| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Women infected by HPV 16 and/or HPV 18 with normal cytology or ASCUS/LSIL |
| Mujeres infectadas por el VPH 16 y/o 18 con una citología normal o con ASCUS/LSIL |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Human Papillomavirus infection before precancerous cervical smear. |
| Infección por el virus del papiloma humano antes de un frotis cervical precanceroso. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064328 |
| E.1.2 | Term | Human papilloma virus test positive |
| E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ProCervix adjuvanted with imiquimod, in comparison with placebo adjuvanted with imiquimod, to induce HPV 16 and 18 viral clearance at 12 months in HPV 16 and/or 18 infected women using a type specific, sensitive and quantitative HPV polymerase chain reaction (PCR) assay. |
| Evaluar la eficacia de ProCervix potenciado con imiquimod, en comparación con un placebo potenciado con imiquimod, para inducir la eliminación del VPH 16 y 18 al cabo de 12 meses en mujeres infectadas por el VPH 16 o 18, utilizando un análisis de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) del VPH cuantitativo, sensible y específico del tipo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of ProCervix adjuvanted with imiquimod, in comparison with placebo to induce HPV 16 and 18 sustained viral clearance.
2. To evaluate the efficacy of ProCervix adjuvanted with imiquimod, in comparison with placebo , to induce HPV 16 and/or 18 viral clearance at 6, 12, 15, 18 and 24 months.
3. To evaluate the safety and tolerability of ProCervix adjuvanted with imiquimod.
Exploratory (in brief):
1. To assess HPV 16 and/or HPV 18 viral clearance at one or more timepoints up to 12, 18 and 24 months in HPV 16 and/or 18 infected woman.
2. To evaluate the cellular and humoral immunogenicity of ProCervix adjuvanted with imiquimod.
3. To assess regression of cytological abnormalities and histological lesions at 12, 18 and 24 months in subjects with HPV 16 and/or HPV 18-associated ASCUS/LSIL at enrolment.
4. To assess the prevention of progression to CIN2+ in HPV 16 and/or 18 infected women 18 and 24 months after first immunisation. |
1. Evaluar la eficacia de ProCervix potenciado con imiquimod, en comparación con placebo, para inducir la eliminación mantenida del VPH 16 y 18
2.Evaluar la eficacia de ProCervix potenciado con imiquimod, en comparación con placebo para inducir la eliminación del VPH 16 y/o 18 al cabo de 6,12,15,18 y 24 meses.
3.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ProCervix potenciado con imiquimod.
Exploratorios (resumen):
1.Evaluar la eliminación del VHP 16 y/o VHP 18 en uno o varios momentos hasta los 12,18 y 24 meses en mujeres infectadas por el VPH 16 y/o VHP 18.
2.Evaluar la inmunogenicidad celular y humoral de ProCervix potenciado con imiquimod.
3.Evaluar la regresión de anomalías citológicas y lesiones histológicas al cabo de 12,18 y 24 meses en mujeres con ASCUS/LSIL asociadas al VPH 16 y/o al VPH 18 en el momento de la inclusión.
4.Evaluar la prevención de la progresión a NIC2+ en mujeres infectadas por el VPH 16 y/o 18 al cabo de 18 y 24 meses tras la primera vacunación. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for inclusion in this study if the following criteria apply:
1. Subject is female between the ages of 25 and 50 years (inclusive).
2. Subject is pre-menopausal (referring to the time period preceding menopause, excluding perimenopause) and not on hormone replacement therapy (HRT).
3. Subject must have cervical HPV 16 and/or 18 infection confirmed by Riatol realtime polymerase chain reaction (RT-PCR) assay at baseline.
4. Subject has a cervical cytological evaluation with a normal, ASCUS or LSIL result at baseline.
5. Subject has employed highly effective contraception the month prior to the first vaccination and will agree to employ highly effective contraception for at least 12 months after the first vaccination. Highly effective methods of birth control include those that result in a low failure rate (i.e., less than 1% per year) when used
consistently and correctly such as implants, injectable, combined oral contraceptives, progestogen-only pill, Levenorgestrel-releasing intrauterine system, intra-uterine devices (IUDs), vasectomised partner, condoms with the use of spermicide, sexual abstinence.
