| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| CMV infection in CMV-seropositive de novo kidney transplant recipients receiving an immunosuppressive regimen. |
| L'infection par le Cytomégalovirus (CMV) à 6 mois post-transplantation chez des patients transplantés rénaux séropositifs pour le CMV recevant une stratégie immunosuppressive. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the survival without CMV infection and without graft loss in CMV seropositive kidney transplant recipients, within the first 6 months post-transplantation when treated with an immunosuppressive regimen including everolimus (Certican®) and reduced dose (RD) of cyclosporine A (Néoral®) versus an immunosuppressive regimen with mycophenolic acid (Myfortic®) and standard dose (SD) of cyclosporine A (Néoral®). |
| Comparer la survie sans perte de greffon et sans infection par le CMV à 6 mois post-transplantation entre des patients transplantés rénaux séropositifs pour le CMV recevant une stratégie immunosuppressive associant everolimus (Certican®) et des doses réduites (DR) de cyclosporine A (Neoral®) à une stratégie immunosuppressive associant acide mycophénolique (Myfortic®) et des doses standard (DS) de cyclosporine (Neoral®) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• The time to the first CMV disease
• Incidence of CMV disease
• The proportion of patient with acute rejection, graft loss, death and loss of follow-up at 12 months post-transplantation
• Hystological and kidney consequences of CMV infections in both groups
• The proportion of BK virus viremia at month 1, 3, 6 and 12
• Anti-CMV immunological response
• The proportion of patients with adverse events (AE) and/or serious adverse events (SAE) including opportunistic infections and neoplasias
• The proportion of patients with haematological disorders (neutropenia, anaemia, thrombopenia)
• The proportion of patients who will discontinue the immunosuppressive treatment and the reasons why
• The proportion of patients with delayed graft function
• The proportion of Lymphocele |
• Le délai d’apparition et la sévérité des infections à CMV
• L’incidence de la maladie à CMV
• Les conséquences rénales et histologiques des infections à CMV dans chaque groupe
• Le rejet aigu, la survie du greffon et du patient à 6 mois et 12 mois après la transplantation
• L’incidence d’une virémie à BK virus et le niveau de charge virale à 1, 3, 6 et 12 mois
• La réponse immunologique anti-CMV
• La proportion de patients présentant un effet indésirable (EfI) et/ou un effet indésirable grave (EfIG), comprenant les infections opportunistes (hors CMV) et les néoplasies
• La proportion de patients avec des anomalies des paramètres hématologiques
• La proportion de patients qui arrêtent leur traitement immunosuppresseur et la raison de cet arrêt (dont intolérance au produit)
• La proportion de patients avec un retard à la reprise de fonction du greffon
• La proportion de patients avec un lymphocèle un retard de cicatrisation |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Immunologic ancillary study, version 1.0 10/07/2013, the main goal is to compare immune system and anti-CMV immunologic response of EVERCMV groups. |
| Etude ancillaire immunologique, version 1.0 10/07/2013, l'objectif est de comparer ente les deux groupes l’état du système immunitaire et de la réponse immunologique anti-CMV. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age ≥ 18 years
2) End stage kidney disease and a suitable candidate for primary renal transplantation or re-transplantation
3) Patient seropositive for CMV (confirmed within two weeks post-transplant) and having received an allograft from a CMV seropositive or seronegative donor
4) Receiving a kidney transplant from a deceased or living donor with compatible ABO blood type
5) Female subject of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at enrollment and must agree to maintain effective birth control during the study and two months later the discontinuation of the test drug
6) Total ischemia time below 36 hours
7) Capable of understanding the purpose and risks of the study
8) Fully informed and having given written informed consent (signed Informed Consent has been obtained)
9) Affiliation to the social security regimen |
1) Age ≥ 18 ans
2) Patient candidat à une première transplantation ou à une re-transplantation, inscrit sur la liste d’attente nationale de l’agence de la biomédecine
3) Patients séropositifs pour le CMV (sérologie positive lors du bilan pré-greffe ou à J0) et recevant un greffon d’un donneur séropositif ou séronégatif pour le CMV
4) Patients recevant un greffon rénal provenant d’un donneur décédé ou d’un donneur vivant en situation de compatibilité érythrocytaire ABO
5) Ischémie totale inférieure à 36 heures
6) Femmes en âge de procréer présentant un test de grossesse négatif à l’inclusion et donnant leur accord pour la mise en place d’une contraception efficace durant toute la période de l’étude et deux mois après l’arrêt de la période de suivi
7) Capacité à comprendre les objectifs et les risques de l’étude
8) Patients ayant reçu une information claire, loyale et intelligible et ayant donné un consentement libre, éclairé et écrit : Formulaire de consentement signé par le participant et l’investigateur le jour de la greffe
9) Affiliation au régime de sécurité sociale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) CMV seronegative patient
2) Historical or current TGI (French equivalence of calculated PRA) > 85 %
3) Presence of historical or current anti-HLA donor specific antibodies
