| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Major Depressive Disorder is a chronic stress related disorder characterized by depressed mood and by vegetative and cognitive symptoms. Moreover, genetic, neuroendocrine and neurochemical biomarkers may predict impaired processing and regulation of emotions related to major depression as well as antidepressant treatment response in general. There is evidence, that the gut microbiome may influence stress, anxiety and depression-related behavior via effects on the host´s neuroendocrine system. |
| Depression ist eine stressassoziierte Störung, charakterisiert durch gedrückte Stimmung, vegetative und kognitive Symptome. Außerdem könnten genetische, neuroendokrine, -chemische Biomarker Vorhersagen treffen über gestörte Verarbeitung/Regulation von Emotionen in Zusammenhang mit Depression sowie über das Ansprechen auf antidepressive Therapie. Es gibt Anhaltspunkte, dass das Dickdarm-Mikrobiom womöglich Einfluss hat auf Stress und Angst durch Effekte auf das neuroendokrine System des Wirtes. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease characterized by depressed mood and by vegetative Symptoms (e.g. sleep disturbance, dimished appetite) and cognitive symptoms (e.g. reduced attention) |
| Krankheitsbild charakterisiert durch gedrückte Stimmung, vegetative (z.B. Schlafstörungen, Appetitlosigkeit) und kognitive Symptome (z.B. Aufmerksamkeitsstörungen). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Main issue:
Are there different effects of Escitalopram, Mirtazapine and Agomelatine on the results of serially performed Dexamethasone/CRH tests, pharmaco-fMRI-scans and the microbiome composition in depressed patients within the framework of a week-long therapy? In this context, to what extent is there an interaction between the different systems?
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Hauptfragestellung:
Gibt es unterschiedliche Effekte von Escitalopram, Mirtazapin und Agomelatin im Rahmen einer einwöchigen Therapie auf die Ergebnisse von seriell durchgeführten Dexamethason/CRH-Tests, Pharmako-fMRI-Scans und die Mikrobiomzusammensetzung bei depressiven Patienten? Inwieweit liegt hierbei eine Wechselwirkung zwischen den unterschiedlichen Systemen vor?
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Are possible effects of the investigational products on HPA axis activity in depressed patients related to the onset of antidepressant effectiveness or to the therapeutic response at the end of the treatment phase? Do depressive patients, who are showing an inhibition of cortisol levels in the Dex/CRH test after just one week, show an earlier response to the appropriate antidepressant?
What changes in the pharmaco-fMRI-scan are associated with a therapeutic response in terms of a subsequent clinical improvement? Is it possible to predict the therapeutic response with the help of fMRI-scan and the specific changes in Week 1?
What changes in the microbiome are associated with antidepressant effectiveness of the investigational products? Are these changes associated with a therapeutic response? What microbiome data can act as future biomarkers?
As part of the planned experiment cells from the urine or the skin of healthy test subjects and patients with MDD are converted into neurons |
Stehen mögliche Effekte der Prüfpräparate auf die HHN-Achsenaktivität bei depressiven Patienten in Zusammenhang mit dem Beginn der antidepressiven Wirksamkeit oder dem therapeutischen Ansprechen am Ende der Behandlungsphase? Sprechen depressive Patienten die bereits nach einer Woche eine Inhibition der Cortisolwerte im Dex/CRH-Test zeigen früher auf das entsprechende Antidepressivum an?
Welche Veränderungen im Pharmako-fMRI-Scan stehen im Zusammenhang mit einem therapeutischen Ansprechen im Sinne einer späteren klinischen Besserung? Kann man mittels fMRI-Scan und den spezifischen Veränderungen in Woche 1 das therapeutische Ansprechen vorhersagen?
Welche Veränderungen im Mikrobiom stehen im Zusammenhang mit der antidepressiven Wirksamkeit der Prüfpräparate? Sind diese Veränderungen mit Therapieresponse assoziiert? Welche Informationen aus dem Mikrobiom können als zukünftige Biomarker fungieren
Außerdem werden Zellen aus dem Urin/ Hautbiopsie gewonnen und zu Neuronen konvertiert |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria:
•Male and female in-patients in the age between 18 and 65 years
•Major depressive disorder
•Admission on a voluntary basis independent of our study
•Written informed consent for trial participation after the scope and nature of the investigation have been explained to the patients before starting trial-related activities.
