E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Newly diagnosed AML other than acute promyelocytic leukemia (APL) according to WHO criteria, i.e. bone marrow aspirate or biopsy must contain ≥20% blasts of all nucleated cells or differential blood count must contain ≥20% blasts. In acute erythroid leukemia, ≥20% blasts in all non-erythroid bone marrow cells. In AML defined by cytogenetic aberrations, the rate of blasts may be <20%. Secondary AMLs are eligible for inclusion.
Patients at the age of 18 to 65 years. |
Patienten mit neu diagnostizierter AML nach WHO-Kriterien (Blastenanteil ≥20%; ausgeschlossen ist akute promyelozytische Leukämie (APL)), Patienten mit sekundärer AML können ebenfalls eingeschlossen werden.
Patienten müssen im Alter von 18-65 Jahren sein. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Newly diagnosed AML other than acute promyelocytic leukemia (APL) at the age of 18 - 65 years |
Patienten mit neu diagnostizierter AML; ausgeschlossen ist akute promyelozytische Leukämie (APL)
Patienten müssen im Alter von 18-65 Jahren sein. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000886 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066353 |
E.1.2 | Term | Treatment related acute myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000887 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia in remission |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10054294 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia (in remission) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Trial part I: To investigate whether a higher dose of daunorubicin in induction chemotherapy leads to an in-crease in good responders defined as having <5% myeloid blasts on day 15 after start of induction
- Trial part II: To investigate whether the rate of CR/CRi after single induction is similar to that after double induction in patients with a good response to induction I. |
- Studienteil I: Es soll untersucht werden, ob eine höhere Dosis Daunorubicin in der Induktionstherapie zu einem höheren Anteil von Patienten mit gutem Therapieansprechen führt (definiert als <5% Knochenmark-Blasten 15 Tage nach Beginn der Induktionstherapie).
- Studienteil II: Es soll bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die erste Induktion untersucht werden, ob die Rate an kompletten Remissionen (CR; CRi) nach einer einmaligen Induktion vergleichbar ist mit der nach doppelter Induktion. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To investigate whether a higher dose of daunorubicin in induction chemotherapy will lead to an increase in cytogenetic and molecular complete remissions.
- To investigate whether a higher dose of daunorubicin will lead to improved event-free survival (EFS), relapse-free survival (RFS) and overall survival (OS).
- To investigate whether EFS, RFS and OS is similar after single versus double induction in patients with good response to induction I.
- To investigate a possible correlation between the level of cytogenetic and molecular minimal residual disease after induction treatment with survival outcomes EFS, RFS and OS. |
- Es soll untersucht werden, ob eine höhere Daunorubicindosis in der Induktionstherapie zu einer Erhöhung der kompletten molekularen und zytogenetischen Remissionen (CRm; CRc) führt.
- Es soll untersucht werden, ob eine höhere Daunorubicindosis das Ereignis-freie Überleben (EFS), das Rezidiv-freie Überleben (RFS) und das Gesamtüberleben (OS) verbessert.
- Es soll bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die erste Induktion untersucht werden, ob EFS, RFS und OS nach einmaliger Induktion vergleichbar zur doppelten Induktion sind.
- Es soll die Höhe der molekularen und zytogenetischen minimalen Resterkrankung nach der Induktionstherapie mit den Überlebensraten (EFS, RFS und OS) korreliert werden. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Newly diagnosed AML other than acute promyelocytic leukemia (APL) according to WHO criteria, i.e. bone marrow aspirate or biopsy must contain ≥20% blasts of all nucleated cells or differential blood count must contain ≥20% blasts. In acute erythroid leukemia, ≥20% blasts in all non-erythroid bone marrow cells. In AML defined by cytogenetic aberrations, the rate of blasts may be <20%. Secondary AMLs are eligible for inclusion.
