| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Progressive Metastatic Medullary Thyroid Cancer |
| Cáncer medular de tiroides metastásico progresivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Medullary thyroid cancer, a rare type of thyroid cancer, that has spread to other parts of the body |
| Cáncer medular de tiroides, un tipo raro de cáncer de tiroides, que se ha extendido a otras partes del cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027105 |
| E.1.2 | Term | Medullary thyroid cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the efficacy of oral cabozantinib at a daily dose of 60 mg compared with 140 mg in subjects with progressive metastatic medullary thyroid cancer. |
| El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de cabozantinib oral con una dosis diaria de 60 mg en comparación con 140 mg en sujetos con CMT metastásico progresivo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject has a histologically confirmed diagnosis of MTC.
2. Availability of tumor tissue for shipment to the central laboratory according to prior determination of RET mutation status:
a. For subjects lacking evidence of a RET mutation, a recent tumor tissue sample (defined as collected within 6 months prior to enrollment) will be required. Tissue shall come from a progressive tumor location, preferably from the most recently progressed metastatic site if feasible. If a recent tumor sample is not available, a tumor biopsy will be obtained during screening.
b. Subjects with documentation of a RET mutation found in tumor tissue will not be required to submit a recent tumor tissue sample; however, the report demonstrating the subject's RET mutation must be reviewed and approved by the sponsor prior to subject randomization.
c. For subjects with documentation of a hereditary RET mutation (ie, pathology report showing presence of a specific RET mutation identified in a blood sample), a tumor sample will not be required. Review and approval of the RET mutation report by the sponsor is required prior to randomization of the subject.
3. The subject has MTC that is metastatic as determined by the investigator based upon computerized tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), bone scan, PET scan, or X-ray taken within 28 days before randomization.
4. The subject has disease that is measurable per RECIST 1.1 as determined by the investigator based upon CT or MRI images taken within 28 days before randomization.
5. The subject has documented progressive disease (PD) on CT, MRI, PET scan, bone scan, or X-ray as determined by the investigator per RECIST 1.1 on qualifying screening images taken within 28 days prior to randomization as compared to previous images taken within 14 months before the qualifying screening images.
a. PET scan can only be used to establish PD by the presence of new lesions (not to document increases in target or non-target lesions).
b. Bone scan or x-ray, can only be used to establish PD by the presence of new lesions in bone (not to document increases in target or non-target lesions).
6. The subject has recovered to baseline or CTCAE v4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0) <= Grade 1 from toxicities related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically non-significant and/or stable on supportive therapy.
7. The subject is >= 18 years old on the day of consent.
8. The subject has an ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status <= 1 at screening
9. The subject has adequate organ and marrow function, based upon the following laboratory criteria from assessments performed within 28 days before randomization
a. Absolute neutrophil count (ANC) >= 1500/mm3
b. Platelets >= 100,000/mm3
c. Hemoglobin >= 9 g/dL
d. Total bilirubin <= 1.5 x the upper limit of normal (ULN). For subjects with known Gilbert's disease, total bilirubin <= 3.0 mg/dL.
e. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3.0 x ULN
f. Serum creatinine <= 1.5 x ULN or creatinine clearance >= 50 mL/min (using the Cockcroft-Gault equation: CrCl (mL/min) = (140 - age) x wt (kg) / (serum creatinine [mg/dL] x 72); for females multiply by 0.85
g. Urine protein/creatinine ratio (UPCR) <= 1 mg/mg (<= 113.1 mg/mmol) or 24-hour urine protein < 1 g
h. The subject has prothrombin time (PT)/INR or partial thromboplastin time (PTT) test results at screening <= 1.3 x the laboratory ULN
10. The subject is capable of understanding and complying with the protocol requirements and has signed the informed consent document.
11. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 4 months after the last dose of study treatment
12. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (ie, females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, or ovarian suppression or other reasons. |
1. El sujeto ha recibido un diagnóstico de CMT confirmado histológicamente.
2. Se dispone de tejido tumoral para su envío al laboratorio central de acuerdo con la determinación previa del estado mutacional de RET:
a. Los sujetos sin pruebas de una mutación de RET tendrán que enviar una muestra reciente de tejido tumoral (recogida en los 6 meses previos a la aleatorización). El tejido deberá obtenerse de una localización del tumor progresivo, preferiblemente del foco metastásico con progresión más reciente si es posible. Si no se dispone de una muestra tumoral reciente, deberá realizarse una biopsia del tumor durante la selección.
b. Los sujetos con una mutación de RET documentada en tejido tumoral no tendrán que enviar una muestra reciente de tejido tumoral; ahora bien, el promotor deberá revisar y aprobar el informe que demuestre la mutación de RET antes de la aleatorización del sujeto.
c. Los sujetos con una mutación de RET hereditaria documentada (esto es, con un informe anatomopatológico que indique la presencia de una mutación específica de RET identificada en una muestra de sangre) tampoco tendrán que enviar una muestra tumoral. Antes de la aleatorización del sujeto, el promotor deberá revisar y aprobar el informe de la mutación de RET.
