
End point description |
Event-free survival additionally was analyzed utilizing the following alternative definition of EFS:
EFS was calculated as the time from randomization until failure to achieve CR or CRi after induction, death after achieving CR or CRi, or relapse after achieving CR or CRi, whichever comes first. Patients without CR/CRi after induction were considered as events at the date of the assessment confirming no CR/CRi (as opposed to the original definition of EFS, where patients without CR/CRi after induction were considered as having events at day 1 of randomization). Patients still in first CR/CRi and alive or lost to follow-up wer censored at the date of last response evaluation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
48 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Attachments |
EFS_alternative definition_overall EFS_alternative definition_acc treatment |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EFS alternative definition (univariate) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Standard v Arm B: Dasatinib
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
202
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.76 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.07
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.7 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.62 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The adverse event reporting period began upon signing of informed consent and ended 28 days after the
last treatment administration or until all drug-related toxicities were resolved, or until the Investigators
assessed AEs as chronic or stable.
|
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
|
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Reporting groups
|
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Reporting group title |
Arm A: Standard
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Dasatinib
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
23 Jun 2015 |
Amendment No. 1 (dated 23 June 2015) to the protocol was issued after 17 patients were enrolled.
The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol:
• Add medications restricted during the treatment with dasatinib
• Add supportive care medications
• Include some minor administrative-type changes
|
||
15 Jun 2016 |
Amendment No. 2 (dated 15 June 2016) to the protocol was issued after 48 patients were enrolled into the study. The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol:
• Integration of the Safety Update Letter
• Adjustment of the duration of the clinical trial
• Update of the Serious Advese Events
• Update of the prophylaxis with dexamethasone
• Include some minor administrative-type changes/ Changes in the personal responsibility
|
||
19 Mar 2019 |
Amendment No. 3 (dated 19 March 2019) to the protocol was issued after 151 patients were enrolled into the study. The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol:
• Adjustment of study duration and decrease of sample size from 277 to 203 patients due to slow recruitment
• Adjustment of standard chemotherapy as a result of reported delivery shortages of Daunorubicin -> Integration of Idarubicin which can be used in case Daunorubicin is not available
• Adaption of Informed Consent Form on the General Data Protection Regulation (EU)
|
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |