| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia |
| Leucemia Linfocítica Crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytic Leukemia |
| Leucemia Linfocítica Crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068919 |
| E.1.2 | Term | B-cell chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the effect of the addition of idelalisib (IDELA) to bendamustine and rituximab on minimal residual disease (MRD)
- To evaluate progression-free survival (PFS) in subjects with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) who would otherwise be suitable for bendamustine and rituximab treatment as standard of care |
Evaluar el efecto de la adición de IDELA al tratamiento con bendamustina y rituximab, en relación con la enfermedad mínima residual (EMR).
? Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente sin tratar, quienes de otro modo también se considerarían idóneos para recibir el tratamiento de referencia con bendamustina y rituximab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of the addition of IDELA to bendamustine and rituximab on the magnitude of response and to evaluate overall survival
- To describe the safety profile observed with the addition of IDELA to bendamustine and rituximab |
Evaluar el efecto de la adición de IDELA al tratamiento con bendamustina y rituximab, en relación con la magnitud de la respuesta, y evaluar la supervivencia global.
? Determinar el perfil de seguridad observado con la adición de IDELA al tratamiento con bendamustina y rituximab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ?18 years of age.
2. Documented diagnosis of B-cell CLL, according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
3. No prior therapy for CLL other than corticosteroids for disease complications.
4. CLL that warrants treatment based on pre-defined criteria.
5. Presence of measurable lymphadenopathy (defined as the presence of ?1 nodal lesion that measures ?2.0 cm in the longest dimension [LD] and ?1.0 cm in the longest perpendicular dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]).
6. ECOG performance status of ?2.
7. Required baseline laboratory data (within 4 weeks prior to randomization) as shown in the protocol.
8. For female subjects of childbearing potential, willing to use a protocol-recommended method of contraception during heterosexual intercourse from the signing of informed consent throughout the study treatment period and up 3 months from the last dose of IDELA/placebo or bendamustine, or 12 months from the last dose of rituximab, whichever is later.
9. For male subjects having intercourse with females of childbearing potential, willing to use a protocol-recommended method of contraception during heterosexual intercourse from the randomization visit throughout the study treatment period and up to 6 months followwing the last dose of bendamustine or for 90 days following the last dose of study drug (whichever is later) and to refrain from sperm donation from randomization throughout the study treatment period and up to 6 months following the last dose of bendamustine or for 90 days following the last dose of study drug (whichever is later).
10. Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug administration.
11. In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current CLL disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for CLL.
12. Willing and able to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions.
13. Evidence of a signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. |
1. Pacientes de ambos sexos de ? 18 años de edad.
2. Diagnóstico documentado de LLC de linfocitos B, de acuerdo con los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL).
3. No haber recibido tratamiento previo para la LLC, aparte de corticosteroides para tratar las complicaciones de la enfermedad.
4. LLC que justifique la administración de tratamiento, basándose en alguno de los siguientes criterios:
a. Indicios de insuficiencia medular progresiva, manifestada por la aparición o el empeoramiento de anemia y/o de trombocitopenia, o
b. Esplenomegalia progresiva, sintomática o masiva (esto es, borde inferior del bazo ? 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo), o
c. Linfadenopatía progresiva, sintomática o masiva (esto es, diámetro mayor ? 10 cm), o
d. Linfocitosis progresiva en ausencia de infección, con un incremento en el recuento absoluto de linfocitos en sangre (RAL) ? 50% en el transcurso de un período de 2 meses, o un período de duplicación linfocitaria < 6 meses (siempre que el RAL inicial fuera ? 30.000/?l), o
e. Anemia y/o trombocitopenia autoinmunes que respondan mal a los corticosteroides o a otros tratamientos habituales, o
f. Síntomas inespecíficos, según se demuestra por:
i. Pérdida de peso involuntaria ? 10% en el transcurso de los 6 meses previos, o
ii. Fatiga significativa (categoría funcional ECOG de 2: incapacidad de trabajar o realizar las actividades habituales), o
iii. Fiebre > 38,0ºC durante ? 2 semanas sin indicios de infección, o
iv. Sudores nocturnos durante > 1 mes, sin indicios de infección.
