| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with hormonal receptor positive and HER2 negative MBC who are resistant to prior NSAI therapy. |
| Pacientes con CMM receptor hormonal positivo y HER2 negativo que sea resistente al tratamiento previo con IANE. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with hormonal receptor positive and HER2 negative metastatic breast cancer who are resistant to prior non-steroidal aromatase inhibitors therapy. |
| Pacientes con cáncer de mama metastásico, receptor hormonal positivo y HER2 negativo que sea resistente al tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa no esteroideos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that palbociclib in combination with exemestane is superior to capecitabine in prolonging Progression-Free Survival (PFS) in postmenopausal women with HR positive/HER2 negative MBC whose disease was resistant to non-steroidal aromatase inhibitors. |
| Demostrar que palbociclib en combinación con exemestano es superior a capecitabina en términos de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) en mujeres posmenopáusicas con CMM RH positivo/HER2 negativo cuya enfermedad fue resistente a inhibidores de aromatasa no-esteroideos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare other efficacy measures between the treatment arms.
- To compare safety and tolerability between the treatment arms.
- To evaluate the Pharmacokinetics (PK) of the combination of exemestane with palbociclib (in selected sites and only in patients accepting to participate).
- To characterize alterations in genes, proteins, and RNAs relevant to the cell cycle (e.g, CCND1 amplification, CDKN2A deletion), drug targets (e.g. CDK 4/6), tumor sensitivity and/or resistance (e.g. Ki67, pRb, PIK3CA mutation, CCNE1 expression).
- To compare health related quality of life between the treatment arms. |
- Comparar otras medidas de eficacia entre los brazos de tratamiento.
- Comparar la seguridad y tolerabilidad entre los brazos de tratamiento.
- Evaluar la Farmacocinética (FC) de la combinación de exemestano con palbociclib (en centros seleccionados y sólo en pacientes que acepten participar).
- Caracterizar alteraciones en genes, proteínas y ARN relevantes para el ciclo celular (p. ej, amplificación de CCND1, deleción de CDKN2A), dianas farmacológicas (p. ej., CDK 4/6), sensibilidad y/o resistencia tumoral (p. ej., Ki67, pRb, mutación de PIK3CA, expresión de CCNE1).
- Comparar la calidad de vida relacionada con la salud entre los brazos de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacokinetics Study. Version 1.0 01/Aug/2013. To evaluate the Pharmacokinetics (PK) of the combination of exemestane with palbociclib (in selected sites and only in patients accepting to participate). |
| Estudio de farmacocinética. Versión 1.0 de 1.08.2013. Evaluar la Farmacocinética (FC) de la combinación de exemestano con palbociclib (en centros seleccionados y sólo en pacientes que acepten participar). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.The patient has signed the informed consent document.
2.Females with histologically confirmed MBC whose disease is resistant to previous non-steroidal aromatase inhibitors (letrozole or anastrozole), defined as:
? Recurrence while on or within 12 months after the end of adjuvant treatment with NSAI or
? Progression while on or within 1 month after the end of treatment with NSAI for advanced disease.
3.Previous chemotherapy is permitted either in the (neo)adjuvant setting and/or first line therapy for MBC.
4.It is not mandatory to have letrozole or anastrozole as the most recent treatment before randomization but progression of the MBC documented during receipt of the most recent systemic therapy before randomization should be documented.
5.Hormonal receptor positive (HR+) breast cancer based on local laboratory determination. HR+ defined as ? 1% positive cells by IHC for ER and/or PgR.
6.Documented HER2 negative breast cancer based on local laboratory determination on most recent tumor biopsy. HER2 negative tumor is determined as IHC score 0 or 1+ or negative by ISH (FISH/CISH/SISH) defined as a HER2/CEP17 ratio < 2 or for single probe assessment a HER2 copy number < 4.
7.Measurable disease or lytic bone lesions in the absence of measurable disease according to RECIST 1.1 criteria.
8.Patient is at least 18 years of age.
9.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ? 1.
10.Life expectancy ? 12 weeks.
11.Adequate organ and bone marrow function defined as follows:
? ANC ? 1,500/mm3 (1.5x109/L)
? Platelets ? 100,000/mm3 (100x109/L)
? Hemoglobin ? 9g/dL (90g/L)
? Serum creatinine ? 1,5xULN or estimated creatinine clearance ? 60 mL/min as calculated using the standard method for the institution
? Total serum bilirubin ? 1,5xULN (? 3.0xULN if Gilbert´s disease)
? AST and/or ALT ? 3.0xULN (?5.0xULN if liver metastases present)
? Alkaline phosphatase ? 2.5xULN (?5.0xULN if bone or liver metastases present)
12.Postmenopausal women defined as women with:
? Prior bilateral surgical oophorectomy, or
? Medically confirmed post-menopausal status defined as spontaneous cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause.
13.Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to NCI CTCAE version 4.0 Grade ? 1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator´s discretion).
14.Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
1. La paciente ha firmado el documento de consentimiento informado.
2. Mujeres con CMM confirmado histológicamente cuya enfermedad es resistente a inhibidores de aromatasa no-esteroideos previos (letrozol o anastrozol), lo que se define como:
? Recurrencia durante o dentro de los 12 meses después del final del tratamiento adyuvante con IANE o
? Progresión durante o en el plazo de 1 mes después del final del tratamiento con IANE para enfermedad avanzada.
3. Se permite la quimioterapia previa en el contexto (neo)adyuvante y/o en primera línea para el CMM.
4. No es obligatorio que hayan recibido letrozol o anastrozol como tratamiento más reciente antes de la aleatorización, pero debe estar documentada la progresión del CMM mientras se recibe la terapia sistémica más reciente antes de la aleatorización.
5. Cáncer de mama receptor hormonal positivo (RH+) de acuerdo con la determinación del laboratorio local. RH+ se define como ? 1% de células positivas mediante IHQ para RE y/o RPg.
6. Cáncer de mama HER2 negativo documentado de acuerdo con la determinación en el laboratorio local en la biopsia tumoral más reciente. El tumor HER2 negativo se determina como una puntuación de IHQ de 0 o 1+ o negativo mediante ISH (FISH/CISH/SISH) definido como un cociente HER2/CEP17 < 2 o en una evaluación con sonda única, como un número de copias de HER2 < 4.
7. Enfermedad medible o lesiones óseas líticas en ausencia de enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
8. La paciente tiene al menos 18 años de edad.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 1.
10. Esperanza de vida ? 12 semanas.
11. Función orgánica y de médula ósea adecuadas definida como sigue:
? RAN ? 1.500/mm3 (1,5x109/l)
? Plaquetas ? 100.000/mm3 (100x109/l)
? Hemoglobina ? 9g/dl (90g/l)
? Creatinina sérica ? 1,5xLSN o aclaramiento de creatinina estimado ? 60 ml/min calculado mediante el método habitual de la institución
? Bilirrubina sérica total ? 1,5xLSN (? 3,0xLSN si tiene enfermedad de Gilbert)
? AST y/o ALT ? 3,0xLSN (?5,0xLSN si hay metástasis hepáticas presentes)
? Fosfatasa alcalina ? 2,5xLSN (?5,0xLSN si hay metástasis óseas o hepáticas presentes)
12. Mujeres posmenopáusicas, definidas como mujeres con:
? Ooforectomía quirúrgica bilateral previa o
? Estado posmenopáusico confirmado médicamente, definido como el cese espontáneo de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses consecutivos sin causa patológica o fisiológica alternativa.
13. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento anti-neoplásico o procedimientos quirúrgicos previos a grado ? 1 según los CTCAE del NCI versión 4.0 (excepto alopecia u otras toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para la paciente a criterio del investigador).
14. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have received more than 1 prior chemotherapy regimen for MBC. NOTE: Other previous anticancer endocrine treatments for advanced disease are allowed.
2. Patients with advanced, symptomatic, visceral spread that are at risk of life-threatening complications in the short term (including patients with massive uncontrolled effusions [pleural, pericardial, peritoneal], pulmonary lymphangitis and over 50% liver involvement).
3. Known active uncontrolled or symptomatic CNS metastases, carcinomatous meningitis or leptomeningeal disease as indicated by clinical symptoms, cerebral edema, and/or progressive growth. Patients with a history of CNS metastases or cord compression are eligible if they have been definitively treated with local therapy (eg, radiotherapy, stereotactic surgery) and are clinically stable off anticonvulsants and steroids for at least 4 weeks before randomization.
4. Prior treatment with any CDK4/6, mTOR or PI3K inhibitor [any agent whose mechanism of action is to inhibit the PI3 kinase-mTOR pathway] or capecitabine.
5. Prior treatment with exemestane in the metastatic setting. If the patient has received exemestane in the adjuvant setting and developed MBC, she will be eligible for the study provided:
? She has received letrozole/anastrozole as first-line MBC and progressed.
? At least 1 year has elapsed since the end of adjuvant exemestane treatment.
6. Patients treated within the last 7 days prior to randomization with:
? Food or drugs that are known to be CYP3A4 inhibitors
? Drugs that are known to be CYP3A4 inducers
? Drugs that are known to prolong the QT interval
7. Major surgery, chemotherapy, radiotherapy, any investigational agent or other anti-cancer therapy within 4 weeks before randomization. Patients who received prior radiotherapy to ? 25% of bone marrow are not eligible independent of when it was received.
8. Diagnosis of any other malignancy within 3 years prior to randomization, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix.
9. QTc > 480msec (based on the mean value of the triplicate ECGs), family or personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes (TdP).
10. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc-prolonging drug (eg, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia).
11. Any of the following within 6 months of randomization: myocardial infarction, severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE version 4.0 Grade ? 2, atrial fibrillation of any grade, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism.
12. Difficulties to swallow tablets, malabsorption syndrome disease significantly affecting gastrointestinal function, resection of the stomach or small bowel, or active inflammatory bowel disease or chronic diarrhea.
13. Known hypersensitivity to exemestane, palbociclib, capecitabine or any of their excipients.
14. Any of the following contraindications for chemotherapy with capecitabine:
? Known deficiency or family history of deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase.
