| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Progressive Metastatic Medullary Thyroid Cancer |
| Carcinoma midollare della tiroide progressivo metastatico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Medullary thyroid cancer, a rare type of thyroid cancer, that has spread to other parts of the body |
| Carcinoma midollare della tiroide, un raro tipo di carcinoma della tiroide, che si è diffuso in altre parti del corpo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027105 |
| E.1.2 | Term | Medullary thyroid cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the efficacy of oral cabozantinib at a daily dose of 60 mg compared with 140 mg in subjects with progressive metastatic medullary thyroid cancer. |
| L'obiettivo del presente studio è valutare l'efficacia di cabozantinib orale a una dose giornaliera di 60 mg rispetto a una dose giornaliera di 140 mg in soggetti con carcinoma midollare della tiroide progressivo metastatico. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject has a histologically confirmed diagnosis of MTC.
2. Availability of tumor tissue for shipment to the central laboratory according to prior determination of RET mutation status:
a. For subjects lacking evidence of a RET or RAS mutation, a recent tumor tissue sample (defined as collected within 6 months prior to randomization) will be required. Tissue shall come from a progressive tumor location, preferably from the most recently progressed metastatic site if feasible. If a recent tumor sample is not available, a tumor biopsy will be obtained during screening.
b. Subjects with documentation of a RET or RAS mutation found in tumor tissue will not be required to submit a recent tumor tissue sample; however, the report demonstrating the subject’s RET or RAS mutation must be reviewed and approved by the sponsor prior to subject randomization.
c. For subjects with documentation of a hereditary RET mutation (ie, pathology report showing presence of a specific RET mutation identified in a blood sample), a tumor sample will not be required. Review and approval of the RET mutation report by the sponsor is required prior to randomization of the subject.
3. The subject has MTC that is metastatic as determined by the investigator based upon computerized tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), bone scan, PET scan, or X-ray taken within 28 days before randomization.
4. The subject has disease that is measurable per RECIST 1.1 as determined by the investigator based upon CT or MRI images taken within 28 days before randomization.
5. The subject has documented progressive disease (PD) on CT, MRI, PET scan, bone scan, or X-ray as determined by the investigator per RECIST 1.1 on qualifying images taken within 4 months prior to randomization as compared to previous images taken within 14 months before the qualifying screening images.
a. PET scan can only be used to establish PD by the presence of new lesions (not to document increases in target or non-target lesions).
b. Bone scan or x-ray, can only be used to establish PD by the presence of new lesions in bone (not to document increases in target or non-target lesions).
6. The subject has recovered to baseline or CTCAE v4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0) = Grade 1 from toxicities related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically non-significant and/or stable on supportive therapy.
7. The subject is = 18 years old on the day of consent.
(For the full list of the INCL criteria please refer to the PROT) |
1. Il soggetto ha una diagnosi istologicamente confermata di MTC.
2. Disponibilità di tessuto tumorale per l'invio al laboratorio centrale in base alla precedente determinazione dello stato della mutazione RET:
a.Per i sogg. privi di evidenza di una mutazione RET o RAS è richiesto un campione recente di tessuto tumorale (definito come raccolto entro 6 mesi precedenti alla randomizzazione). Il tessuto deve provenire da una posizione del tumore progressivo, preferibilmente la sede metastatica di progressione più recente, se possibile. Se non è disponibile un campione recente del tumore, durante lo screening si procederà a una biopsia del tumore.
b.I sogg. con documentazione di una mutazione RET o RAS riscontrata nel tessuto tumorale non dovranno sottoporre un campione recente di tessuto tumorale; tuttavia, il referto che dimostra la mutazione RET o RAS del sogg. deve essere esaminato e approvato dallo Sponsor prima della randomizzazione del soggetto.
c.Per i sogg. con documentazione di una mutazione RET ereditaria (vale a dire, referto di patologia che dimostra la presenza di una specifica mutazione RET identificata in un campione di sangue) non è richiesto un campione di tumore. L'esame e l'approvazione del referto di mutazione RET da parte dello Sponsor sono richiesti prima della randomizzazione del soggetto.
3. Il sogg. presenta MTC metastatico come stabilito dallo sperimentatore sulla base di immagini di tomografia computerizzata (TAC), risonanza magnetica per immagini (MRI), scintigrafia ossea, scansione PET o radiografia effettuata entro 28 giorni prima della randomizzazione.
4. Il sogg. presenta una malattia che è misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 come stabilito dallo sperimentatore a seguito di TAC o MRI effettuata entro 28 giorni prima della randomizzazione.
5. Il sogg. presenta una malattia progressiva (PD) documentata mediante TAC, MRI, scansione PET, scintigrafia ossea o radiografia come stabilito dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 su immagini qualificanti effettuate entro 4 mesi prima della randomizzazione rispetto a immagini precedenti effettuate entro 14 mesi prima delle immagini di screening qualificanti.
a. La scansione PET può essere utilizzata solo per determinare la PD in base alla presenza di nuove lesioni (non per documentare aumenti nelle lesioni target o non target).
b. La scintigrafia ossea o la radiografia possono essere utilizzate solo per determinare la PD in base alla presenza di nuove lesioni ossee (non per documentare aumenti nelle lesioni target o non target).
6. Il sogg. si è ristabilito fino alla baseline o fino a un grado =1 secondo CTCAE v4.0 (Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi, versione 4.0) dalle tossicità correlate a tutti i trattamenti precedenti, a meno che gli AE siano clinicamente non significativi e/o stabili nella terapia di supporto.
