| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p deletion |
| Leucemia Linfocítica Crónica con deleción 17p |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p deletion |
| Leucemia Linfocítica Crónica con deleción 17p |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068919 |
| E.1.2 | Term | B-cell chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To evaluate the overall response rate (ORR) following treatment with idelalisib (IDELA) plus rituximab in subjects with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion. |
| Evaluar la tasa global de respuestas (TGR) tras el tratamiento con IDELA y rituximab, en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LCC) previamente sin tratar y deleción 17p. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of the combination of IDELA and rituximab on the onset, magnitude, and duration of disease control, including duration of response (DOR), progression free survival (PFS), and overall survival (OS)
- To evaluate the effect of the combination of IDELA and rituximab on minimal residual disease (MRD)
- To describe the safety profile observed with the combination of IDELA and rituximab
- To characterize exposure to study treatment with IDELA and rituximab as determined by treatment administration and evaluation of IDELA plasma concentrations over time |
-Evaluar el efecto de la politerapia con IDELA y rituximab, en relación con la aparición, la magnitud y la duración del control de la enfermedad, incluida la duración de la respuesta (DdR), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG).
- Evaluar el efecto de la politerapia con IDELA y rituximab, en relación con la enfermedad mínima residual (EMR).
- Describir el perfil de seguridad observado con la politerapia de IDELA y rituximab.
- Caracterizar la exposición al tratamiento del estudio con IDELA y rituximab, determinada mediante la administración del tratamiento y la evaluación de las concentraciones plasmáticas de IDELA en el transcurso del tiempo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female ?18 years of age.
2) Documented diagnosis of B-cell CLL, according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
3) Presence of 17p deletion in CLL cells as demonstrated by FISH testing performed at a central laboratory.
4) No prior therapy for CLL other than corticosteroids for disease complications.
5) CLL that warrants treatment based on pre-defined criteria.
6) Presence of measurable lymphadenopathy confirmed by the Independent Review Committee (IRC) (defined as the presence of ?1 nodal lesion that measures ?2.0 cm in the longest dimension [LD] and ?1.0 cm in the longest perpendicular dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]).
7) ECOG performance status of ?2.
8) Required baseline laboratory data (within 28 days prior to enrollment) as shown in the protocol.
9) For female subjects of childbearing potential, willing to use a protocol-recommended method of contraception from the signing of informed consent throughout the study treatment period and up to 3 months from the last dose of IDELA or 12 months from the last dose of rituximab, whichever is later.
10) For male subjects who can father a child having intercourse with females of childbearing potential, must agree to utilize protocol specified methods of contraception from the enrollment visit throughout the study treatment period and up to 3 months from the last dose of IDELA or 12 months from the last dose of rituximab (whichever is later) and to refrain from sperm donation from enrollment throughout the study treatment period and up to 3 months from the last dose of IDELA or 12 months from the last dose of rituximab (whichever is later).
11) Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug administration.
12) Willing and able to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions.
13) Evidence of a signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. |
1. Pacientes de ambos sexos de ? 18 años de edad.
2. Diagnóstico documentado de LLC de linfocitos B, de acuerdo con los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL).
3. Presencia de deleción 17p en células del LLC, de acuerdo con los resultados de una prueba FISH realizada en un laboratorio central.
4. No haber recibido tratamiento previo para la LLC, aparte de corticosteroides para tratar las complicaciones de la enfermedad.
5. LLC que justifique la administración de tratamiento, basándose en alguno de los criterios predefinidos.
6. Presencia de linfadenopatía mensurable (definida como la presencia de ? 1 lesión ganglionar cuya dimensión mayor [DM] mida ? 2,0 cm y cuya dimensión perpendicular mayor [DPM] mida ? 1,0 cm, de acuerdo con la medición realizada mediante tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM]), confirmada por el Comité de Revisión Independiente.