3. El sujeto presenta un CMT metastásico, según lo determinado por el investigador basándose en una tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM), gammagrafía ósea, PET o radiografía realizadas en los 28 días previos a la aleatorización.
4. El sujeto presenta enfermedad mensurable según lo determinado por el investigador aplicando los criterios de RECIST 1.1 y basándose en las imágenes de TC o RM obtenidas en los 28 días previos a la aleatorización.
5. El sujeto presenta progresión de la enfermedad (PE) documentada mediante TC, RM, PET, gammagrafía ósea o radiografía según lo determinado por el investigador aplicando los criterios RECIST 1.1 a las imágenes de selección obtenidas para determinar la elegibilidad en los 28 días previos a la aleatorización, en comparación con las imágenes previas obtenidas en los 14 meses anteriores a esas imágenes de selección.
a. El PET se podrá utilizar únicamente para establecer la PE por la presencia de lesiones nuevas (no para documentar un aumento de lesiones diana o lesiones no diana).
b. La gammagrafía ósea o la radiografía se podrán utilizar únicamente para establecer la PE por la presencia de nuevas lesiones óseas (no para documentar un aumento de lesiones diana o lesiones no diana).
6. El sujeto se ha recuperado hasta la situación basal o un grado <= 1 según los CTCAE v.4.0 (Criterios terminológicos comunes para acontecimientos Adversos, versión 4.0) de la toxicidad relacionada con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente importantes o permanezcan estables con el tratamiento de apoyo.
7. El sujeto tiene una edad mínima de 18 años el día del consentimiento.
8. El sujeto tiene un estado del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) <= 1 en la selección.
9. El sujeto tiene una función adecuada de los órganos y de la médula ósea, al haberse cumplido los siguientes criterios de laboratorio en las evaluaciones realizadas en los 28 días previos a la aleatorización
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm3
b. Plaquetas >= 100.000/mm3
c. Hemoglobina >= 9 g/dl
d. Bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). En sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina total <= 3,0 mg/dl.
e. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3,0 veces el LSN
f. Creatinina sérica <= 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (utilizando la ecuación de Cockcroft Gault: CrCl (ml/min)
(140 - edad) x peso (kg) / (creatinina sérica [mg/dl] x 72); en mujeres se multiplica por 0,85
g. Cociente proteínas:creatinina en orina (CPCO) <= 1 mg/mg (<= 113,1 mg/mmol) o proteínas en orina de 24 horas < 1 g
h. Resultados del análisis del tiempo de protrombina (TP)/CIN o del tiempo de tromboplastina parcial (TTP) en la selección <= 1,3 veces el LSN del laboratorio
10. El sujeto es capaz de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
11. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Las mujeres potencialmente fértiles no podrán estar embarazadas en el momento de selección. Se define como mujeres potencialmente fértiles a las mujeres premenopáusicas con posibilidad de quedarse embarazadas. Sin embargo, a las mujeres que presenten amenorrea durante 12 meses o más se las seguirá considerando potencialmente fértiles en caso de que la amenorrea se deba posiblemente a quimioterapia previa, uso de antiestrógenos, supresión ovárica u otros motivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject has previously received cabozantinib or received placebo in a randomized
cabozantinib clinical trial which has not undergone final analysis.
2. The subject has received prior treatment with a small molecule kinase inhibitor or a hormonal therapy (including investigational kinase inhibitors or hormones) within 28 days or five half-lives of the compound or active metabolites, whichever is shorter before randomization
3. The subject has received prior systemic anti-tumor therapy (eg, chemotherapy, biologic modifiers, or anti-angiogenic therapy) within 28 days of randomization (42 days for nitrosoureas or/ mitomycin C)
4. The subject has received any other type of investigational agent within 28 days before randomization
5. The subject has received radiation therapy within 28 days (14 days for radiation for bone metastases) or radionuclide treatment within 42 days of randomization. Subject is ineligible if there are any clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy
6. The subject has untreated and/or active (progressing or requiring anticonvulsants or corticosteroids for symptomatic control) central nervous system (CNS) metastasis. Must have completed radiation therapy >= 28 days prior to randomization and stable without corticosteroids or anti-convulsant treatment for >= 10 days
7. Concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulants or platelet inhibitors
8. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
a. Cardiovascular disorders including
i. Symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, or serious cardiac arrhythmias
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic, or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment
iii. Stroke (including transient ischemic attack [TIA]), myocardial infarction, or other ischemic event within 6 months before randomization
iv. Thromboembolic event within 3 months before randomization.