•Indication for antidepressant therapy independent of the clinical trial.
•primary unipolar depression (ICD-10: F32, F33) or bipolar depression (ICD-10: F31.3-5), current episode of depressed state for at least 2 weeks prior to baseline
•Physically healthy
•Right handedness (assessed by the Edinburgh Handedness Inventory (Oldfield, 1971))
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Einschlusskriterien
• Stationäre Behandlung in der Psychiatrie
• Patientinnen oder Patienten im Alter von 18-65 Jahren
• Aufnahme erfolgte freiwillig und unabhängig von der Studie
• Nachdem der Studienablauf vollständig und ausführlich erklärt wurde und die Patienten schriftlich ihr informiertes Einverständnis gegeben haben, werden sie in die Studie eingeschlossen
• Indikation für eine antidepressive Therapie ist unabhängig von der Studie gegeben
• Indication for antidepressant therapy independent of the clinical trial.
• Diagnose einer unipolaren (ICD-10: F32, F33) oder bipolaren Depression (ICD-10: F31.3-5), liegt vor, die aktuelle depressive Phase ist bei Studieneinschluss seit mind. zwei Wochen vorhanden
• Physische Gesundheit
• Patienten verwenden die rechte Hand zum Schreiben (untersucht mit dem Edinburgh Handedness Inventory (Oldfield, 1971))
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria:
•Schizophrenia, substance dependence as define by ICD-10 or any other psychiatric primary diagnosis (according to the ICD-10 criteria)
•major somatic or neurological disorder
•abnormalities in the laboratory screening at baseline (e.g. hypo- or hyperthyroid state, elevated liver enzymes, blood cell dyscrasias)
•lacking ability to give informed consent
•have been admitted to the clinic involuntarily during their present episode
•pregnancy or breast-feeding
•in case of the inclusion of premenomausal female patients insufficient contraception leads to exclusion from the study
•contraindications to magnetic resonance imaging patient with heart pacemaker or implanted metal in the scull
•or concurrent medication, which could alter emotional processing
•known history of alcohol or drug abuse during 6 month prior to the screening
•being at clinically risk of suicidal behavior (HAM-D Item 3 > 2 or clinical impression)
•involuntary admission to the hospital
•known allergies or hypersensitivity reactions or other contraindications for escitalopram, agomelatin or mirtazapine
•being treated with psychotropic medication < 3weeks before study (5weeks in case of fluoxetine pretreatment)
•Unusual diets leading to malnutrition
•Pretreatment with antibiotics or corticosteriods
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Ausschlusskriterien
Jedes der folgenden Kriterien führt bei Vorliegen zum Ausschluss von der Studie:
• Schizophrenie, Abhängigkeitsstörungen gemäß ICD-10 oder Vorliegen einer anderen psychischen Hauptdiagnose nach ICD-10
• Diagnose einer somatischen oder neurologischen Diagnose
• Abnormale Laborparameter von klinischer Relevanz vor Studieneinschluss. Abnormale Laborparameter liegen dann vor, wenn der Normbereich um mehr als das Doppelte des oberen Normwertes überschritten wird bzw. wenn der Laborwert unter der Hälfte des unteren Normwertes liegt (z.B. Hypo- oder Hypertyroider Status, erhöhte Leberenzymwerte, Blutzellen Dyskrasie)
• Der Patient kann Wesen und Tragweite der Studie nicht verstehen und ist somit nicht einwilligungsfähig
• die aktuelle Aufnahme in die Psychiatrie erfolgte nicht freiwillig
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Patientinnen in gebärfähigem Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Serum hCG = serum human chorionic gonadotropin) bei Einschluss aufweisen und bereit sein, eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Studie anzuwenden (z.B. orale Kontrazeptiva, hormonhaltige intrauterine Spirale [IUD], dermal oder injizierbare Kontrazeptiva mit Langzeitwirkung, Tubenligatur).