? Requirement for concurrent use of the antiviral agent sorivudine (antiviral) or chemically related analogues, such as brivudine.
15. Known human immunodeficiency virus infection.
16. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
17. Recent or active suicidal ideation or behavior. |
1. Han recibido más de un régimen de quimioterapia previo para CMM. NOTA: se permiten otros tratamientos endocrinos previos para la enfermedad avanzada.
2. Pacientes con afectación avanzada, sintomática, visceral que tienen riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo las pacientes con derrames masivos no controlados [pleurales, pericárdicos, peritoneales], linfangitis pulmonar y afectación de más del 50% del hígado).
3. Metástasis en el SNC activas conocidas no controladas o sintomáticas, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Las pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión medular son elegibles si han recibido tratamiento definitivo local (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y están clínicamente estables sin anticonvulsivantes ni esteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
4. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de CDK4/6, mTOR o PI3K [cualquier agente cuyo mecanismo de acción es inhibir la vía de PI3 cinasa-mTOR] o capecitabina.
5. Tratamiento previo con exemestano en el contexto metastásico. Si la paciente ha recibido exemestano en el contexto adyuvante y ha desarrollado CMM, será elegible para el estudio siempre que:
? Haya recibido letrozol/anastrozol como primera línea en el CMM y haya progresado.
? Haya transcurrido al menos 1 año desde el final del tratamiento adyuvante con exemestano.
6. Pacientes tratadas dentro de los últimos 7 días antes de la aleatorización con:
? Alimentos o fármacos que se sepa que son inhibidores de CYP3A4
? Fármacos que se sabe que son inductores de CYP3A4
? Fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT
7. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier agente experimental u otro tratamiento anti-neoplásico dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización. Las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en ? 25% de la médula ósea no son elegibles independientemente de cuándo la recibieron.
8. Diagnóstico de cualquier otro tumor maligno dentro de los 3 años previos a la aleatorización, excepto cáncer de piel basocelular o espinocelular adecuadamente tratado o carcinoma in situ de cérvix.
9. QTc > 480 ms (de acuerdo con el valor medio de los ECG por triplicado), antecedentes familiares o personales de síndrome del QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes (TdP).
10. Trastornos de los electrolitos no controlados que puedan complicar los efectos de un fármaco prolongador del QTc (p. ej., hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnesemia).
11. Cualquiera de las siguientes circunstancias dentro de los 6 meses previos a la aleatorización: infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias cardíacas en curso de grado ?2 según los CTCAE del NCI versión 4.0, fibrilación auricular de cualquier grado, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular incluyendo un accidente isquémico transitorio o un embolismo pulmonar sintomático.
12. Dificultades para tragar comprimidos, enfermedad con síndrome de malabsorción que afecte significativamente a la función gastrointestinal, resección del estómago o el intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica.
13. Hipersensibilidad conocida a exemestano, palbociclib, capecitabina o cualquiera de sus excipientes.
14. Cualquiera de las siguientes contraindicaciones para quimioterapia con capecitabina:
? Déficit conocido o antecedentes familiares de déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa.
? Requisito de uso simultáneo del agente antivírico sorivudina (antivírico) o análogos relacionados químicamente, como brivudina.
15. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
16. Otro problema médico o psiquiátrico agudo o crónico intenso o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, haría que la paciente fuera inadecuada para su entrada en el estudio.
17. Ideación o conducta suicida reciente o activa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Progression-Free Survival (PFS). |
| - Supervivencia Libre de Progresión (SLP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 36 months from the start of study randomization. |
| Aproximadamente 36 meses desde el comienzo de la aleatorización del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective Response Rate (ORR): Complete Response (CR) plus Partial Response (PR) divided by the number of patients randomized with measurable disease.
- Clinical Benefit Rate (CBR): CR plus PR plus stable disease lasting more than 24 weeks divided by all randomized patients (ITT population).
- Response Duration (RD).
- Overall Survival (OS).
- 1 year and 2 year survival probabilities.
- Safety will be assessed by standard clinical and laboratory tests (hematology, serum chemistry). Adverse events grade will be defined by the NCI CTCAE v4.0. |
- Tasa de Respuesta Objetiva (TRO): Respuesta Completa (RC) más Respuesta Parcial (PR) dividido por el número de pacientes aleatorizadas con enfermedad medible.
- Tasa de Beneficio Clínico (TBC): RC más RP más enfermedad estable de más de 24 semanas de duración dividido por todas las pacientes aleatorizadas (población por IDT).
- Duración de la Respuesta (DR).
- Supervivencia Global (SG).
- Probabilidades de supervivencia a 1 año y 2 años.
- La seguridad se evaluará mediante pruebas clínicas y de laboratorio convencionales (hematología, bioquímica sérica). El grado de los acontecimientos adversos se definirá mediante los CTCAE del NCI v4.0. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Efficacy endpoints will be assessed at the end of the study.
- Safety will be assessed along the cycles. |
- Los criterios de valoración de la eficacia serán evaluados al final del ensayo.
- La seguridad será evaluada a lo largo de todos los ciclos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last active patient in the study. |
| Visita de la última paciente activa en el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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