5. Presencia de linfadenopatía medible (definida como la presencia de ? 1 lesión ganglionar cuya dimensión mayor [DM] mida ? 2,0 cm y cuya dimensión perpendicular mayor [DPM] mida ? 1,0 cm, de acuerdo con la medición realizada mediante tomografía computerizada [TC] o resonancia magnética [RM]).
6. Categoría funcional ECOG ? 2.
7. Parámetros analíticos que el paciente debe presentar en el momento basal (en el transcurso de las 4 semanas previas a la aleatorización),
8. En relación con las mujeres en edad fértil, estar dispuestas a utilizar durante las relaciones heterosexuales uno de los métodos anticonceptivos recomendados en el protocolo, desde la firma del consentimiento informado, durante el período de tratamiento del estudio y hasta los 3 meses posteriores a la última dosis de IDELA/placebo o bendamustina, o los 12 meses posteriores a la última dosis de rituximab, lo que acontezca después (en el anexo 3 se incluye más información al respecto).
9. En relación con los pacientes varones que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, estar dispuestos a utilizar uno de los métodos anticonceptivos recomendados en el protocolo, desde la visita de aleatorización, durante el período de tratamiento del estudio y hasta los 6 meses posteriores a la última dosis de bendamustina o en los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (lo que ocurra más atrde). Asimismo, no deberán donar esperma desde la aleatorización, durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta los 6 meses despues de la última dosis de bendamustina o los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (lo que ocurra más tarde).
10. Las mujeres en período de lactancia deberán estar de acuerdo en interrumpir la lactancia antes de la administración del fármaco del estudio.
11. De acuerdo con el criterio del investigador, que la participación en el protocolo presente una relación beneficio/riesgo aceptable, si se considera el estado actual de la LLC, la condición médica y los posibles beneficios y riesgos de los tratamientos alternativos para la LLC.
12. Estar dispuesto y ser capaz de realizar las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de imagen, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, así como cumplir las restricciones del estudio.
13. Pruebas de que se haya firmado el consentimiento informado, lo que indica que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y de que se le ha informado de los procedimientos que ha de seguir, la naturaleza experimental del tratamiento, las alternativas, los posibles beneficios, efectos secundarios y riesgos y molestias, así como otros aspectos pertinentes relacionados con la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known histological transformation from CLL to an aggressive lymphoma (ie, Richter transformation).
2. Known presence of myelodysplastic syndrome.
3. History of a non-CLL malignancy with the following exceptions:
a. the malignancy has been in remission without treatment for ?5 years prior to randomization, or
b. carcinoma in situ of the cervix, or
c. adequately treated basal or squamous cell skin cancer or other localized non-melanoma skin cancer, or
d. surgically treated low-grade prostate cancer, or
e. DCIS of the breast treated with lumpectomy alone.
4. Known hypersensitivity or intolerance to any of the active substances or excipients in the formulations for idelalisib, bendamustine, or rituximab.
5. Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization.
6. Ongoing drug-induced liver injury, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
7. Ongoing drug-induced pneumonitis.
8. Ongoing inflammatory bowel disease.
9. History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation.
10. Ongoing immunosuppressive therapy other than corticosteroids.
11. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
12. Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results.
13. Patients who have received yellow fever vaccine within 30 days prior to randomization.
14. Patients who have undergone major surgery within 30 days prior to randomization. |
1. Transformación histológica conocida desde LLC a un linfoma agresivo (esto es, transformación de Richter).
2. Presencia conocida de síndrome mielodisplásico.
3. Antecedentes de neoplasias malignas distintas a la LLC, con las siguientes excepciones:
a. Neoplasia maligna que haya estado en remisión sin tratamiento durante ? 5 años antes de la aleatorización, o
b. Carcinoma in situ del cuello uterino, o
c. Carcinoma basocelular o escamoso de la piel adecuadamente tratado, u otro cáncer de piel no melanomatoso localizado, o
d. Cáncer de próstata de bajo grado tratado quirúrgicamente, o
e. Carcinoma ductal in situ tratado únicamente con tumorectomía mamaria.
4. hipersensibilidad conocida o intolerancia a alguna de las sustancias activas o excipientes en la formulación para idelalisib, bendamustina o rituximab.