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic duct or common bile duct, or gastric outlet obstruction
ii. Abdominal fistula, GI perforation, bowel obstruction, intra-abdominal abscess within 6 months before randomization,
Note: Complete healing must be confirmed prior to randomization, including radiographic evidence of complete resolution of abdominal abscess
c. Major surgery (eg, open surgery of the chest or abdominal cavity, surgery involving the viscera or removal of a large amount of tissue, removal or biopsy of brain metastasis) within 2 months before randomization. Complete healing from major surgery must have occurred 1 month before randomization. Complete healing from minor surgery must have occurred at least 7 days before randomization. Subjects with clinically relevant complications from prior surgery are not eligible
d. Cavitating pulmonary lesion(s) or endobronchial disease
e. Lesion invading a major blood vessel (eg, pulmonary artery, aorta, carotid artery, or vena cava)
f. Clinically significant bleeding risk including the following within 3 months of randomization: hematuria, hematemesis, hemoptysis of >0.5 teaspoon (>2.5 mL) of red blood, or other signs indicative of pulmonary hemorrhage, or history of other significant bleeding if not due to reversible external factors
g. Other clinically significant disorders such as:
i. Active infection requiring systemic treatment, known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness
ii. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture
iii. Malabsorption syndrome
iv. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism
v. History of solid organ transplantation
9. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 500 ms within 28 days before randomization. Note: If the QTcF is >500 ms in the first ECG, a total of three ECGs should be performed. If the average of these three consecutive results for QTcF is <= 500 ms, the subject meets eligibility in this regard.
10. The subject is unable to swallow multiple tablets or capsules
11. The subject has a previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulation
12. The subject is pregnant or breastfeeding
13. The subject has had a diagnosis of another malignancy within 2 years before randomization, except for superficial scan cancers, or localized, low grade tumors deemed cured and not treated with systemic therapy |
1. El sujeto ha recibido anteriormente cabozantinib o placebo en un ensayo clínico aleatorizado de cabozantinib en el que todavía no se ha realizado el análisis final.
2. El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de cinasas de molécula pequeña o un tratamiento hormonal en los 28 días o las 5 semividas del compuesto o de sus metabolitos activos anteriores a la aleatorización, lo que suponga menos tiempo.
3. El sujeto ha recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo en los 28 días previos a la aleatorización.
4. El sujeto ha recibido algún otro tipo de fármaco en investigación en los 28 días previos a la aleatorización.
5. El sujeto ha recibido radioterapia en los 28 días previos o tratamiento con radioisótopos en los 42 días previos a la aleatorización. El sujeto no podrá participar si presenta alguna complicación persistente y clínicamente relevante de una radioterapia previa.
6. El sujeto presenta metástasis en el sistema nervioso central no tratadas y/o activas. El sujeto ha finalizado la radioterapia >= 28 días antes de la aleatorización y se mantiene estable sin tratamiento con corticosteroides o antiepilépticos durante >= 10 días.
7. El sujeto recibe tratamiento concomitante con anticoagulantes orales en dosis terapéuticas o antiagregantes plaquetarios.
8. El sujeto presenta enfermedad intercurrente o reciente no controlada significativa que incluye, aunque no se limita a las siguientes condiciones:
a. Trastornos cardiovasculares, entre ellos:
i. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas graves
ii. Hipertensión no controlada definida como una presión arterial mantenida > 150 mm Hg de sistólica o > 100 mm Hg de diastólica a pesar de recibir un tratamiento antihipertensivo óptimo
iii. Ictus, infarto de miocardio u otro episodio isquémico en los 6 meses previos a la aleatorización
iv. Episodio tromboembólico en los 3 meses previos a la aleatorización.