6. Subject is in general good health based on medical history and physical examination.
7. Subject is able to communicate effectively with study personnel and is considered reliable, willing, and cooperative in terms of compliance with the protocol requirements.
8. Subject voluntarily gives written informed consent to participate in the study. |
Podrán participar en este estudio las mujeres que cumplan los criterios siguientes:
1. Mujeres con edades comprendidas entre 25 y 50 años (ambas inclusive).
2. Mujeres premenopáusicas (lo que se refiere al periodo que precede a la menopausia, exceptuando la perimenopausia) que no reciban tratamiento hormonal sustitutivo (THS).
3. Las mujeres deberán presentar una infección por el VPH 16 o 18 confirmada mediante un análisis de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RCP-TR) de Riatol en el momento basal.
4. La mujer tiene una citología cervicouterina con un resultado normal, ASCUS o LSIL en el momento basal.
5. La mujer ha utilizado anticonceptivos de alta eficacia en el mes anterior a la primera vacunación y accede a emplear anticonceptivos de alta eficacia durante al menos 12 meses después de la primera vacunación. Los métodos anticonceptivos de alta eficacia son los que tienen un bajo índice de fallos (es decir, inferior al 1 % anual) cuando se utilizan de forma sistemática y correcta, tales como implantes, inyecciones, anticonceptivos orales combinados, píldora con solo progestágeno, sistema intrauterino de liberación de levonorgestrel, dispositivo intrauterino (DIU), vasectomía de la pareja, preservativo con espermicida, abstinencia sexual.
6. La mujer goza de una buena salud general a juzgar por la historia clínica y la exploración física.
7. La mujer es capaz de comunicarse satisfactoriamente con el personal del estudio y se considera que es fiable, voluntariosa y cooperadora en relación con el cumplimiento de los requisitos del protocolo.
8. La mujer otorga voluntariamente su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject who meets any of the following exclusion criteria must not be enrolled:
1. Subject has a current acute or chronic disease, other than infection with HPV, which would be expected to interfere with the planned evaluations of response to ProCervix, in the judgment of the Investigator.
2. Subject has vaginal atrophy with or without topical hormonal therapies or systemic selective estrogen receptor modulators (SERMs).
3. Subject has prior exposure to HPV prophylactic vaccine or subject has participated in the past in another vaccination clinical trial related to infection with HPV including vaccination with ProCervix.
4. Current high grade lesions or history of untreated high grade cervical lesion (either CIN2 or CIN3).
5. Subject has current or a history of cancer of the cervix.
6. Subject has clinically significant (CS) gynaecological abnormalities that could interfere with study evaluation, in the judgment of the Investigator (e.g. prolapse, myoma, fibroid, hysterectomy).
7. Subject has a laboratory abnormality Grade >= 2, as defined using the Toxicity
Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in
Preventative Vaccine Clinical Trials for the following parameters:
- haemoglobin (Hb)
- haematocrit (Hct)
- white blood cell count (WBC)
- lymphocytes
- neutrophils
- eosinophils
- platelet count (plt)
- urea nitrogen (BUN)
- creatinine
- glucose
- alanine aminotransferase (ALT)
- aspartate aminotransferase (AST)
- alkaline phosphatase (ALP)
- total bilirubin (Tbili)
- prothrombin time (PT)
- C-reactive protein (CRP)
8. Subject has received any live viral vaccine within 3 months or any other non live vaccine within 2 weeks of first study product administration.
9. Subject has primary or secondary systemic immunosuppression (defined as prolonged [>= 7 days] use of corticosteroids that is greater than or equal to 20 mg of prednisone-equivalent per day or any other immunosuppressive drug).
10. Subject has a history of severe allergy (requiring hospital care) or history of severe asthma requiring oral or parenteral drug management in the last year (treatments with inhaled corticosteroids, short-acting beta agonists [SABA], long-acting beta agonists [LABA] or theophylline are allowed).
11. Subject has a history of malignant cancer, except the following adequately treated cancers: basal cell carcinoma, or dermatological squamous cell carcinoma.
12. Subject was administered with another investigational drug or vaccine within 30days prior to the screening visit or is participating in any other study.
13. Subject has a known hypersensitivity to imiquimod.
14. Subject has a history of severe reaction to any drug or vaccination.
15. Subject has a medical condition with clinical and/or biological consequences judged by the Investigator incompatible with vaccination(s).