7. Categoría funcional ECOG ? 2.
8. Parámetros analíticos que el paciente debe presentar en el momento basal (en el transcurso de los 28 días previos al reclutamiento) según se muestra en el protocolo
9. En relación con las mujeres en edad fértil, estar dispuestas a utilizar uno de los métodos anticonceptivos recomendados en el protocolo desde la firma del consentimiento informado, durante el período de tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de IDELA, o 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que acontezca después (en el anexo 3 se incluye más información al respecto).
10. En relación con los pacientes varones que puedan engendrar hijos y tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, deberán estar de acuerdo en utilizar uno de los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, desde la visita de reclutamiento, durante el período de tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de IDELA, o 12 meses después de la última dosis de rituximab (cualesquiera sea mayor). Asimismo, no deberán donar esperma desde el reclutamiento en el estudio, durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de IDELA, o 12 meses después de la última dosis de rituximab (cualesquiera sea mayor) (en el anexo 3 se incluye más información al respecto).
11. Las mujeres en período de lactancia deberán estar de acuerdo en interrumpir la lactancia antes de la administración del fármaco del estudio.
12. Estar dispuesto y ser capaz de realizar las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de imagen, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, así como cumplir las restricciones del estudio.
13. Pruebas de que se haya firmado el consentimiento informado, lo que indica que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y de que se le ha informado de los procedimientos que ha de seguir, la naturaleza experimental del tratamiento, las alternativas, los posibles beneficios, efectos secundarios y riesgos y molestias, así como otros aspectos pertinentes relacionados con la participación en el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Current or prior histological transformation from CLL to an aggressive lymphoma (ie, Richter transformation).
2) Known presence of myelodysplastic syndrome.
3) History of a non-CLL malignancy with the following exceptions:
a) the malignancy has been in remission without treatment for ?5 years prior to enrollment, or
b) carcinoma in situ of the cervix, or
c) adequately treated basal or squamous cell skin cancer or other localized non-melanoma skin cancer, or
d) asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no current requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ?1 year prior to enrollment, or
e) DCIS of the breast treated with lumpectomy alone, or
f) Other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission.
4) Known hypersensitivity or intolerance to any of the active substances or excipients in the formulations for IDELA, or rituximab.
5) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of enrollment.
6) Ongoing drug-induced liver injury, alcoholic liver disease, non alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
7) Ongoing drug-induced pneumonitis.
8) Ongoing inflammatory bowel disease.
9) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation.
10) Ongoing immunosuppressive therapy other than corticosteroids.
11) Concurrent participation (enrolled within 30 days) in another therapeutic clinical trial.
12) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results.
13) Subject has undergone major surgery other than diagnosis surgery within 30 days prior to enrollment. |
1. Presentar en la actualidad o haber presentado una transformación histológica desde LLC a un linfoma agresivo (esto es, transformación de Richter).
2. Presencia conocida de síndrome mielodisplásico.
3. Antecedentes de neoplasias malignas distintas a la LLC, con las siguientes excepciones:
a. Neoplasia maligna que haya estado en remisión sin tratamiento durante ? 5 años antes del reclutamiento, o
b. Carcinoma in situ del cuello uterino, o c. Carcinoma basocelular o escamoso de la piel, u otro cáncer de piel no melanomatoso localizado, adecuadamente tratados, o
d. Cáncer de próstata asintomático (sin metástasis conocidas), y sin que en la actualidad se requiera administrar tratamiento, o únicamente terapia hormonal, y que los valores del antígeno prostático específico sean normales durante ????año antes del reclutamiento, o
e. Carcinoma ductal in situ tratado únicamente con tumorectomía mamaria, u
f. Otros cánceres en estadio 1 o 2 que se hayan tratado adecuadamente y que en la actualidad estén en remisión completa.
