E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
advanced NSCLC |
Cáncer de pulmón no microcítico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lung cancer called "non small cell lung cancer (NSCLC)? that has spread to other parts of your body (metastatic) |
Cáncer de pulmón llamado cáncer de pulmón no microcítico que ha progresado y se ha diseminado a otras partes del cuerpo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025055 |
E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate whether the addition of denosumab to standard firstline chemotherapy in advanced NSCLC improves overall survival. |
Evaluar como la adición de denosumab a la quimioterapia estándar en cáncer de pulmón avanzado aumenta la supervivencia global. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to compare progression free survival (PFS) and response rate (RR, based on RECIST 1.1) in patients treated with standard first-line chemotherapy with or without denosumab - to assess the tolerability of the two regimens - to evaluate potential predictive biomarkers for denosumab activity |
- comparar la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta basada en los criterios recist 1.1 en pacientes tratados en primera linea con o sin denosumab - evaluar la tolerabilidad de los dos régimenes - Evaluar el potencial predictivo en biomarcadores para la actividad del denosumab |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically or cytologically confirmed advanced stage IV non-small cell lung carcinoma (NSCLC), according to 7th TNM classification - Age ? 18 years - ECOG performance status 0-2 - Measurable or evaluable disease (according to RECIST 1.1 criteria) - Availability of tumour tissue for translational research: - preferred: FFPE block from primary tumour or metastasis, - alternatively: cell block - if no block available: 10 unstained slides with wax protection - Adequate haematological function: neutrophils ? 1.5 ×109/L, platelets ? 100×109/L, and hemoglobin ? 9 g/dL - Adequate liver function: - ALT ? 3 × ULN ( ? 5 × ULN if liver metastasis are present) - Total bilirubin < 2 x ULN - Adequate renal function: calculated creatinine clearance ? 30 mL/min (according to the formula of Cockroft-Gault) - Life expectancy of at least 3 months - Women of childbearing potential, including women who had their last menstrual period in the last 2 years, must have a negative serum or urine pregnancy test within 14 days before beginning treatment - All sexually active men and women of childbearing potential must use an effective contraceptive method during the study treatment and for a period of at least 5 months following the last administration of trial treatment - Written Informed Consent must be signed and dated by the patient and the investigator prior to any trial-related intervention for a) Trial treatment b) Submission of biomaterial for central testing |
? Carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, confirmado citológica o histológicamente, estadio IV, según la séptima clasificación TNM. ? Edad ?18 años. ? Estado funcional del ECOG de 0-2. ? Enfermedad medible o evaluable (según RECIST 1.1). ? Disponibilidad de tejido tumoral para investigación traslacional: - se prefiere: bloque FFIP del tumor primario o de una metástasis, - alternativamente: bloque celular - si no se dispone de un bloque: 10 laminillas sin teñir protegidas con cera ? Función hematológica adecuada: neutrófilos ?1,5 × 109/L, plaquetas ?100 × 109/L y hemoglobina ?9 g/dl. ? Función hepática adecuada: - ALT ?3 × LSN (?5 × LSN en caso de metástasis hepáticas) - Bilirrubina total <2 × LSN ? Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado ? 30 ml/min (según la fórmula de Cockroft-Gault). ? Esperanza de vida de como mínimo 3 meses. ? Las mujeres potencialmente fértiles, incluidas las que hayan tenido su último periodo menstrual en los 2 últimos años, deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo (en suero u orina) practicada en los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento. ? Todos los hombres y las mujeres potencialmente fértiles que sean sexualmente activos deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y como mínimo los 5 meses siguientes a la última administración del tratamiento del ensayo. ? El paciente y el investigador deberán firmar y fechar el consentimiento informado por escrito antes de cualquier intervención del ensayo para el: a) Tratamiento del ensayo b) Envío de material biológico para estudio central |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with presence of documented sensitizing EGFR activating mutation or ALK rearrangements (screening following local standards is optional, but strongly encouraged in non-squamous histology) - Patients with documented brain metastases (systematic screening of patients not mandatory) - Prior chemotherapy or molecular targeted therapy for metastatic disease, with the exception of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy or definitive radiochemotherapy, if terminated more than 6 months before registration. - Any investigational agent(s) within 30 days prior to randomisation - Concurrent bisphosphonate administration - Oral/ dental conditions (by visual inspection): - Prior history or current evidence of osteomyelitis / osteonecrosis of the jaw - Active dental or jaw condition which requires oral surgery - Planned invasive dental procedure for the course of the trial - Non-healed dental or oral surgery - Evidence of any medical condition which would impair the ability of the patient to participate in the trial or might preclude therapy with trial drugs (e.g. unstable or uncompensated respiratory, cardiac, hepatic or renal disease, active infection, uncontrolled diabetes mellitus; uncontrolled arterial hypertension ? 150/100 mmHg, history of myocardial infarction in the last 3 months) - Documented active infection with Hepatitis B virus or Hepatitis C virus, known infection with human immunodeficiency virus (HIV) - Known hypersensitivity to any of the components of the treatment - Severe, uncorrected hypocalcaemia or hypercalcaemia - hypercalcaemia: total calcium >3.1 mmol/l, corrected calcium (with albumin level) >3 mmol/l - hypocalcaemia: total calcium <2 mmol/l, corrected calcium (with albumin level) < 1.9 mmol/l - Legal incapacity or limited legal capacity - Medical or psychological condition which in the opinion of the investigator would not permit the patient to complete the trial or sign meaningful informed consent - Women who are pregnant or breastfeeding - Any concurrent malignancy other than adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin, in situ carcinoma of the cervix or bladder, in situ breast carcinoma. (Patients with a previous malignancy but without evidence of disease for ? 2 years will be allowed to enter the trial) - Any previous exposure to denosumab, with the exception of a maximum of 2 previous doses of denosumab (Prolia®) more than 6 month before enrolment for osteoporosis treatment/prevention - Previous bisphosphonate exposure which - exceeds 2 prior doses of i.v. bisphosphonates AND/OR - exceeds a cumulative exposure of 1 year oral bisphosphonates |