16. Subject has positive results for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg), or hepatitis C virus (HCV).
17. Subject has a symptomatic vaginal or genital infection (for example, symptomatic candida infection). If appropriate in the judgment of the Investigator, subjects with symptomatic infection may be treated and reconsidered for enrolment after resolution of the symptomatic infection.
18. Subject has a history of or currently active genital herpes disease.
19. Subject is pregnant or is breastfeeding.
20. Subject has a positive serum human chorionic gonadotrophin (HCG) result at enrolment. |
No podrán participar las mujeres que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. La mujer tiene una enfermedad aguda o crónica activa, aparte de la infección por el VPH, que, en opinión del investigador, cabe esperar que interfiera en las evaluaciones previstas de la respuesta a ProCervix.
2. La mujer presenta atrofia vaginal, con o sin tratamiento hormonal tópico o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE) sistémicos.
3. La mujer ha estado expuesta a una vacuna profiláctica contra el VPH o ha participado anteriormente en otro ensayo clínico de una vacuna relacionada con el VPH, incluida la vacunación con ProCervix.
4. La mujer presenta lesiones de alto grado en la actualidad o antecedentes de lesión cervicouterina de alto grado no tratada (NIC2 o NIC3).
5. La mujer tiene actualmente o ha tenido en el pasado un cáncer del cuello uterino.
6. La mujer presenta anomalías ginecológicas clínicamente significativas (CS) que podrían interferir en la evaluación del estudio en opinión del investigador (p. ej., prolapso, mioma, fibroide, histerectomía).
7. La mujer presenta una anomalía analítica de grado >= 2, definida con la Escala de gradación de reacciones adversas en voluntarios adultos y adolescentes sanos incluidos en ensayos clínicos de vacunas preventivas, en los siguientes parámetros:
- hemoglobina (Hb)
- hematocrito (Hto)
- recuento de leucocitos
- linfocitos
- neutrófilos
- eosinófilos
- recuento de plaquetas (plt)
- nitrógeno ureico (BUN)
- creatinina
- glucosa
- alanina aminotransferasa (ALT)
- aspartato aminotransferasa (AST)
- fosfatasa alcalina (ALP)
- bilirrubina total (BiliT)
- tiempo de protrombina (TP)
- proteína C reactiva (PCR)
8. La mujer ha recibido una vacuna viva en los tres meses anteriores u otra vacuna no viva en las dos semanas anteriores a la primera administración del producto del estudio.
9. La mujer presenta inmunodepresión sistémica primaria o secundaria (que se define como el uso prolongado [>= 7 días] de corticosteroides que es superior o igual a 20 mg de equivalente de prednisona al día u otro fármaco inmunodepresor).
10. La mujer tiene antecedentes de alergia grave (con necesidad de tratamiento hospitalario) o antecedentes de asma grave con necesidad de fármacos orales o parenterales en el último año (se permite el tratamiento con corticosteroides inhalados, agonistas beta de acción corta [ABAC], agonistas beta de acción prolongada [ABAP] o teofilina).
11. La mujer tiene antecedentes de cáncer maligno, a excepción de los siguientes tumores debidamente tratados: carcinoma basocelular o carcinoma espinocelular dermatológico.
12. La mujer recibió otro fármaco o vacuna en investigación en los 30 días anteriores a la visita de selección o está participando en algún otro estudio.
13. La mujer presenta hipersensibilidad conocida al imiquimod.
14. La mujer tiene antecedentes de una reacción grave a cualquier fármaco o vacuna.
15. La mujer padece una enfermedad con consecuencias clínicas o biológicas que, en opinión del investigador, son incompatibles con la vacunación.
16. La mujer tiene resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC).
17. La mujer presenta una infección vaginal o genital sintomática (por ejemplo, candidiasis sintomática). Si el investigador lo considera adecuado, se podrá administrar tratamiento a las mujeres con una infección sintomática y, tras la resolución de la infección sintomática, se podrá valorar nuevamente su inclusión.
