E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
A study to compare dabigatran etexilate to acetylsalicylic acid in preventing recurrent stroke for patients that already had a stroke caused by an embolus (clot). Despite testing, it is unknown where in the body the embolus developed. |
Es un estudio para comparar dabigatrán etexilato con ácido acetilsalicílico en la prevención del ictus recurrente en pacientes que hayan tenido un ictus causado por un coágulo. A pesar de las pruebas, el origen del coágulo es desconocido. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prevention of secondary stroke in pts with recent history of ESUS |
Prevención del ictus recurrente en pacientes con un historial reciente de ESUS. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10067167 |
E.1.2 | Term | Cerebellar embolism |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014498 |
E.1.2 | Term | Embolic stroke |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10060839 |
E.1.2 | Term | Embolic cerebral infarction |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10074422 |
E.1.2 | Term | Brain stem embolism |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of dabigatran etexilate (110 mg b.i.d. or 150 mg b.i.d., with dosing according to age and renal function), to ASA (100 mg once daily) for the prevention of stroke recurrence in patients with embolic stroke of undetermined source. |
Comparar la eficacia de dabigatrán etexilato (110 mg dos veces al día o 150 mg dos veces al día, con administración de la dosis según la edad y la función renal), con ASA (100 mg una vez al día) en la prevención del ictus recurrente en pacientes con ictus embólico de origen desconocido. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The trial will also characterize the safety of dabigatran etexilate in this setting. |
En el ensayo también se determinará la seguridad de dabigatrán etexilato en este contexto. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Assay Validation and Biomarker
Protocol Date: 27-JUN-14
Protocol Version: final |
Subestudio de validación de pruebas y Subestudio de biomarcadores.
Fecha del protocolo: 27-JUN-14
Versión del protocolo: final |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age greater than or equal to 60 years
or:
Age 50 to 59 years plus at least one of the following additional risk factors for stroke:
a) Mild to moderate heart failure, i.e. New York Heart Association (NYHA) Class <= 3 with left ventricular ejection fraction </= 40% as documented by e.g. echocardiogram, radionuclide or contrast angiogram in the last 6 months
b) Diabetes mellitus (either type 1 or type 2)
c) Hypertension requiring medical treatment with antihypertensive medication
d) Patent foramen ovale with no interventional occlusion planned
e) Prior stroke or Transient Ischemic Attach (TIA) (before index stroke)
f) CHA2DS2-VASc (Congestive heart failure, Hypertension, Age >=75, Diabetes, prior Stroke/Transient Ischemic Attack) score >= 3
2) Acute ischemic stroke with an anatomically appropriate brain lesion visualized by neuroimaging (either brain CT or MRI). The visualized stroke is non-lacunar infarct, i.e. involving the cortex or >1.5 cm (>2.0 cm if measured on MRI diffusion-weighted images) in largest diameter if exclusively subcortical. It must have occurred either:
a. up to 3 months before randomization (Modified Rankin Scale (mRS) <=3 at randomization)
OR
b. up to 6 months before randomization mRS <=3 at randomization) in selected patients that are >= 60 years plus at least one additional risk factor for recurrent stroke (see stroke risk factors a - f as outlined in Inclusion 1).
3) Arterial imaging or cervical plus transcranial doppler (TCD) ultrasonography does not show extra-cranial or intracranial atherosclerosis with >= 50% luminal stenosis in artery supplying the area of acute ischemia .
4) As evidenced by cardiac monitoring for >= 24 hours with automated rhythm detection, there is absence of atrial fibrillation (AF) > 6 minutes in duration (within a 24 hour period, either as single episode or cumulative time of multiple episodes).