5. Indicios de infección bacteriana, fúngica o vírica sistémica en curso en el momento de la aleatorización.
6. Presentar en la actualidad lesión hepática inducida por medicamentos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática provocada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
7. Presentar en la actualidad neumonitis inducida por medicamentos
8. Presentar en la actualidad enfermedad inflamatoria intestinal.
9. Antecedentes de alotrasplante de células progenitoras de médula ósea o trasplante de órganos sólidos.
10. Estar recibiendo en la actualidad tratamiento inmunodepresor distinto a corticosteroides.
11. Estar participando en la actualidad en otro ensayo clínico terapéutico.
12. Antecedentes de o presentar en la actualidad una enfermedad, afección, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos, hallazgos en los electrocardiogramas (ECG) o valores analíticos anormales clínicamente significativos que, en opinión del investigador, podrían afectar negativamente la seguridad del paciente o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.
13. Pacientes que han recibido vacuna contra fiebre amarilla en los 30 días anteriores a la aleatorización
14. Pacientes que hayan tenido cirugía mayor en los 30 días anteriores a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
There are 2 primary endpoints: MRD negativity rate and progression-free survival (PFS).
- MRD negativity rate ? defined as the proportion of subjects with MRD <10^-4, assessed by flow cytometry in bone marrow at Week 36 after therapy initiation. For subjects receiving the final dose of rituximab after the original scheduled date, the MRD assessment will be performed no less than 12 weeks after the last dose of rituximab
- Progression-free survival (PFS) ? defined as the interval from randomization to the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. Definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria excluding lymphocytosis alone. |
? Tasa de negatividad en relación con la EMR ? proporción de pacientes que presenten una EMR <10-4 {12154}, de acuerdo con la citometría de flujo de médula ósea realizada 36 semanas después del inicio del tratamiento. En relación con aquellos pacientes que reciban la dosis final de rituximab con posterioridad a la fecha programada inicialmente, la evaluación de la EMR se realizará al menos 12 semanas después de la última dosis de rituximab.
? Supervivencia sin progresión (SSP) ? período de tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el momento en el que se documente por primera vez la progresión manifiesta de la enfermedad o el fallecimiento del paciente por cualquier causa. En el caso de la LCC, la progresión manifiesta de la enfermedad se basa en criterios estándar {12154}, {22541} (con la excepción de la presencia únicamente de linfocitosis). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MRD ? final analysis of MRD will be conducted when all subjects complete the MRD assessments at Week 36 after therapy initiation, but no less than 12 weeks after the last administered dose of rituximab.
PFS ? Two formal interim analyses for PFS are planned. The first interim analysis will be performed at the same time as the final analysis of MRD, and it is expected ~58% of the planned 119 PFS events will occur at this time. The second interim will be performed at 43 months or whenever ~80% of expected PFS events occur, whichever occurs sooner. The final analysis will be conducted after approximately the 119th event (definitive CLL progression per Independent Review Committee [IRC] or death) occurs on study. |
| El primer análisis intermedio se realizará cuando se realice el análisis final de la EMR, y se espera que en dicho momento se haya producido el ~58% de los 119 eventos de SSP previstos. El segundo análisis intermedio se realizará al cabo de 43 meses, o cuando se produzca el ~80% de los eventos de SSP previstos, lo que acontezca antes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall response rate (ORR) ? defined as the proportion of subjects who achieve a complete response (CR) or partial response (PR)
- Nodal response rate ? defined as the proportion of subjects who achieve a 50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lesions
- CR rate ? defined as the proportion of subjects who achieve a CR
- Overall survival (OS) ? defined as the interval from randomization to death from any cause |
? Tasa global de respuesta (TGR) ? proporción de pacientes que alcancen una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP).
? Tasa de respuestas ganglionares ? proporción de pacientes que alcancen una reducción del 50% respecto a la suma basal de
los productos de los diámetros perpendiculares mayores (SDPM) de las lesiones de referencia.
? Tasa de RC ? proporción de pacientes que alcancen una RC.
? Supervivencia global (SG) ? período de tiempo comprendido entre la aleatorización y el fallecimiento por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis will be conducted after approximately the 119th event (definitive CLL progression per Independent Review Committee [IRC] or death) occurs on study. |
| El análisis final se realizará después de que se haya producido el evento 119 (progresiones manifiestas de la LLC (de acuerdo con el criterio del Comité de Revisión Independiente [CRI]) o muertes). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Croatia |
| Romania |
| Australia |
| Czech Republic |
| Hungary |
| Spain |
| Poland |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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