4. Hipersensibilidad o intolerancia a cualquiera de las sustancias activas o excipientes incluidos en las formulaciones de IDELA o rituximab
5. Indicios de infección bacteriana, fúngica o vírica sistémica en curso en el momento del reclutamiento.
6. Presentar en la actualidad lesión hepática inducida por medicamentos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática provocada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
7. Presentar en la actualidad neumonitis inducida por medicamentos
8. Presentar en la actualidad enfermedad inflamatoria intestinal.
9. Antecedentes de alotrasplante de mielohemocitoblastos o trasplante de órganos sólidos.
10. Estar recibiendo en la actualidad tratamiento inmunodepresor distinto a corticosteroides.
11. Estar participando en la actualidad o haber participado recientemente (en el transcurso de 30 días) en otro ensayo clínico terapéutico.
12. Antecedentes de o presentar en la actualidad una enfermedad, afección, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos, hallazgos en los electrocardiogramas (ECG) o valores analíticos anormales clínicamente significativos que, en opinión del investigador, podrían afectar negativamente la seguridad del paciente o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.
13. Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor (distinta a la cirugía diagnóstica) en el transcurso de los 30 días previos al reclutamiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is ORR ? defined as the proportion of subjects who achieve a CR or PR. |
| El criterio principal de valoración de este estudio es la TGR ? proporción de pacientes que alcancen una RC o una RP. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary analysis will be performed when all enrolled subjects have completed efficacy, safety, and other assessments through ?36 weeks of evaluation. The final analysis will be performed at the conclusion of the study. |
| El primer análisis se realizará cuando todos los pacientes reclutados hayan completado las evaluaciones de eficacia, seguridad y otras durante ? 36 semanas de evaluación. El análisis final se realizará al concluir el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Duration of Response (DOR) ? defined as the interval from the first documentation of CR or PR to the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. Definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria excluding lymphocytosis alone.
? CR rate ? defined as the proportion of subjects who achieve a CR
? Progression-free survival (PFS) ? defined as the interval from the first dose of study drug to the first documentation of definitive disease progression or death from any cause
? MRD negativity rate ? defined as the proportion of subjects with MRD <10^-4, assessed by flow cytometry in bone marrow at Week 36 after therapy initiation
? Nodal response rate ? defined as the proportion of subjects who achieve a 50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lesions
? Overall survival (OS) ? defined as the interval from the start of study treatment to death from any cause |
Duración de la respuesta (DdR) ? período de tiempo transcurrido desde el momento en el que se documente por primera vez una RC o una RP hasta el momento en el que se documente por primera vez la progresión manifiesta de la enfermedad o el fallecimiento del paciente por cualquier causa. En el caso de la LCC, la progresión manifiesta de la enfermedad se basa en criterios estándar {12154},{22541}(con la excepción de la presencia únicamente de linfocitosis).
- Tasa de RC ? proporción de pacientes que alcancen una RC.
- Supervivencia sin progresión (SSP) ? período de tiempo transcurrido desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta el momento en el que se documente por primera vez la progresión manifiesta de la enfermedad o el fallecimiento del paciente por cualquier causa.
- Tasa de negatividad en relación con la EMR ? proporción de pacientes que presenten una EMR < 10-4{12154}, de acuerdo con la citometría de flujo de médula ósea realizada 36 semanas después del inicio del tratamiento.
- Tasa de respuestas ganglionares ? proporción de pacientes que alcancen una reducción del 50% respecto a la suma basal de los productos de los diámetros perpendiculares mayores (SDPM) de las lesiones de referencia.
- Supervivencia global (SG) ? período de tiempo comprendido entre el inicio del tratamiento del estudio y el fallecimiento por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary analysis will be performed when all enrolled subjects have completed efficacy, safety, and other assessments through ?36 weeks of evaluation. The final analysis will be performed at the conclusion of the study. |
| El primer análisis se realizará cuando todos los pacientes reclutados hayan completado las evaluaciones de eficacia, seguridad y otras durante ? 36 semanas de evaluación. El análisis final se realizará al concluir el estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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