5) The patient must give informed consent in accordance with International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines and local legislation and/or regulations. |
1) Edad ? 60 años
o:
Edad entre 50 y 59 años y al menos uno de los siguientes factores de riesgo adicional de ictus:
a) Insuficiencia cardíaca leve o moderada, es decir, de clase NYHA (Asociación de Cardiología de Nueva York) ? 3 con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ? 40 % confirmada por ecocardiografía o angiografía de contraste o con radionúclidos en los últimos 6 meses
b) Diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2)
c) Hipertensión que requiera tratamiento farmacológico con medicación antihipertensora
d) Agujero oval persistente sin oclusión prevista mediante intervención
e) Ictus o Accidente isquémico transitorio (TIA) previo (antes del ictus inicial)
f) Puntuación CHA2DS2-VASc
(insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad > 75, diabetes, ictus o TIA) ? 3
2) Ictus isquémico con una lesión cerebral correspondiente en una localización anatómica, visualizada mediante neuroimagen (tanto CT como MRI cerebral). El ictus visualizado es un infarto no lacunar, es decir, no afecta a la corteza o es > 1,5 cm (> 2,0 cm si se mide en imágenes de MRI potenciada en difusión) en el diámetro más largo si es exclusivamente subcortical. Debe haberse producido:
a. hasta 3 meses antes de la aleatorización (Escala de Rankin modificada, mRS ? 3 en el momento de aleatorización)
O
b. hasta 6 meses antes de la aleatorización (mRS ? 3 en el momento de aleatorización) en pacientes seleccionados con ? 60 años y al menos un factor de riesgo adicional de ictus recurrente (véanse los factores de riesgo de ictus a - f descritos en el criterio de inclusión n.º 1).
3) Las imágenes arteriales o cerebrales y la ecografía Doppler transcraneal (TCD) no muestran aterosclerosis extracraneales ni intracraneales con ? 50 % de estenosis luminal de la arteria que irriga la zona que ha sufrido la isquemia.
4) Según los datos de la monitorización cardíaca durante ? 24 horas con detección automática del ritmo, se observa ausencia de AF de > 6 minutos de duración (en un período de 24 horas, como único episodio o como tiempo acumulado de episodios sucesivos).
5) El paciente debe otorgar el consentimiento informado de acuerdo con las directrices de la Conferencia internacional de armonización (ICH) sobre buenas prácticas clínicas (GCP) y las normativas y reglamentos locales. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Modified Rankin Scale of >=4 at time of rand. or inability to swallow medications.
2. Major risk cardioembolic source of embolism such as:
a.intracardiac thrombus as evidenced by transthoracic or transesophageal echocardiography,
b.paroxysmal, persistent or permanent AF,
c.atrial flutter,
d.prosthetic cardiac valve (mitral or aortic, bioprosthetic or mechanical),
e.atrial myxoma
f.other cardiac tumors,
g.moderate or severe mitral stenosis,
h.recent (< 4weeks) MI,
i.valvular vegetations, or
j.infective endocarditis.
3. Any indication that requires treatment with an anticoagulant as per Investigator`s judgment.
4. History of AF (unless it was due to reversible causes and has been permanently resolved).
5.Other specific stroke etiology (i.e. cerebral arteritis or arterial dissection, migraine with aura/vasospasm, drug abuse).
6. Primary intracerebral hemorrhage on qualifying neuroimaging
7. Conditions associated with increased risk of bleeding such as:
a) Major surgery in the previous month (in which case the patient may be eligible when one month has passed)
b) Planned major surgery or intervention in the next 3 months
c) History of intraocular, spinal, retroperitoneal or atraumatic intra-articular bleeding unless the causative factor has been permanently eliminated or repaired per Investigator judgment (e.g. by surgery)
d) Gastrointestinal hemorrhage within the past six months unless the cause has been permanently eliminated or repaired per Investigator judgment (e.g. by surgery), or endoscopically documented gastroduodenal ulcer disease in the previous 30 days
e) Hemorrhagic disorder or bleeding diathesis, e.g. history of thrombocytopenia or platelet count <100,000/ml at screening, von Willebrand disease, hemophilia A or B or other hereditary bleeding disorder, history of prolonged bleeding after surgery/intervention.
f) Fibrinolytic agents within 48 hours of study entry
g) Uncontrolled hypertension Systolic Blood Pressure (SBP) >180mmHg and/or Diastolic Blood Pressure (DBP) >100 mmHg)
8. History of symptomatic nontraumatic intracranial hemorrhage.
9. Renal impairment with estimated CrCl (as calculated by Cockcroft-Gault equation) <30mL/min at screening, or where Investigator expects CrCl is likely to drop below 30mL/min during the course of the study.
10. History of hypersensitivity or known contraindication to dabigatran etexilate (DE) or ASA. |
1. Escala de Rankin modificada ? 4 en el momento de la aleatorización o imposibilidad de tragar medicamentos.
2. Origen cardioembólico de riesgo alto de embolismo como:
a. trombo intracardíaco confirmado por ecografía transtorácica o transesofágica,
b. AF paroxística, persistente o permanente,
c. aleteo auricular,
d. prótesis valvular (mitral o aórtica, válvula biológica o mecánica),
e. mixoma auricular
f. otros tumores cardíacos,
g. estenosis mitral moderada o grave,
h. IM reciente (< 4 semanas),
i. vegetaciones valvulares o
j. endocarditis infecciosa.