? Pacientes con mutación activadora del EGFR sensibilizante o reordenamientos de ALK documentados (es opcional el cribado de acuerdo con las normas locales, pero se recomienda en el tipo histológico no epidermoide). ? Pacientes con metástasis cerebrales documentadas (no es obligatorio el cribado sistemático de los pacientes). ? Administración previa de quimioterapia o de terapia molecular dirigida por enfermedad metastásica, con la excepción de la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante o de la radioquimioterapia radical, si han terminado más de 6 meses antes del registro en el ensayo. ? Cualquier agente en investigación en el plazo de los 30 días previos a la aleatorización. ? Administración concomitante de bisfosfonatos. ? Procesos orales/dentarios (por inspección visual): - Antecedentes o evidencia actual de osteomielitis/osteonecrosis mandibular - Proceso dentario o mandibular activo que precisa cirugía oral - Procedimiento dentario invasivo programado en el plazo de realización del ensayo - Cirugía dentaria u oral no cicatrizada ? Evidencia de cualquier proceso médico que pueda alterar la capacidad del paciente de participar en el ensayo o que pueda impedir la administración del tratamiento con los fármacos del ensayo (por ejemplo, enfermedad respiratoria, cardiaca, hepática o renal inestable o descompensada, infección activa, diabetes mellitus no controlada, hipertensión arterial no controlada ?150/100 mm Hg, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 3 meses). ? Infección activa documentada por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). ? Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento. ? Hipocalcemia o hipercalcemia severas, no corregidas. - hipercalcemia: calcio total >3,1 mmol/l, calcio corregido (según la albúmina) >3 mmol/l - hipocalcemia: calcio total <2 mmol/l, calcio corregido (según la albúmina)<1,9 mmol/l ? Incapacidad legal o capacidad legal limitada. ? Proceso médico o psicológico que, en opinión del investigador, podría impedir que el paciente complete el ensayo o firme un consentimiento informado válido. ? Mujeres que están embarazadas o en periodo de lactancia natural. ? Cualquier proceso maligno concomitante, distinto de carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular, carcinoma in situ de cuello uterino o vejiga o carcinoma de mama in situ tratados adecuadamente (podrán participar en el ensayo los pacientes con un proceso maligno previo pero sin evidencia de enfermedad desde hace ?2 años). ? Toda exposición previa al denosumab, con la excepción de un máximo de 2 dosis previas de denosumab (Prolia®) más de 6 meses antes de la entrada en el presente estudio a fines de tratamiento/prevención de la osteoporosis. ? Tratamiento previo con bisfosfonatos que suponga: - más de 2 dosis previas de bisfosfonatos i.v. Y/O - más de un año de exposición acumulada a bisfosfonatos orales. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival |
Supervivencia global |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time from the date of randomisation until death from any cause. |
Tiempo desde la randomización hasta el fallecimiento por cualquier causa |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS) based on RECIST 1.1 - Response based on RECIST 1.1 - Toxicity profile of denosumab - Evaluation of potential predictive biomarkers for denosumab activity |
- supervivencia libre de enfermedad basada en los criterios RECIST 1.1 - Tasa de respuesta basada en los criteris RECIST 1.1 - Perfil de toxicidad del denosumab - Evaluación de potenciales biomarcadores para la actividad de denosumab |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- PFS: time from date of randomisation until objective disease progression or death, whichever occurs first
- Response of the tumour is defined according to RECIST 1.1 criteria
- Toxicity profile of denosumab: Adverse events classified according to NCI CTCAE V4
- Evaluation of potential predictive biomarkers for denosumab activity: collection of tumor at randomisation and collection of serum samples at baseline, at dady 1 of cycles 3 and at first progression |
? Supervivencia libre de progresión (SLP), según RECIST 1.1. ? Respuesta, según RECIST 1.1. ? Perfil de toxicidad del denosumab; los efectos tóxicos se evaluarán y clasificarán en grados según los CTCAE v 4. ? Evaluación de los posibles biomarcadores predictivos de la actividad del denosumab: recogida de tumor a la randomización y de muestras sanguíneas basales, el día 1 del ciclo 3 y a la progresión |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Estratificación por: Metastasis óseas, localización, ECOG/PS, histología |
Stratifications: Bone mets, Region, ECOG PS, Histology |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
quimioterapia estándar |
Standard chemotherapy |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
France |
Germany |
Ireland |
Israel |
Italy |
Poland |
Romania |
Slovenia |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial occurs when all of the following criteria have been satisfied: - All patients have been off protocol-specified treatment for at least thirty days, or a maximum of 2 years after the final analysis, estimated to be done at month 56 after inclusion of the first patient. - Trial is mature for the analysis of the primary endpoint (observation of 847 deaths) - Database has been fully cleaned and frozen for the final analysis Note: follow-up will be life-long for all patients. |
El fin del ensayo tendrá lugar cuando se cumplan todos los criterios siguientes: ? Todos los pacientes han permanecido sin el tratamiento especificado por el protocolo al menos 30 días o un máximo de 2 años después del análisis final ? El ensayo está maduro para el análisis del criterio principal de valoración según se ha definido anteriormente. ? Se ha efectuado la limpieza completa y congelación de la base de datos para el análisis final. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |