| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| A study to compare dabigatran etexilate to acetylsalicylic acid in preventing recurrent stroke for patients that already had a stroke caused by an embolus (clot). Despite testing, it is unknown where in the body the embolus developed. |
| pazienti con ictus embolico di origine non determinata (ESUS=Embolic Stroke of Undetermined Source) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| prevention of secondary stroke in pts with recent history of ESUS |
| prevenzione secondaria di ictus embolico di origine non determinata (ESUS=Embolic Stroke of Undetermined Source) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067167 |
| E.1.2 | Term | Cerebellar embolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014498 |
| E.1.2 | Term | Embolic stroke |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060839 |
| E.1.2 | Term | Embolic cerebral infarction |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10074422 |
| E.1.2 | Term | Brain stem embolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of dabigatran etexilate (110 mg b.i.d. or 150 mg b.i.d., with dosing according to age and renal function), to ASA (100 mg once daily) for the prevention of stroke recurrence in patients with embolic stroke of undetermined source. |
| dimostrare che l’efficacia di dabigatran etexilato (110 mg b.i.d. o 150 mg b.i.d., dosaggio adattato in accordo all’età ed alla funzionalità renale) è superiore ad acido acetilsalicilico (100 mg una volta al giorno) per la prevenzione della ricorrenza dell’ictus in pazienti con ictus embolico di origine non determinata (ESUS=Embolic Stroke of Undetermined Source) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The trial will also characterize the safety of dabigatran etexilate in this setting. |
| Lo studio ha anche l’obiettivo di caratterizzare la sicurezza di dabigatran etexilato in questo ambito |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Assay Validation and Biomarker
Protocol Date: 27-JUN-14
Protocol Version: final |
Assay Validation and Biomarker
Data del protocollo: 27/06/2014
Versione del protocollo: finale
L'Italia non parteciperà al sottostudio |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age greater than or equal to 60 years
or:
Age 50 to 59 years plus at least one of the following additional risk factors for stroke:
a) Mild to moderate heart failure, i.e. New York Heart Association (NYHA) Class <= 3 with left ventricular ejection fraction </= 40% as documented by e.g. echocardiogram, radionuclide or contrast angiogram in the last 6 months
b) Diabetes mellitus (either type 1 or type 2)
c) Hypertension requiring medical treatment with antihypertensive medication
d) Patent foramen ovale with no interventional occlusion planned
e) Prior stroke or Transient Ischemic Attach (TIA) (before index stroke)
f) CHA2DS2-VASc (Congestive heart failure, Hypertension, Age >=75, Diabetes, prior Stroke/Transient Ischemic Attack) score >= 3
2) Acute ischemic stroke with an anatomically appropriate brain lesion visualized by neuroimaging (either brain CT or MRI). The visualized stroke is non-lacunar infarct, i.e. involving the cortex or >1.5 cm (>2.0 cm if measured on MRI diffusion-weighted images) in largest diameter if exclusively subcortical. It must have occurred either:
a. up to 3 months before randomization (Modified Rankin Scale (mRS) <=3 at randomization)
OR
b. up to 6 months before randomization mRS <=3 at randomization) in selected patients that are >= 60 years plus at least one additional risk factor for recurrent stroke (see stroke risk factors a - f as outlined in Inclusion 1).
3) Arterial imaging or cervical plus transcranial doppler (TCD) ultrasonography does not show extra-cranial or intracranial atherosclerosis with >= 50% luminal stenosis in artery supplying the area of acute ischemia .
4) As evidenced by cardiac monitoring for >= 24 hours with automated rhythm detection, there is absence of atrial fibrillation (AF) > 6 minutes in duration (within a 24 hour period, either as single episode or cumulative time of multiple episodes).
5) The patient must give informed consent in accordance with International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines and local legislation and/or regulations.
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1.Età >= 60 anni
o età compresa tra 50 e 59 anni e almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi per ictus:
a.Insufficienza cardiaca da lieve a moderata, cioè classe NYHA <= 3 con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <= 40% come documentato ad esempio da elettrocardiogramma, angiografia con radionuclidi o con contrasto, negli ultimi 6 mesi
b.Diabete mellito (tipo 1 o tipo 2)
c.Ipertensione che richiede trattamento medico con un farmaco ipertensivo
d.Pervietà del forame ovale senza intervento chirurgico di occlusione pianificato
e.Ictus precedente o TIA (prima dell’ictus index)
f.Punteggio CHA2DS2-VASc ≥ 3 (vedere appendice al protocollo 10.1)
2.Ictus ischemico acuto con lesione cerebrale anatomicamente appropriata visualizzata tramite neuroimaging (TAC cerebrale o risonanza magnetica). L’ictus visualizzato deve essere un infarto non lacunare, cioè relativo alla corteccia o se esclusivamente subcorticale con diametro maggiore > 1,5 cm (> 2 cm se misurato con immagini di risonanza magnetica in diffusione). Deve essere occorso:
a.Fino a tre mesi prima della randomizzazione (mRS <= 3 alla randomizzazione)
o
b.Fino a 6 mesi prima della randomizzazione (mRS <= 3 alla randomizzazione) in pazienti selezionati che hanno >= 60 più almeno un fattore di rischio aggiuntivo per ictus ricorrente (vedere i fattori di rischio per ictus dal punto a. al punto f. nel criterio di inclusione 1.).
3.L’imaging delle arterie o cervicale più l’ultrasonografia doppler transcranica non mostrano aterosclerosi extra cranica o intra cranica con >= 50% di stenosi luminale nell’arteria che rifornisce l’area dell’ischemia acuta.
4.Come evidenziato dal monitoraggio cardiaco per >= 24 ore con uno strumento automatico, vi è assenza di fibrillazione atriale > di 6 minuti come durata (entro un periodo di 24 ore, o come singolo episodio o come tempo cumulativo di episodi multipli).
5.Il paziente deve dare il consenso informato in accordo alle linee guida ICH-GCP e alle leggi/regolamentazioni locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Modified Rankin Scale of >=4 at time of rand. or inability to swallow medications.
2. Major risk cardioembolic source of embolism such as:
a.intracardiac thrombus as evidenced by transthoracic or transesophageal echocardiography,
b.paroxysmal, persistent or permanent AF,
c.atrial flutter,
d.prosthetic cardiac valve (mitral or aortic, bioprosthetic or mechanical),
e.atrial myxoma
f.other cardiac tumors,
g.moderate or severe mitral stenosis,
h.recent (< 4weeks) MI,
i.valvular vegetations, or
j.infective endocarditis.
3. Any indication that requires treatment with an anticoagulant as per Investigator`s judgment.
4. History of AF (unless it was due to reversible causes and has been permanently resolved).
5.Other specific stroke etiology (i.e. cerebral arteritis or arterial dissection, migraine with aura/vasospasm, drug abuse).
6. Primary intracerebral hemorrhage on qualifying neuroimaging
7. Conditions associated with increased risk of bleeding such as:
a) Major surgery in the previous month (in which case the patient may be eligible when one month has passed)
b) Planned major surgery or intervention in the next 3 months
c) History of intraocular, spinal, retroperitoneal or atraumatic intra-articular bleeding unless the causative factor has been permanently eliminated or repaired per Investigator judgment (e.g. by surgery)
d) Gastrointestinal hemorrhage within the past six months unless the cause has been permanently eliminated or repaired per Investigator judgment (e.g. by surgery), or endoscopically documented gastroduodenal ulcer disease in the previous 30 days
e) Hemorrhagic disorder or bleeding diathesis, e.g. history of thrombocytopenia or platelet count <100,000/ml at screening, von Willebrand disease, hemophilia A or B or other hereditary bleeding disorder, history of prolonged bleeding after surgery/intervention.
f) Fibrinolytic agents within 48 hours of study entry
g) Uncontrolled hypertension Systolic Blood Pressure (SBP) >180mmHg and/or Diastolic Blood Pressure (DBP) >100 mmHg)
8. History of symptomatic nontraumatic intracranial hemorrhage.
9. Renal impairment with estimated CrCl (as calculated by Cockcroft-Gault equation) <30mL/min at screening, or where Investigator expects CrCl is likely to drop below 30mL/min during the course of the study.
10. History of hypersensitivity or known contraindication to dabigatran etexilate (DE) or ASA. |
1.MRS >= 4 alla randomizzazione o in capacità di ingoiare i farmaci.
2.Fonti cardioemboliche a rischio maggiore di embolismo come:
a.Trombo intracardiaco come evidenziato dall’ecografia transtoracica o transesofagea
b.Fibrillazione atriale parossistica, persistente o permanente.
c.Flutter atriale.
d.Protesi valvolare cardiaca
e.Mixoma atriale.
f.Altri tumori cardiaci.
g.Stenosi mitralica moderata o grave.
h.Infarto del miocardio recente (meno di 4 settimane).
i.Vegetazioni valvolari.
j.Endocardite infettiva.
3.Qualsiasi indicazione che richieda trattamento con un anticoagulante secondo il parere dello sperimentatore.
4.Storia di fibrillazione atriale (a meno che sia dovuta a cause reversibili come ipertiroidismo o bere smodato (“binge drinking”) e che sia stata risolta in maniera permanente).
5.Eziologia di altri ictus specifici.
6.Emorragia intracerebrale primaria visibile con il neuroimaging di qualifica.
7.Condizioni associate ad un incremento del rischio di sanguinamento come:
a.Chirurgia maggiore nel mese precedente (in tal caso il paziente è eleggibile quando è trascorso un mese).
b.Intervento chirurgico pianificato nei prossimi 3 mesi.
c.Storia di sanguinamento intraoculare, spinale, retroperitoneale o intra-articolare non traumatico, a meno che il fattore causale sia stato permanentemente eliminato o risolto secondo il parere dello sperimentatore.
d.Emorragia gastrointestinale nei sei mesi precedenti a meno che la causa sia stata permanentemente eliminata o risolta, o ulcera gastroduodenale documentata endoscopicamente nei 30 giorni precedenti.
e.Disturbi emorragici o diatesi emorragica, ad es. storia di trombocitopenia o conta piastrinica < 100.000/ml alla visita di screening, malattia di von Willebrand, emofilia A o B o altri disordini emorragici ereditari, storia di sanguinamenti prolungati dopo interventi chirurgici.
f.Agenti fibrinolitici entro 48 ore dall’entrata nello studio.
8.Storia di emorragia intracranica sintomatica non traumatica.
9.Disfunzione renale con una valore di CrCl (come calcolato dall’equazione di Cockcroft-Gault) < 30 nl/min alla visita di screening, o qualora lo sperimentatore si aspetti una diminuzione della CrCl al di sotto di 30 ml/min durante il corso dello studio.
10.Storia di ipersensibilità o controindicazioni note al dabigatran etexilato o all’ASA
11.Necessità nota di trattamento per una patologia concomitante (cioè a parte l’ictus ESUS index), con ASA (ad eccezione del trattamento concomitante opzionale fornito dallo sponsor per i pazienti con coronaropatia, ved. sez. del protocollo 4.1.1), clopidogrel, dipiridamolo, dipiridamolo+ASA, prasugrel, ticagrelor o ticlopidina alla Visita 1, o necessità di continuare una terapia antipiastrinica duale dopo la randomizzazione.
12.Necessità nota di trattamento con metotrexate >= 15 mg/settimana, ketonazolo per via sistemica, itraconazolo, posaconazolo, ciclosporina, tacrolimus, dronedarone, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di San Giovanni, o qualsiasi altra terapia citotossica/mielosoppressiva. Ved. Sezione 4.2.2.
13.Malattie concomitanti che aumentano il rischio di una reazione avversa o aspettativa di vita < 6 mesi (per qualsiasi motivo) secondo il parere dello sperimentatore.
14.Qualsiasi terapia recente contro tumori o radioterapia (≤ 6 mesi) tranne in caso di carcinoma basocellulare che sia stato completamente rimosso.
15.Donne in periodo di pre-menopausa (ovvero che abbiano avuto l’ultima mestruazione ≤ 1 anno prima dello screening) che:
- Siano in stato di gravidanza o di allattamento, o
- Siano potenzialmente fertili e non utilizzino metodi contraccettivi accettabili, o che non abbiano intenzione di continuare ad utilizzare metodi contraccettivi accettabili durante il periodo di studio e/o non accettano di effettuare i test di gravidanza di controllo previsti da questo protocollo.
16.Pazienti che abbiano partecipato ad un altro studio clinico con un farmaco o dispositivo sperimentale entro i 14 giorni precedenti la visita di screening o stiano partecipando ad un altro studio (non saranno esclusi solamente i pazienti che partecipino ad uno studio osservazionale).
17.Pazienti considerati inaffidabili dallo sperimentatore riguardo le richieste per il follow up durante lo studio o al termine dello studio.
18.Qualsiasi condizione, secondo il parere dello sperimentatore, che non permetta una sicura partecipazione allo studio, ad es. altre condizioni neurolgiche che potrebebro complicare la valutazione degli outcome (ad es. demenza grave).
19.Malattia epatica attiva, come indicato da almeno uno dei seguenti:
-Precedenti e persistenti valori di ALT o AST o Fosfatasi Alcalina > 3 x ULN
e/o
-Epatite C attiva nota (come evidenziato da PCR positiva per epatite C)
-Epatiote B attiva nota (antigene HBs + anti HBc IgM+)
e/o
-Epatite A attiva
20.Grave deficienza della glucosio-6-fosfato deidrogenasi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to first recurrent stroke (ischemic, hemorrhagic, or unspecified) |
| tempo alla prima ricorrenza di ictus (ischemico, emorragico o non specificato) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to 36 months |
| fino a 36 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Time to first major bleed
2: Time to Ischemic Stroke
3: Composite endpoint of (time to) nonfatal stroke, nonfatal myocardial infarction (MI) and cardiovascular death
4: Time to Disabling stroke (modified Rankin Scale greater than or equal to 4, as determined 3 months after recurrent stroke)
5: Time to All-cause death
6: Time to first intracranial hemorrhage
7: Time to life-threatening bleed
8: Fatal bleed
9: Time to any bleed (all severities)
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1) Tempo al primo sanguinamento maggiore
2) Tempo all’ictus ischemico
3) endponit composito di ictus non fatale, infarto del miocardio non fatale e decesso cardiovascolare
4) Tempo all’ictus disabilitante
5) Decesso per qualsiasi causa
6) Tempo alla prima emorragia intracranica
7) Tempo al primo sanguinamento che metta in pericolo la vita del paziente
8) Sanguinamento fatale
9) Tempo a qualsiasi evento emorragico (tutte le complicanze) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: up to 36 months
2: up to 36 months
3: up to 36 months
4: up to 36 months
5: up to 36 months
6: up to 36 months
7: up to 36 months
8: up to 36 months
9: up to 36 months |
| Dal punto 1 al punto 9: fino a 36 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 169 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| European Union |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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