4) Patient who received anti-CMV therapy within the past 30 days prior to screening
5) Receiving or having previously received an organ transplant other than a kidney
6) Receiving a graft from a non-heart-beating donor
7) Patient known to be positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B (HBV; HBs Ag positive) or Hepatitis C (HCV; anti-HCV Ab positive).elevated SGPT/ALT and/or SGOT/AST and/or total bilirubin levels ≥ 2 times the upper value of the normal range of the investigational site or receiving a graft from a hepatitis C or B positive donor
8) Significant, uncontrolled concomitant infections and/or severe diarrhea, vomiting, active upper gastro-intestinal tract malabsorption or active peptic ulcer
9) Known allergy or intolerance to everolimus, valganciclovir, ganciclovir, mycophenolic acid, basiliximab, corticosteroids, or cyclosporine A or any of the product excipients
10) Severe hyperlipidemia defined by : total cholestérol ≥ 9,1 mmol/L (≥ 350 mg/dL) et/ou triglycérides ≥ 8,5 mmol/l (≥ 750 mg/dL) in spite an adequate medication
11) Patient has adequate hematological post-transplant defined as:
a) Absolute neutrophil count (ANC) > 1000 cells/μL
b) Platelet count > 50,000 cells/μL
c) Hemoglobin > 8.0 g/dL
12) Requiring initial therapy with induction immunosuppressive antibody preparations, such as anti-thymocyte globulins or rituximab or IVIG
13) Currently participating in another clinical trial investigating drugs. Observational studies are not considered as an exclusion criteria
14) Any form of substance abuse, psychiatric disorder or condition which, in the opinion of the investigator, may complicate communication with the investigator
15) Unlikely to comply with the visits scheduled in the protocol |
1) Patients séronégatifs pour le CMV (R-)
2) Taux de Greffon Incompatible (TGI) historique ou actuel > 85%.
3) Patients avec un ou plusieurs anticorps préformés anti-HLA spécifique du donneur, historique ou récent
4) Patients ayant reçu un traitement anti-CMV dans les 28 jours avant la transplantation
5) Patients ayant reçu ou recevant une transplantation d’organe solide autre qu’une transplantation rénale
6) Patients recevant une greffe provenant d’un donneur à cœur arrêté
7) Patients connus séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB ; Ag HbS positif) ou le virus de l’hépatite C (VHC ; anticorps anti-VHC positifs), ou avec des valeurs élevées de transaminases SGPT/ALT et/ou SGOT/AST et/ou une augmentation de la bilirubine totale ≥ 2 fois la valeur supérieure de la normale rendue sur le site investigateur, ou recevant un greffon d’un donneur séropositif pour le virus de l’hépatite B ou C
8) Infection concomitante non contrôlée symptomatique et/ou diarrhée sévère, vomissements, malabsorption active du haut tractus digestif ou ulcère peptique actif
9) Allergie ou intolérance connue à l’éverolimus, le valganciclovir, le ganciclovir, l’acide mycophénolique, le basiliximab, les corticostéroides, ou la cyclosporine A ou à des excipients de ces produits
10) Hyperlipidémie sévère définie par un cholestérol total ≥ 9,1 mmol/L (≥ 350 mg/dL) et/ou des triglycérides ≥ 8,5 mmol/l (≥ 750 mg/dL), malgré un traitement médicamenteux adapté
11) Patients présentant les anomalies biologiques hématologiques suivantes :
a) Valeur absolue de polynucléaires neutrophiles < 1000 cells/μL
b) Taux de plaquettes < 50,000 cell/μL
c) Hemoglobine < 8.0 g/dL
12) Indication à un traitement d’induction par globulines anti-lymphocytaire, ou rituximab ou tout autre anticorps immunomodulateur (incluant les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses)
13) Participation en cours à un autre essai clinique d’évaluation d’un médicament. La participation à une étude observationnelle ne sera pas considérée comme une contre-indication
14) Toute forme d’abus de substance, de désordre psychiatrique ou tout état, susceptible selon l’investigateur, de compliquer la communication lors du suivi
15) Incapacité prévisible à se plier aux visites/bilans planifiés dans le protocole |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The composite of graft loss, death, loss of follow-up and CMV infection at 6 months post-transplantation. CMV infection will be defined by a single positive whole blood CMV PCR. To standardize the results of the CMV PCR between the different centers the WHO international standard provided by the NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control) will be used by all the participating virological laboratories. |
| Taux de survie sans perte de greffon et sans infection par le CMV à 6 mois, critère composite : le patient est en échec si au cours des six mois il décède, a un événement grave entraînant sa sortie d’étude, perd le greffon ou fait une infection à CMV correspondant à 1 PCR CMV quantitative positive sur sang total (standardisée entre les centres grâce au standard OMS fourni par le NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control)). Tout traitement anti-viral contre le CMV, même sans confirmation de l’infection, sera aussi considéré comme un échec. Les données manquantes (incluant les perdus de vue) seront considérées comme un échec. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months after kidney graft. |
| 6 mois après la greffe rénale. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The proportion of patients who will develop CMV disease during the first 6 and 12 months post-transplantation (CMV disease includes both CMV syndrome and CMV tissue-invasive disease).