- Age 18-65 years
- ECOG performance status 0-2
- Adequate liver and renal function as assessed by the following laboratory requirements to be conducted within 10 days prior to Day 1/Baseline:
o Total bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal
o ALT and AST ≤ 2.5 times upper limit of normal
o Creatinine ≤ 1.5 times upper limit of normal
- Adequate cardiac function, i.e. left ventricular ejection fraction (LVEF) of ≥ 50% as assessed by transthoracal twodimensional echocardiography (“M Mode”) or MUGA scan
- Signed Informed Consent
- Women must fulfill at least one of the following criteria in order to be eligible for trial inclusion:
o Post-menopausal (12 months of natural amenorrhoea or 6 months of amenorrhoea with Serum FSH > 40 U/ml)
o Postoperative (i.e. 6 weeks) after bilateral ovariectomy with or without hysterectomy
o Continuous and correct application of a contraception method with a Pearl Index of <1% (e.g. implants, depots, oral contraceptives, intrauterine device – IUD).
o Sexual abstinence
o Vasectomy of the sexual partner |
- neu diagnostizierte AML nach WHO-Kriterien (ausgeschlossen ist die Akute Promyelozyten-Leukämie (APL)), d.h. Knochenmarksaspirate- oder Biopsien müssen ≥20% myeloischen Blastenanteil unter allen kernhaltigen Zellen oder das Differentialblutbild ≥20% Blasten aufweisen. Im Falle einer akuten erythroiden Leukämie müssen ≥20% Blasten in den nicht-erythroiden Knochenmarkszellen vorhanden sein. Bei AMLs, welche durch zytogenetische Abberationen gekennzeichnet ist, kann die Anzahl der Blasten <20% liegen. Patienten mit sekundärer AML können ebenfalls eingeschlossen werden.
- Alter 18-65 Jahre
- ECOG performance status 0-2
- adäquate Leber- und Nierenfunktion (folgende innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1/Baseline zu erhebende Laborgrenzwerte sind einzuhalten)
o Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5-faches des oberen Normalwertes
o ALT und AST ≤ 2,5-faches des oberen Normalwertes
o Kreatinin ≤ 1,5-faches des oberen Normalwertes
- ausreichende Herzfunktion, d.h. links-ventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) von ≥50% ermittelt durch transthorakale zwei-dimensionale Echokardiographie (“M Mode”) oder MUGA-Scan
- unterzeichnete Einverständniserklärung
- Frauen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien für einen Studieneinschluss erfüllen:
o post-menopausal (12 Monate natürliche Amenorrhöe oder 6 Monate Amenorrhöe mit Serum-FSH >40 U/ml)
o postoperativ (d.h. 6 Wochen) nach bilateraler Ovariektomie mit oder ohne Hysterektomie
o kontinuierliche und korrekte Anwendung kontrazeptiver Methoden mit einem Pearl-Index von <1% (z.B. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar (IUD))
o sexuelle Abstinenz
o Vasektomie des Sexualpartners |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients who are not eligible for standard chemotherapy as assessed by the treating physician
- Central nervous system manifestation of AML
- Cardiac disease: i.e. heart failure NYHA III or IV; unstable coronary artery disease (MI more than 6 months prior to study entry is permitted); serious cardiac ventricular arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy
- Patients undergoing renal dialysis
- Chronic pulmonary disease with clinical relevant hypoxia
- Known HIV or Hepatitis infection
- Uncontrolled active infection
- Medical conditions other than AML with an estimated life expectancy below 6 months
- Previous treatment of AML except hydroxyurea up to 5 days
- Relapsed or primary refractory AML
- Acute promyelocytic leukemia
- Previous anthracyclin-containing chemotherapy
- Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 4 weeks prior to enrollment
- Incapability of understanding purpose and possible consequences of the trial
- Pregnant or breastfeeding women
- Evidence suggesting that the patient is not likely to follow the study protocol (e.g. lacking compliance) |
- Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht für eine Standardchemotherapie geeignet sind
- Manifestation der AML im zentralen Nervensystem
- Herzerkrankungen: d.h. Herzinsuffizienz NYHA III-IV; instabile koronare Herzkrankheit (ein Myokardinfarkt, der mehr als 6 Monate zurück liegt ist erlaubt); schwerwiegende kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine anti-arrhythmische Therapie erfordern
- dialysepflichtige Patienten
- chronische pulmonale Erkrankungen mit einer klinisch relevanten Hypoxie
- bekannte HIV- oder Hepatitisinfektion
- unkontrollierte aktive Infektion
- andere Erkrankungen(außer AML), die mit einer Lebenserwartung von unter 6 Monaten einhergehen
- vorherige zytostatische Behandlung der AML (Hydroxyurea bis 5 Tage erlaubt)
- rezidivierte oder primär refraktäre AML
- Akute Promyelozyten-Leukämie (APL)
- vorherige Anthracyclin-haltige Chemotherapie
- bekannte Behandlung mit nicht zugelassenen Medikamenten, Substanzen oder experimentelle Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss
- Unvermögen des Patienten Wesen und Tragweite oder mögliche Konsequenzen der Studie zu verstehen
- schwangere oder stillende Frauen
- Hinweise, die darauf hindeuten, dass der Patient den Anweisungen der Studienärzte oder dem Protokoll nicht folgen werden (z. B. fehlende Compliance) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Trial part I: Rate (percentage) of good responders two weeks after start of induction defined by the presence of <5% myeloid blasts on day 15 after start of IT.