7. Il sogg. ha un'età =18 anni il giorno del consenso.
(Per l’elenco completo dei criteri di INC si faccia riferimento al PROT) |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject has previously received cabozantinib
2. The subject has received prior treatment with a small molecule kinase inhibitor or a hormonal therapy (incl. investigational kinase inhibitors or hormones) within 28 days or five half-lives of the compound or active metabolites, whichever is shorter before randomization or at any time after the date of the qualifying images used to document PD for eligibility
3. The subject has received prior systemic anti-tumor therapy (eg, chemotherapy, biologic modifiers, or anti-angiogenic therapy) within 28 days of randomization (42 days for nitrosoureas or/ mitomycin C) or at any time after the date of the qualifying images used to document PD for eligibility
4. The subject has received any other type of investigational agent within 28 days before randomization or at any time after the date of the qualifying images used to document PD for eligibility
5. The subject has received radiation therapy within 28 days (14 days for radiation for bone metastases) or radionuclide treatment within 42 days of randomization. Subject is ineligible if there are any clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy
6. The subject has untreated and/or active (progressing or requiring anticonvulsants or corticosteroids for symptomatic control) central nervous system (CNS) metastasis. Must have completed radiation therapy = 28 days prior to randomization and stable without corticosteroids or anti-convulsant treatment for = 10 days
7. Concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulants or platelet inhibitors
(For the full list of the EXCL criteria please refer to the PROT) |
1. Il soggetto ha precedentemente ricevuto cabozantinib
2. Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore delle chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (incluso inibitori delle chinasi o ormoni sperimentali) entro 28 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, qualunque di questi periodi sia il più breve, prima della randomizzazione o in qualunque momento dopo la data delle immagini qualificanti utilizzate per documentare la PD per l'eleggibilità
3. Il soggetto ha ricevuto precedente terapia antitumorale sistemica (per esempio, chemioterapia, modificatori biologici o terapia anti-angiogenica) entro 28 giorni prima della randomizzazione (42 giorni per nitrosourea o mitomicina C) oppure in qualsiasi momento dopo la data delle immagini qualificanti utilizzate per documentare la PD per l'eleggibilità
4. Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della randomizzazione o in qualsiasi momento dopo la data delle immagini qualificanti utilizzate per documentare la PD per l'eleggibilità
5. Il soggetto è stato sottoposto a radioterapia entro 28 giorni (14 giorni per radioterapia per il trattamento di metastasi ossee) oppure a terapia radionuclidica entro 42 giorni prima della randomizzazione. Il soggetto non è eleggibile se permangono complicazioni clinicamente rilevanti in seguito a una precedente radioterapia.
6. Il soggetto presenta metastasi a livello del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidei per il controllo dei sintomi). Deve avere concluso la radioterapia =28 giorni prima della randomizzazione ed essere stabile senza assunzione di corticosteroidei o trattamento anticonvulsivante da =10 giorni.
7. Terapia anticoagulante concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali o inibitori delle piastrine
(Per l’elenco completo dei criteri di esclusione, si faccia riferimento al protocollo) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (PFS) per RECIST 1.1 per independent radiology review |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 con revisione da parte di un radiologo indipendente |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At screening and every 12 weeks (± 5 days) after randomization.
Assessments should continue regardless of whether study treatment is given, reduced, or discontinued through the earlier of 12 weeks after radiographic progression per RECIST 1.1 as determined by the investigator (ie, one additional assessment after investigator determined progression), or the date of initiation of subsequent systemic anti-cancer therapy. |
| Allo screening e ogni 12 settimane (±5 giorni) dopo la randomizzazione. Le valutazioni devono continuare indipendentemente dal fatto che il trattamento in studio sia somministrato, ridotto o sospeso fino alla data più prossima tra 12 settimane dopo la progressione radiografica in base ai criteri RECIST 1.1 come stabilito dallo sperimentatore (vale a dire, un'ulteriore valutazione dopo la progressione radiografica determinata dallo sperimentatore) e la data di inizio della successiva terapia antitumorale sistemica. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 per independent radiology review
-Safety and tolerability of cabozantinib as assessed by AEs including hemorrhage, gastrointestinal and non-gastrointestinal fistulas,gastrointestinal perforation, hypertension, diarrhea, oral mucositis/stomatitits, and PPE, changes in laboratory parameters, and frequency of dose modifications
-Pharmacokinetics (PK) of Cabozantinib
-Biochemical response to cabozantinib as assessed by the plasma tumor markers including calcitonin (CTN) and carcinoembryonic antigen (CEA)
-Pharmacodynamic effects of cabozantinib on plasma biomarkers of cabozantinib target pathway inhibition and bone turnover
-Correlation of germline and somatic genetic alterations to tumor response or resistance, cabozantinib exposure, and/or toxicity. |
-Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1 con revisione da parte di un radiologo indipendente
-Sicurezza e tollerabilit¿ di cabozantinib valutate in base agli AE, incluse emorragia, fistole gastrointestinali e non gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, ipertensione, diarrea, mucosite orale/stomatite e PPE, variazioni dei parametri di laboratorio e frequenza di modifica della dose
-Farmacocinetica (PK) di cabozantinib
-Risposta biochimica a cabozantinib valutata in base ai marcatori tumorali nel plasma, inclusi calcitonina (CTN) e antigene carcinoembrionario (CEA)
-Effetti farmacodinamici di cabozantinib sui biomarcatori di cabozantinib nel plasma, inibizione del percorso target e ricambio osseo
-Correlazione delle alterazioni genetiche della linea germinale e somatiche alla risposta o resistenza del tumore, all'esposizione a cabozantinib e/o alla tossicit¿. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At scheduled visits. |
| Alle viste programmate |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Austria |
| Croatia |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