• Kontraindikation für Magnetresonanzbildgebung (MRI) bei Patienten, die einen Herzschrittmacher oder Metallimplantate aufweisen
• oder gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, welche die emotionale Verarbeitung beeinflussen könnten
• Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten sechs Monaten vor dem Einschlussscreening
• Patienten, die nach Auffassung des Untersuchers ein erhöhtes Risiko für Suizidalität bzw. Selbst- oder Fremdgefährdung in sich tragen (HAMD-21 Item 3 > 2 oder klinischer Eindruck)
• bekannte Allergie oder Hypersensensitivität oder andere Kontraindikationen für Escitalopram, Agomelatin oder Mirtazapin
• Behandlung mit psychotroper Medikation < 3 Woche vor Studieneinschluss (5 Wochen bei einer Vorbehandlung mit Fluoxetin)
• Ungewöhnliche Ernährungsgewohnheiten, die zu Unterernährung führen |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
In this double-blind, placebo-controlled, parallel group study, 80 depressive patients will be randomly assigned to one of four tratment groups. This number seems necessary in order to attain a 60-Completer threshold, if we take into consideration the possible drop-out-rate. The 20 patients in each group receive either 10mg of Escitalopramn, 30mg of Mirtazapine, 25 mg of Agomelatine or a placebo-based treatment for at least seven days.
The patients are administered the medicine as follows: Escitalopram at 08.00 hours, Mirtazapine or Agomelatine at 22.00 hours, in accordance with the usual clinical practice. For blinding purposes, the double-dummy-technique will be employed. In case of need, the patients in all treatment groups can be administered Lorazepam (up to 3mg/d), Zopiclon (up to 15mg/d) oder Zolpidem (up to 20mg/d).
The following tables give an overview of the design of the study. The clinical trial period is planned to last two years.
Day
1st: baseline laboratory screening stool and urine sample; Dex 1.5 mg; baseline rating
2nd: baseline Dex/CRH test
3rd: resting day
4th: baseline fMRI
5th: medication plasma levels, day 1 of treatment
6th: day 2 of treatment
7th: day 3 of treatment, rating
8th: day 4 of treatment, Dex 1.5 mg
9th: day 5 of treatment, Dex/CRH-test
10th: day 6 of treatment
11th: medication plasma levels, day 7 of treatment, stool probe, 2nd fMRI
11+: treatment according clinical requirement; stool probe after 8 weeks of treatment or at discharge
Treatment protocol
treatment group: 0
treatment: Placebo
wash-out: 0
week 1, day 1: 0
week 2: treatment according clinical requirements
week 3: treatment according clinical requirements
week 4: treatment according clinical requirements
week 8: continuation of antidepressant treatment and plasma level determinations according clinical requirements
treatment group: 1
treatment: Escitalopram
wash-out: 0
week 1, day 1: 10 mg/d
week 2: 10mg/d
week 3: 10/20 mg/d
week 4: 10/20 mg/d
week 8: continuation of antidepressant treatment and plasma level determinations according clinical requirements
treatment group: 2
treatment: Mirtazapine
wash-out: 0
week 1, day 1: 30mg/d
week 2: 30mg/d
week 3: 30/45mg/d
week 4: 30/45mg/d
week 8: continuation of antidepressant treatment and plasma level determinations according clinical requirements
treatment group: 3
treatment: Agomelatine
wash-out: 0
week 1, day 1: 25mg/d
week 2: 25mg/d
week 3: 25/50mg/d
week 4: 25/50mg/d
week 8: continuation of antidepressant treatment and plasma level determinations according clinical requirements
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In diesem doppelblinden, Plazebo-kontrollierten, vierarmigen Studiendesign werden 80 depressive Patienten randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt. Diese Anzahl scheint unter Berücksichtigung der möglichen Drop-out-Raten nötig, um mindestens 60 Completer zu erhalten. Die 20 Patienten jeder Gruppe enthalten entweder 10 mg Escitralopram, 30 mg Mirtazapin, 25 mg Agomelatin oder Plazebobehandlung für mind. sieben Tage. Die Patienten erhalten die Medikation wie folgt: Escitalopram 8 Uhr morgens, Mirtazapin oder Agomelatin um 10 Uhr abends, entsprechend der üblichen klinischen Vorgehensweise. Um die Verblindung zu gewährleisten wird die Double-Dummy-Technik verwendet. In allen Behandlungsarmen kann den Patienten bei Bedarf Lorazepam (bis zu 3mg/d), Zopiclon (bis zu 15mg/d) oder Zolpidem (bis zu 20mg/d) verabreicht werden. Einen Überblick über das Design der Studie geben die folgenden Auflistungen. Als Zeitrahmen für die klinische Prüfung sind zwei Jahre veranschlagt.
Tag
1: Aufnahmelabor, Stuhl- und Urinprobe; Dex 1.5 mg; Aufnahmerating
2: 1. Dex/CRH test
3: Ruhetag
4: 1. fMRI
5: Plasmaspiegel der Medikation, Tag 1 der Behandlung
6: Tag 2 der Behandlung
7: Tag 3 der Behandlung, Rating
8: Tag 4 der Behandlung, Dex 1.5 mg
9: Tag 5 der Behandlung, Dex/CRH-Test
10: Tag 6 der Behandlung
11: Plasmaspiegel der antidepressiven Behandlung, Tag 7 der Behandlung, Stuhlprobe, 2. fMRI
11+:Behandlung gemäß klinischen Ermessen; Stuhlprobe nach 8 Wochen oder bei Entlassung
Behandlungsprotokoll
Behandlungsgruppe: 0
Behandlung: Placebo
wash-out: 0
Woche 1, day 1: 0
Woche 2: Behandlung gemäß klinischen Ermessen
Woche 3: Behandlung gemäß klinischen Ermessen
Woche 4: Behandlung gemäß klinischen Ermessen
Woche 8: Behandlung gemäß klinischen Ermessen; Plasmaspiegel der antidepressiven Behandlung;
Behandlungsgruppe: 1
Behandlung: Escitalopram
wash-out: 0
Woche 1, Tag 1: 10 mg/d
Woche 2: 10mg/d
Woche 3: 10/20 mg/d
Woche4: 10/20 mg/d
Woche 8: Behandlung gemäß klinischen Ermessen; Plasmaspiegel der antidepressiven Behandlung;
Behandlungsgruppe: 2
Behandlung: Mirtazapin
wash-out: 0
Woche 1, Tag 1: 30mg/d
Woche 2: 30mg/d
Woche 3: 30/45mg/d
Woche 4: 30/45mg/d
Woche 8: Behandlung gemäß klinischen Ermessen; Plasmaspiegel der antidepressiven Behandlung;
Behandlungsgruppe: 3
Behandlung: Agomelatin
wash-out: 0
Woche 1, Tag 1: 25mg/d
Woche 2: 25mg/d
Woche 3: 25/50mg/d
Woche 4: 25/50mg/d
Woche 8: Behandlung gemäß klinischen Ermessen; Plasmaspiegel der antidepressiven Behandlung;
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| On study day 11 (after seven days of treatment and the second fMRI scan) further treatment with antidepressants according to clinical requirements will follow. |
| An Studientag 11 (nach 7 Behandlungstagen und dem zweiten fMRI-Scan) erfolgt eine weitere antidepressive Pharmakotherapie nach klinischem Ermessen. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
If no reduction of at least 20% in HAMD-21 scale is seen after 2 weeks of treatment, treatment according usual clinical requirements will be offered.
Each patient will be advised independently of the study only according to clinical reasons. In case patients respond well to the treatment, it is considered to continue pharmacotherapy. In case of nonresponse other pharmacological and non-pharmacological interventions including augmentation strategies will be offered. |
Falls nach 2wöchiger Behandlung keine Reduktion von mind. 20% in der HAMD-21-Skala vorliegt, wird die Behandlung entsprechend den klinischen Erfordernissen umgestellt.
Nachdem die Patienten die vorliegende Studie beendet haben, werden sie pharmakologisch nach Ermessen des behandelnden Arztes behandelt. Falls der Patient respondiert, wird erwogen die Behandlung mit der Prüfsubstanz fortzusetzen. Falls der Patient nicht respondiert werden andere pharmakologische und nicht-pharmakologische Interventionen bzw. Augmentationsstrategien angeboten. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 2 weeks of treatment |
| nach 2wöchiger Behandlung |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Influence on antidepressant medication on stress regulation systems (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, amygdala activation) and gut microbiome composition. |
| Einfluss von Antidepressiva auf Stressregulationssysteme (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, Amygdala Aktivierung) und das Dickdarm-Mikrobiom. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| letzter studienbezogener Visit des letzten Studieneinschlusses |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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