- Trial part II: Rate (percentage) of complete hematological remissions (CR; CRi) as defined by standard criteria [Döhner 2010] after induction treatment. |
- Studienteil I: Rate (in %) an Patienten mit gutem Therapieansprechen 2 Wochen nach Beginn der die ersten Induktion (definiert als <5% myeloischer Blasten im Knochenmark).
- Studienteil II: Rate (in %) kompletter hämatologischer Remissionen (CR; CRi) nach Abschluss der Induktionstherapie (definiert nach Standardkriterien [Döhner 2010]) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Trial part I: 15 days after start of induction I
- Trial part II: day 35 after start of last in-study induction |
- Studienteil I: 15 Tage nach Beginn der ersten Induktionstherapie
- Studienteil II: 35 Tage nach Beginn der letzten Induktionstherapie, die innerhalb der Studie durchgeführt wird |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Efficacy Endpoints:
o Rate of complete molecular and cytogenetic remissions
o Event-free survival
o Relapse-free survival
o Overall survival
- Safety Endpoints:
o Rate of early deaths (2 weeks) and induction deaths (until day 60 or beginning of consolidation treatment – whichever occurs first)
o Incidence of serious infectious complications (Grades 3-4 CTCAE V4.0)
o Incidence of CTCAE grade ≥3 cardiac complications |
- Effektivitätsendpunkte:
o Rate kompletter molekularer und zytogentischer Remissionen
o Ereignis-freies Überleben (EFS)
o Rezidiv-freies Überleben (RFS)
o Gesamtüberleben (OS)
- Safety-Endpunkte:
o Rate an frühen Todesfällen (innerhalb von 2 Wochen) und Induktionstodesfällen (bis 60 Tage nach Beginn der letzten Induktion innerhalb der Studie oder bis Beginn der Konsolidierungstherapie – je nach dem was eher zutrifft)
o Inzidenz schwerer infektiöser Komplikationen (Grad 3-4 CTCAE V4.0)
o Inzidenz von kardialen Komplikationen (CTCAE Grad ≥3) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Efficacy Endpoints: day 35 after start of last in-study induction; 2 years
- Safety Endpoints: regulary; within 2 weeks after start of induction; until day 60 or beginning of consolidation treatment – whichever occurs first |
- Effektivitätsendpunkte:
35 Tage nach Beginn der letzten Induktionstherapie, die innerhalb der Studie durchgeführt wird; 2 Jahre
- Safety-Endpunkte:
regelmäßig; innerhalb von 2 Wochen nach Start der Induktion; bis 60 Tage nach Start der letzten Induktion innerhalb der Studie bzw. bis Start der Konsolidierungstherapie |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
gleiches Arzneimittel; Vergleich als Standarddosierung |
same medicinal product using standard dose |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 32 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
last patient last visit (LVLS) |
letzte Visite des letzten Patienten |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 55 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 55 |