b. Trastornos digestivos, incluidos los que entrañan un riesgo elevado de perforación o formación de fístulas:
i. tumores que invaden el tubo digestivo, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco u obstrucción de la salida gástrica
ii. Fístula abdominal, perforación digestiva, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la aleatorización
c. Intervenciones de cirugía mayor en los 2 meses previos a la aleatorización. La cicatrización completa de intervenciones de cirugía mayor tendrá que haberse producido un mes antes de la aleatorización. Se requerirá la cicatrización completa de intervenciones de cirugía menor al menos 7 días antes de la aleatorización. No podrán participar los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes de una intervención quirúrgica previa
d. Lesiones pulmonares con cavitación o enfermedad endobronquial
e. Lesión que invade un vaso sanguíneo importante
f. Riesgo de hemorragia clínicamente significativa, incluido todo lo siguiente, en los 3 meses previos a la aleatorización: hematuria, hematemesis, hemoptisis >2,5 ml de sangre arterial u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar o antecedentes de otro tipo de hemorragia abundante no debida a factores externos reversibles
g. Otros trastornos clínicamente significativos como:
i. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad conocida relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
ii. Herida o úlcera no cicatrizada o fractura ósea no consolidada importante
iii. Síndrome de malabsorción
iv. Hipotiroidismo descompensado o sintomático
v. Antecedentes de trasplante de órgano sólido
9. El sujeto presenta un intervalo QT corregido calculado con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms en los 28 días previos a la aleatorización.
10. El sujeto es incapaz de tragar múltiples comprimidos o cápsulas.
11. El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad conocida a componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
12. El sujeto es una mujer que está embarazada o en período de lactancia.
13. El sujeto ha tenido un diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 2 años previos a la aleatorización, excepto cánceres de piel superficiales o tumores de bajo grado localizados que se consideren curados y no hayan recibido tratamiento sistémico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (PFS) per RECIST 1.1 per independent radiology review |
| Supervivencia sin progresión (SSP) aplicando los criterios RECIST 1.1 según una revisión radiológica independiente |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening and every 12 weeks (± 5 days) after randomization. Assessments should continue regardless of whether study treatment is given, reduced, or discontinued through the earlier of 12 weeks after radiographic progression per RECIST 1.1 as determined by the investigator (ie, one additional assessment after investigator-determined progression), or the date of initiation of subsequent systemic anti-cancer therapy. |
| En la selección y cada 12 semanas (± 5 días) después de la aleatorización. Las evaluaciones deberán continuar con independencia de que se administre, reduzca o suspenda el tratamiento del estudio hasta la fecha que ocurra antes: 12 semanas después de la progresión radiográfica según lo determinado por el investigador aplicando los criterios RECIST 1.1 (es decir, una evaluación adicional después de la progresión radiográfica determinada por el investigador), o la fecha de inicio de un tratamiento antineoplásico sistémico posterior. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 per independent radiology review
- Safety and tolerability of cabozantinib as assessed by AEs including hemorrhage, gastrointestinal and non-gastrointestinal fistulas, gastrointestinal perforation, hypertension, diarrhea, oral mucositis/stomatitits, and PPE, changes in laboratory parameters, and frequency of dose modifications
- Pharmacokinetics (PK) of Cabozantinib
- Biochemical response to cabozantinib as assessed by the plasma tumor markers including calcitonin (CTN) and carcinoembryonic antigen (CEA)
- Pharmacodynamic effects of cabozantinib on plasma biomarkers of cabozantinib target pathway inhibition and bone turnover
- Correlation of germline and somatic genetic alterations to tumor response or resistance, cabozantinib exposure, and/or toxicity. |
- Tasa de respuesta objetiva (TRO) aplicando los criterios RECIST 1.1 según una revisión radiológica independiente
- La seguridad y la tolerabilidad de cabozantinib evaluadas por la aparición de AA como hemorragia, fístulas digestivas y no digestivas, perforaciones digestivas, hipertensión, diarrea, mucositis oral/estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP), variaciones en los parámetros de laboratorio y frecuencia de modificación de la dosis
- Farmacocinética (FC) de cabozantinib
- Respuesta bioquímica a cabozantinib evaluada por marcadores tumorales en plasma como la calcitonina (CTN) y el antígeno carcinoembrionario (CEA)
- Efectos farmacodinámicos de cabozantinib en los biomarcadores plasmáticos de la inhibición de las vías de los objetivos de cabozantinib y del recambio óseo
- Correlación entre alteraciones genéticas somáticas y de la línea germinal y la respuesta o resistencia tumoral, la exposición a cabozantinib y/o la toxicidad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At scheduled visits. |
| En visitas programadas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Cabozantinib (XL184) 140 mg/Day |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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