• The proportion of patient with graft loss, death and loss of follow-up at 12 months post-transplantation.
• The proportion of patient with acute rejection, graft loss, death and loss of follow-up at 12 months post-transplantation.
• The time and the level to the first CMV DNAemia.
• Graft and patient survival at 6 and 12 months post-transplantation
• The time to the first CMV disease.
• The proportion of patients treated for CMV infection in both groups within the first 6 months
• Half-life of decreasing of DNAemia after initiation of anti-CMV therapy.
• The occurrence of treatment failure, defined as the absence of viral eradication at Day 49 (or 8 weeks) after the initiation of anti-CMV therapy
• The occurrence of CMV mutation (UL97 ou UL54) associated with a resistance to an anti-CMV therapy
• Graft function defined as glomerular filtration rate (GFR) estimated by simplified MDRD formula and proteinuria/creatininuria ratio at 6 and 12 months post-transplantation.
• The proportion of patients with biopsy-proven acute rejection (BPAR) at 6 and 12 months post-transplantation
• Degree of interstitial fibrosis/tubular atrophy at 12 months on protocol biopsies
• The proportion of donor anti-HLA antibodies
• The proportion of BK virus viremia at month 1, 3, 6 and 12.
• The proportion of patients with adverse events (AE) and/or serious adverse events (SAE) including opportunistic infections and neoplasias
• The proportion of patients with haematological disorders (neutropenia, anaemia, thrombopenia)
• The proportion of patients with diarrhea
• The proportion of patients who will discontinue the immunosuppressive treatment and the reasons why
• The proportion of patients with delayed graft function
• The proportion of lymphocele
• The proportion of patients with healing delay
• The proportion of dyslipidemia
• The proportion of patients with occurrence of New Onset Diabetes Mellitus as defined by American Diabetic Association (ADA) criteria. |
• Incidence combinée de rejet du greffon, perte du greffon, mort ou perdu de vue (critère composite) à M12
• Incidence combinée de perte du greffon, mort ou perdu de vue (critère composite) à M12
• Incidence de l’infection à CMV à 6 mois post-transplantation
• Incidence de la maladie à CMV à 6 et 12 mois post-transplantation
• Survie du greffon et du patient à 6 mois et 12 mois après la transplantation
• Délai de survenue de la première PCR-CMV positive et le niveau de cette charge virale
• Délai d’apparition de la première maladie à CMV
• Proportion de patients traités par ganciclovir ou valganciclovir
• Survenue d’un échec au traitement après 3 semaines et après 8 semaines de traitement anti-viral
• Survenue d’une mutation (UL97ou UL54) sur le génome du CMV responsable d’une résistance au traitement antiviral
• Le débit de filtration glomérulaire à 6 mois et 12 mois après la transplantation calculé par la formule simplifiée MDRD à 6 mois et 12 mois après la transplantation. Le ratio protéinurie/créatinurie sera aussi calculé à 6 mois et 12 mois après la transplantation
• La proportion de patients présentant un rejet aigu prouvé par biopsie (RAPB) à 6 mois et 12 mois après la transplantation
• L’intensité de la fibrose interstitielle et de l’atrophie tubulaire sur la biopsie protocolaire à 12 mois (biopsie faite selon la pratique des centres)
• L'incidence des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur de novo analysés à M3 et M12
• L’incidence d’une virémie à BK virus et le niveau de charge virale à 1, 3, 6 et 12 mois
• La proportion de patients présentant un effet indésirable (EfI) et/ou un effet indésirable grave (EfIG)
• Description des infections opportunistes (hors CMV) et des néoplasies au cours de la première année post-transplantation
• La proportion de patients avec des anomalies des paramètres hématologiques (neutropénie, anémie, thrombopénie)
• La proportion de patient ayant une diarrhée
• La proportion de patients qui change de traitement immunosuppresseur et la raison de cet arrêt
• La proportion de patients avec un retard à la reprise de fonction du greffon au cours de la première semaine post-greffe
• La proportion de patients avec un lymphocèle
• La proportion de patient avec un retard de cicatrisation
• La proportion de patients avec une dyslipidémie à M3 et M12
• La proportion de patients présentant un diabète de novo post-transplantation (NODAT) selon les critères de NODAT de l’American Diabetic Association (ADA) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to secondary endpoints, the assessment will occur 3 weeks, 1, 2, 3, 6, 12 months after kidney graft. |
| En fonction des critères de jugement, l'évaluation se fera entre 3 semaines, 1, 2, 3, 6 et 12 mois après la greffe rénale. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
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