3. Toda indicación que requiera tratamiento con un anticoagulante según el criterio del investigador.
4. Antecedentes de AF (a menos que se debiera a causas reversibles y se haya resuelto de forma permanente).
5. Otra etiología específica del ictus (es decir, arteritis cerebral o disección arterial, migraña con aura o vasoespasmo, drogadicción).
6. Hemorragia intracerebral primaria según neuroimagen.
7. Afecciones asociadas a un mayor riesgo de hemorragia, como:
a) Cirugía mayor en el mes previo (en cuyo caso el paciente puede ser apto si ha transcurrido un mes)
b) Cirugía o intervención mayor programada en los 3 meses siguientes.
c) Antecedentes de hemorragia intraocular, medular, retroperitoneal o intraarticular atraumática, a menos que el factor causal se haya eliminado o solucionado de forma permanente según el criterio del investigador (p. ej., mediante cirugía)
d) Hemorragia gastrointestinal en los últimos seis meses a menos que la causa se haya eliminado o solucionado permanentemente según criterio del investigador (p. ej., mediante cirugía), o úlcera gastroduodenal confirmada por endoscopia en los 30 días previos
e) Trastorno hemorrágico o diátesis hemorrágica, p. ej., antecedentes de trombocitopenia o cifra de plaquetas < 100 000/ml en la selección, enfermedad de von Willebrand, hemofilia A o B u otros trastornos hemorrágicos hereditarios, antecedentes de hemorragia prolongada después de cirugía o intervención.
f) Administración de fibrinolíticos en las 48 horas siguientes a la admisión en el estudio
g) Hipertensión no controlada, presión arterial sistólica (SBP) > 180 mm Hg o presión arterial diastólica (DBP) > 100 mm Hg.
8. Antecedentes de hemorragia intracraneal atraumática sintomática.
9. Insuficiencia renal con CrCl estimada (según la ecuación de Cockcroft-Gault) < 30 ml/min en la selección, o en la que el investigador prevé una disminución de CrCl probable por debajo de 30 ml/min durante el transcurso del estudio.
10. Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicación conocida a DE o ASA. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to first recurrent stroke (ischemic, hemorrhagic, or unspecified) |
? Tiempo transcurrido hasta la primera recurrencia de ictus (isquémico, hemorrágico o no especificado) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
up to 36 months |
Hasta los 36 meses. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Time to first major bleed
2: Time to Ischemic Stroke
3: Composite endpoint of (time to) nonfatal stroke, nonfatal myocardial infarction (MI) and cardiovascular death
4: Time to Disabling stroke (modified Rankin Scale greater than or equal to 4, as determined 3 months after recurrent stroke)
5: Time to All-cause death
6: Time to first intracranial hemorrhage
7: Time to life-threatening bleed
8: Fatal bleed
9: Time to any bleed (all severities) |
1: Tiempo transcurrido hasta la primera hemorragia mayor.
2: Tiempo transcurrido hasta un ictus isquémico.
3: Criterio de valoración compuesto por (tiempo transcurrido hasta) ictus no mortal, MI no mortal y muerte cardiovascular.
4: Tiempo transcurrido hasta un ictus incapacitante (escala de Rankin modificada ? 4, determinada 3 meses después del ictus recurrente).
5: Tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa.
6: Tiempo hasta la primera hemorragia intracraneal.
7: Tiempo hasta hemorragia potencialmente mortal.
8: Hemorragia mortal
9: Tiempo hasta cualquier hemorragia (todos los niveles de gravedad) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: up to 36 months
2: up to 36 months
3: up to 36 months
4: up to 36 months
5: up to 36 months
6: up to 36 months
7: up to 36 months
8: up to 36 months
9: up to 36 months |
1: Hasta los 36 meses.
2: Hasta los 36 meses.
3: Hasta los 36 meses.
4: Hasta los 36 meses.
5: Hasta los 36 meses.
6: Hasta los 36 meses.
7: Hasta los 36 meses.
8: Hasta los 36 meses.
9: Hasta los 36 meses. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 999 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 169 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
China |
Colombia |
Croatia |
Czech Republic |
European Union |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
India |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
New Zealand |
Peru |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Serbia |
Singapore |
Slovakia |
Slovenia |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Thailand |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |