| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic lymphocytic leukemia |
| Leucemia linfática crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008977 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the overall response rate (ORR) after treatment with obinutuzumab and bendamustine, in patients with refractory or relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). |
| Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) tras el tratamiento con obinutuzumab y bendamustina en pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) recidivante o refractaria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the best response rate during study treatment and until 6-8 months after end of study treatment, according IWCLL2008 criteria
- To evaluate progression free survival (PFS).
- To evaluate overall survival (OS) and event free survival (EFS).
- To evaluate disease free survival (DFS) among patients with complete response (CRi or CR).
- To evaluate duration of response (DR) among patients with complete (CRi or CR) or partial response.
- To evaluate time to re-treatment/new anti-leukemia therapy.
- To evaluate remission using multi-parametric flow cytometry.
- To evaluate the safety profile of the study treatment.
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-Evaluar la mejor tasa de respuesta durante el tratamiento del estudio y hasta 6-8 meses después de la finalización del mismo, según los criterios del IWCLL2008 (Apéndice 3).
-Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP).
-Evaluar la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de evento (SLEV).
-Evaluar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en los pacientes con respuesta completa (RC) o respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (RCi)
-Evaluar la duración de la respuesta (DR) en los pacientes con respuesta completa (RC o RCi) o respuesta parcial (RP)
-Evaluar el tiempo hasta re-tratamiento/nueva terapia para la leucemia.
-Evaluar la remisión por citometría de flujo multiparamétrica.
-Evaluar el perfil de seguridad del tratamiento en estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 years or older
2. Have documented CD20+ B-CLL according to NCI criteria (see Appendix 2)
3. Active disease meeting at least 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment:
a) Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (Hgb < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/μL)
b) Massive (i.e. at least 6 cm bellow the left costal margin), progressive or symptomatic splenomegaly
c) Massive nodes (i.e. at least 10 cm in the longest diameter), progressive or symptomatic lymphadenopathy
d) Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of less than 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts (ALC) obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2-3 months. In patients with initial blood lymphocyte counts of less than 30 x 109/L (30,000/μL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for the treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded,
e) Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to corticosteroids or other standard therapy
f) Constitutional symptoms documented in the patient´s chart with supportive objective measures, as appropriate, defined as one or more of the following disease-related symptoms or signs:
i. Unintentional weight loss > 10% within the previous 6 months prior to Screening
ii. Fever higher than 38.0ºC for 2 or more weeks prior to Screening without evidence of infection
iii. Night sweats for more than 1 month prior to Screening without evidence of infection.
4. Refractory CLL (i.e. treatment failure or progression within 6 months of treatment) or relapse CLL (i.e. patient who met criteria for CR or PR, but progressed beyond 6 months post-treatment).
5. At least 1 prior purine analogue or bendamustine containing therapy
6.Creatinine clearance ≥30ml/min or both
7.Hemoglobin > 9 g/dL; absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L and platelets (Plt) ≥ 75 x 109/L unless cytopenia is caused by the underlying disease, i.e. no evidence of additional bone marrow dysfunction (e.g. myelodysplastic syndrome [MDS])
8.Life expectancy >6-8 months
9.Able and willing to provide written informed consent and to comply with the study protocol procedures
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1.Edad ? 18 años
2.LLC de linfocitos B CD20+ documentada, de acuerdo a los criterios NCI (Apéndice 2)
3.Enfermedad activa que cumple al menos 1 de los siguientes criterios IWCLL 2008 para indicación de tratamiento:
a)Evidencia de fallo medular en progresión que se manifiesta por el desarrollo o empeoramiento de anemia (Hb < 10 g/dL) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100.000/?L)
b)Esplenomegalia masiva (es decir, ? 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), en progresión o sintomática.
c)Mazacote adenopático masivo (es decir, ? 10 cm en el diámetro mayor), linfadenopatía en progresión o sintomática.
d)Linfocitosis en progresión con un incremento superior al 50% durante 2 meses o tiempo de duplicación de linfocitos (TDL) de menos de 6 meses. TDL se puede obtener por extrapolación en un modelo de regresión lineal o por recuento absoluto de linfocitos (RAL) obtenido en intervalos de 2 semanas durante 2-3 meses. En pacientes con recuento inicial de linfocitos en sangre por debajo de 30 x 109/L (30.000/?L), TDL no se debe utilizar como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, se deben excluir otros factores distintos a LLC que pudieran estar contribuyendo a la linfocitosis o linfadenopatía (por ejemplo, infecciones).
e)Anemia autoinmune y/o trombocitopenia con respuesta inadecuada a corticosteroides o terapia estándar.
f)Síntomas constitucionales documentados en la historia clínica del paciente con medidas de soporte objetivas, según proceda, definido como uno o más de los siguientes signos o síntomas relacionados con la enfermedad:
i.Pérdida de peso no intencionada > 10% en los 6 meses previos a la Selección.
ii.Fiebre por encima de 38,0ºC durante 2 o más semanas previas a la Selección, sin evidencia de infección.
iii.Sudoración nocturna durante más de 1 mes previo a la Selección, sin evidencia de infección.
4.LLC refractaria (es decir, fallo a tratamiento o progresión de la enfermedad durante los 6 meses de tratamiento) o LLC recidivante (es decir, paciente que alcanza criterios de RC o RP, pero que progresó en los 6 meses tras la finalización del tratamiento).
5.Al menos 1 línea de tratamiento previa con un análogo de purina o bendamustina.
6.Aclaramiento de creatinina ? 30ml/min
7.Hemoglobina > 9 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/L y plaquetas ? 75 x 109/L excepto si la citopenia es resultado de la enfermedad subyacente, es decir, no hay evidencia de alteración adicional de la médula ósea (por ejemplo, síndrome mielodisplásico [SMD])
8.Esperanza de vida >6 meses
9.Capacidad para valorar y otorgar consentimiento informad por escrito y cumplimiento con los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior Alogenic Bone Marrow Transplant
2.≥ 3 previous lines of chemotherapy and/or immunotherapy for the CLL.
3.Previous obinutuzumab-containing regimen.
4.Refractory CLL to bendamustine treatment (i.e. treatment failure or progression within 6 months of bendamustine-containing regimen).
5.Transformation of CLL to aggressive NHL (Richter’s transformation)
6.Active haemolytic anaemia
7.Inadequate liver function: NCICTC Grade 3 liver function tests (AST, ALT >5 x ULN for >2 weeks; Bilirubin >3 x ULN) unless due to underlying disease.
8.History of other malignancy which could affect compliance with the protocol or interpretation of results. Patients with a history of malignancy that has been treated but not with curative intent will be excluded, unless the malignancy has been in remission without treatment for ≥ 2 years prior to enrolment. Patients with a history of adequately treated carcinoma in situ of the cervix; basal or squamous cell skin cancer; low grade, early stage localized prostate cancer treated surgically with curative intent; good prognosis DCIS of the breast treated with lumpectomy alone with curative intent are eligible.
9.Evidence of significant, uncontrolled concomitant diseases that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant cardiovascular disease (such as New York Heart Association Class III or IV cardiac disease, severe arrhythmia, myocardial infarction within the previous 6 months, unstable arrhythmias, or unstable angina) or pulmonary disease (including obstructive pulmonary disease and history of bronchospasm).
10.Recent major surgery (within 4 weeks prior to the start of Cycle 1), other than for diagnosis.
11.Regular treatment with corticosteroids during the 4 weeks prior to the start of Cycle 1, unless administered for indications other than lymphoma at a dose equivalent to ≤ 30 mg/day prednisone
12.Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection (excluding fungal infections of nail beds) or any major episode of infection requiring treatment with IV antibiotics or hospitalization (relating to the completion of the course of antibiotics, except if for tumor fever) within 4 weeks prior to the start of Cycle 1.
13.Patients with known infection with Human immunodeficiency virus (HIV) or Human T Cell Leukemia Virus 1 (HTLV-1).
14.Positive hepatitis serology:
a)Hepatitis B (HBV): Patients with positive serology for Hepatitis B defined as positivity for Hepatitis B surface antigen (HBsAg) or anti Hepatitis B core antibody (anti-HBc). Patients positive for anti-HBc may be included if Hepatitis B viral DNA is not detectable.
b)Hepatitis C (HCV): Patients with positive Hepatitis C serology unless HCV (RNA) is confirmed negative.
15.History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine monoclonal antibodies.
16.Known sensitivity or allergy to murine products.
17.Known hypersensitivity to any of the study drugs
18.Women who are pregnant or lactating
19.Fertile men or women of childbearing potential unless: (1) surgically sterile or ≥ 2 years after the onset of menopause (2) willing to use a highly effective contraceptive method (Pearl Index <1) such as oral contraceptives, intrauterine device, sexual abstinence or barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly during study treatment and in female patients for 12 months after end of antibody treatment and male patients for 6 months after end of bendamustine treatment.
20.Vaccination with a live vaccine a minimum of 28 days prior to baseline visit.
21.Participation in another clinical trial with drug intervention within 28 days prior to start of Cycle 1.
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1.Trasplante alogénico de médula ósea previo.
2.?3 líneas previas quimioterapia y/o inmunoterapia para la LLC.
3.Línea de tratamiento previo que incluía obinutuzumab.
4.LLC refractario a tratamiento con bendamustina (fallo a tratamiento o progresión de la enfermedad durante los 6 meses de una línea de tratamiento con bendamustina).
5.Transformación de la LLC en LNH agresivo (transformación de Richter)
6.Anemia hemolítica activa.
7.Función hepática inadecuada: pruebas de la función hepática de grado 3 según los criterios CTC-NCI (AST, ALT >5 x LSN durante >2 semanas; bilirrubina >3 x LSN), a menos que se deba a la enfermedad subyacente.
8.Antecedentes de otros procesos malignos que puedan afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados. Se descartará a los pacientes con antecedentes de trastornos malignos que hayan sido tratados pero no con fines curativos, a menos que la neoplasia maligna haya estado en remisión sin tratamiento durante ? 2 años antes del reclutamiento. Son elegibles los pacientes con carcinoma de cérvix tratado; cáncer de piel escamoso o basal; cáncer de próstata de bajo grado localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa; cáncer de mama CDIS con buen pronóstico tratado sólo con cirugía conservadora con intención curativa.
9.Evidencia de enfermedades concomitantes graves y no controladas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluyendo enfermedades cardiovasculares graves (como la enfermedad cardíaca Clase III o IV según criterios de la New York Heart Association, arritmia severa, infarto de miocardio en los 6 meses previos, arritmias inestables, o angina inestable) o enfermedad pulmonar (incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la historia previa de broncoespasmo).
10.Cirugía mayor reciente (en las 4 semanas previas al inicio del Ciclo 1), excepto aquella requerida para diagnóstico.
11.Tratamiento regular con corticosteroides durante las 4 semanas previas al inicio del Ciclo 1, a menos que se administrara para indicaciones distintas del linfoma, en una dosis equivalente a ? 30 mg/día de prednisona.
12.Infección activa y conocida de origen bacteriano, vírico, fúngico, micobacteriano, parasitario o de otro tipo (excluyendo infecciones fúngicas en uñas) o cualquier episodio mayor de infección que requiera tratamiento con antibióticos IV u hospitalización (relacionada con la necesidad de completar el tratamiento con antibióticos, excepto para la fiebre tumoral) en las 4 semanas previas al inicio del Ciclo 1.
13.Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV-1).
14.Serología de la hepatitis positiva:
a)Hepatitis B (VHB): pacientes con serología positiva para la hepatitis B, definida como positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anti-anticuerpo frente al core del virus de la hepatitis B (anti-HBc). Los pacientes positivos para anticuerpos anti-HBc podrán ser incluidos si el ADN del virus de la hepatitis B no es detectable
b)Hepatitis C (VHC): pacientes con serología positiva frente a la hepatitis C a menos que el VHC (ARN) se confirme negativo.
15.Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos o de origen murino.
16.Sensibilidad o alergia conocidas a productos de origen murino.
17.Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio
18.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
19.Varones fértiles o mujeres potencialmente fértiles, salvo que: (1) hayan sido esterilizados quirúrgicamente o hayan transcurrido ? 2 años desde el comienzo de la menopausia (2) estén dispuestos a usar un método anticonceptivo muy eficaz (índice de Perl < 1), como anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o un método de barrera, junto con un gel espermicida durante el tratamiento del estudio y, en las pacientes del sexo femenino, durante 12 meses después de finalizar el tratamiento de anticuerpos, y en los varones durante 6 meses después de finalizar el tratamiento con bendamustina.
20.Vacunación con vacunas vivas en los 28 días previos a la visita basal
21.Participación en otro ensayo clínico con el producto en estudio en los 28 días previos al inicio del Ciclo 1. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) will be calculated. In addition the best response rate (CR/CRi and PR) up to 6-8 months after treatment will also be estimated. |
| Tasa de respuesta global (TRG). Además se estimará la mejor tasa de respuesta (RC/RCi y RP) en los 6-8 meses post-tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall response rate (ORR) [i.e. Complete Response (CR), CR incomplete (CRi) or Partial Response (PR)] at the end of study treatment
Best response (CR/CRi and PR) up to 6 months after treatment.
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-Tasa de respuesta global (TRG) [es decir, Respuesta Completa (RC), RC incompleta (RCi) o Respuesta Parcial (RP)]: al final del tratamiento del estudio.
-Mejor respuesta (RC/RCi y RP): hasta los 6 meses post-tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to event endpoints such as progression free survival, event-free survival, disease-free survival, re-treatment/new ant-leukemic therapy, overall survival and duration of response.
Safety of the treatment will be evaluated by: adverse events, laboratory tests and vital signs. |
Las variables tiempo hasta evento (es decir, la supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de evento, supervivencia libre de enfermedad, tiempo hasta re-tratamiento/nueva terapia anti-leucemia, supervivencia global y duración de la respuesta).
La seguridad del tratamiento se estudiara
mediante la evaluación de: acontecimientos adversos, determinaciones de laboratorio y
signos vitales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Time to event : since ciclo 1 until the event.
Safety profile of treatment: assessment and monitoring of adverse events during treatment and subsequent observation period of the trial. |
Las variables tiempo hasta evento: desde el ciclo 1 hasta el evento.
Perfil de seguridad del tratamiento: evaluación y seguimiento de los acontecimientos adversos durante el tratamiento y el posterior periodo de observación del ensayo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Multicéntrico y no comparativo |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of study will be defined as 2.5 years after the last patient first visit (unless all patients have died or withdrawn from the study before that). |
| La finalización del estudio queda definida por la fecha en que se realiza la última visita del último paciente (LPLV, por sus siglas en inglés). Se estima que LPLV se realizará 2,5 años después de la primera visita del último paciente (salvo que todos los pacientes hayan fallecido o abandonado el estudio con anterioridad). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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