18. La mujer tiene antecedentes de herpes genital o un herpes genital activo.
19. La mujer está embarazada o en período de lactancia.
20. La mujer presenta un resultado positivo de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero en el momento de la inclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The clearance (non detection of HPV 16 and or HPV18 DNA by RT-PCR at one specific visit) at Month 12 of HPV 16 and HPV 18 infection using a type specific, sensitive and quantitative HPV PCR assay. |
| La eliminación (ausencia de detección de ADN del VPH 16 y/o del VPH 18 mediante RCP-TR en una visita concreta) en el mes 12 de la infección por el VPH 16 y el VPH 18 utilizando un análisis de RPC del VPH cuantitativo, sensible y específico del tipo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At month 12 clearance of HPV 16 and 18 infection. |
| Eliminación de la infección por el VPH 16 y el VPH 18 en el mes 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary virology endpoints:
1. Clearance at Month 6, 15, 18 and 24 of HPV 16 and HPV 18 infection.
2. Confirmed clearance(non-detection of HPV 16 and/or HPV 18 DNA by RT-PCR on at least two consecutive visits) of HPV 16 and HPV 18 infection.
3. Sustained clearance (non-detection of HPV 16 and/or HPV 18 DNA by RT-PCR at Month 6 or 12 and up to the end of the study) at Month 12 up to the end of the study of HPV 16 and HPV 18 infection.
4. Time to the first clearance of HPV 16 and HPV 18 infection.
5. Duration of the first clearance of HPV 16 and/or HPV 18 infection.
6. Proportion of incident HPV 16 or HPV 18 infections when absent at baseline.
Safety:
1. Occurrence, intensity, duration and relationship of any solicited local and general signs and symptoms during a 14-day follow-up period after each ProCervix or placebo dose.
2. Occurrence, intensity, duration and relationship of unsolicited local and general signs and symptoms occurring until Month 12.
3. Occurrence and relationship of all SAE occurring throughout the study period.
4. Haematologic and biochemical levels outside the normal laboratory ranges at each specified visit. |
Criterios de valoración virológicos secundarios:
1. Eliminación en los meses 6, 15, 18 y 24 de la infección por el VPH 16 y el VPH 18.
2. Eliminación confirmada (ausencia de detección de ADN del VPH 16 y/o del VPH 18 mediante RPC-TR en dos visitas consecutivas como mínimo) de la infección por el VPH 16 y el VPH 18.
3. Eliminación mantenida (ausencia de detección de ADN del VPH 16 y/o del VPH 18 mediante RCP-TR en el mes 6 o 12 y hasta el final del estudio) en el mes 12 y hasta el final del estudio de la infección por el VPH 16 y el VPH 18.
4. Tiempo transcurrido hasta la primera eliminación de la infección por el VPH 16 y el VPH 18.
5. Duración de la primera eliminación de la infección por el VPH 16 o el VPH 18.
6. Proporción de infecciones nuevas por el VPH 16 o el VPH 18 que estaban ausentes en el momento basal.
Seguridad:
1. Incidencia, intensidad, duración y relación de los signos y síntomas locales y generales solicitados durante un periodo de seguimiento de 14 días tras cada dosis de ProCervix o placebo.
2. Incidencia, intensidad, duración y relación de los signos y síntomas locales y generales no solicitados que aparezcan hasta el mes 12.
3. Incidencia y relación de todos los acontecimientos adversos graves (AAG) que aparezcan durante el periodo del estudio.
4. Valores hematológicos y bioquímicos fuera de los intervalos normales del laboratorio en cada visita especificada. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Months 6, 15, 18 and 24 of infection.
2. Measured on Month 12 and 15 of trial period.
3. Measured on Month 12, 15, 18 and 24 of trial period.
4/5/6. Measured on Month 6, 12, 15, 18 and 24 of trial period.
Safety:
1. 14 days post each vaccination.
2. From vaccination to 12 months
3/4. Study period |
1. Meses 6, 15, 18 y 24 de la infección
2. Determinación en los meses 12 y15 del periodo del ensayo.
3. Determinación en los meses 12, 15, 18 y 24 del periodo del ensayo.
4/5/6. Determinación en los meses 6, 12, 15, 18 y 24 del periodo del ensayo.
Seguridad:
1. En los 14 días siguientes a cada vacunación.
2. Desde la vacunación hasta el mes 12.
3/4. Periodo del ensayo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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