| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Community-Acquired Bacterial Pneumonia |
| Neumonía bacteriana extrahospitalaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010120 |
| E.1.2 | Term | Community acquired pneumonia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine noninferiority (NI) in early clinical response rate (defined as improvement at 72 [±12] hours after the first dose of study drug), in at least 2 of the following 4 cardinal symptoms: cough, shortness of breath, chest pain, and sputum production, (without worsening of any) of intravenous (IV) to oral solithromycin compared to IV to oral moxifloxacin in adult patients with community-acquired bacterial pneumonia (CABP) in the Intent to Treat (ITT) population. |
| Determinar la no inferioridad (NI) de la tasa de respuesta clínica temprana (definida como la mejoría a las 72 [±12] horas después de la primera dosis del fármaco del estudio) en al menos 2 de los 4 síntomas cardinales siguientes: tos, disnea, dolor torácico y producción de esputo (sin empeoramiento de ninguno de ellos) con la administración intravenosa (i.v.) a oral de solitromicina oral en comparación con moxifloxacino i.v. a oral en pacientes adultos con neumonía bacteriana extrahospitalaria (NBE) en la población por intención de tratar (IT) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine NI in early clinical response rate at 72 (±12) hours after the first dose of study drug of solithromycin compared to moxifloxacin in the weighted pooled microbiological ITT (mITT) population (randomized patients with an identified pathogen associated with CABP). For this analysis, data from this protocol will be pooled with data from CE01-300.
- To determine NI in early clinical response rate of IV to oral solithromycin compared to IV to oral moxifloxacin in the mITT population.
- To determine the overall clinical success rates of IV to oral solithromycin compared to IV to oral
moxifloxacin at the Short-term Follow-Up Visit (SFU), 5-10 days after the last dose of study drug
in the ITT and Clinically Evaluable (CE-SFU) populations.
- To assess the safety and tolerability of IV to oral solithromycin compared to IV to oral
moxifloxacin in adult patients with CABP.
- To assess IV to oral solithromycin pharmacokinetics (PK) in adult patients with CABP. |
- Det. la NI de la tasa de respuesta clínica temprana 72 (±12) horas tras la 1ª dosis de solitromicina en comparación con moxifloxacino en la población microbiológica por IT (ITm) combinada ponderada (pacientes aleatorizados con un patógeno identificado asociado a la NBE). Para esto se combinarán los datos de este protocolo con los datos del estudio CE01-300.
- Det. la NI de la tasa de respuesta clínica temprana de solitromicina i.v. a oral en comparación con moxifloxacino en la población ITm.
- Det. las tasas de éxito clínico total de solitromicina i.v. a oral en comparación con moxifloxacino i.v. a oral en la visita de seguimiento a corto plazo (S-CP), 5-10 días tras la última dosis del fármaco del estudio en las poblaciones IT y clínicamente evaluable (S-CE).
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de solitromicina i.v. a oral en comparación con moxifloxacino i.v. a oral en pacientes adultos con NBE.
- Evaluar la FC de solitromicina i.v. a oral en pacientes adultos con NBE. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Intense PK Sampling |
| Muestreo farmacocinético intenso |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients >=18 years of age.
2. An acute onset of at least 3 of the following signs and symptoms (new or worsening):
a. Cough
b. Production of purulent sputum
c. Shortness of breath (dyspnea)
d. Chest pain due to pneumonia
3. At least 1 of the following:
a. Fever: (defined as body temperature >38°C [100.4°F] measured orally, >38.5°C [101.3°F] measured tympanically, or >39°C [102.2°F] measured rectally)
b. Hypothermia: (defined as body temperature <35°C [95.0°F] measured orally, <35.5°C [95.9°F] measured tympanically, or <36°C [96.8°F] measured rectally)
c. Presence of pulmonary rales and/or evidence of pulmonary consolidation (dullness on percussion, bronchial breath sounds, or egophony)
4. The patient will have received no systemic antibiotics other than a single dose of a short-acting antibiotic (penicillins, cephalosporins [not ceftriaxone], tetracyclines, or trimethoprimsulfamethoxazole) in the 7 days prior to enrollment.
5. PORT Risk Class II, III or IV (pneumonia severity scores of 51 to 130, inclusive).
6. In the opinion of the Investigator, intravenous therapy is both warranted and feasible.
7. Presence of lobar, multilobar, or patchy parenchymal infiltrate(s) consistent with acute bacterial pneumonia on a pulmonary imaging study (e.g. chest radiograph [CXR] [posteroanterior and lateral preferred; single view acceptable if conclusive] or computed tomography [CT] of thorax) within 48 hours before the first dose of study drug. The Investigator may interpret the imaging study to qualify a patient for enrollment; however, the imaging study must also be interpreted by a local radiologist.
8. Females of non-childbearing potential: surgically sterile (e.g. tubal ligation) or at least 2 years postmenopausal
9. Females of childbearing potential (including females less than 2 years post-menopausal) must have a negative pregnancy test at enrollment and must agree to use highly effective methods of birth control (i.e. diaphragm plus spermicide or male condom plus spermicide, oral contraceptive in combination with a second method, contraceptive implant, injectable contraceptive, indwelling intrauterine device, sexual abstinence, or a vasectomized partner) while participating in the study and for 30 days after the last dose of study drug.
10. Males must agree to use a double barrier method of contraception (condom plus spermicide or diaphragm plus spermicide) while participating in the study and for 30 days after the last dose of study drug, or the male patient or his female partner must be surgically sterile (e.g. vasectomy, tubal ligation) or the female partner must be post-menopausal.
11. The patient has voluntarily signed and dated the Investigational Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) approved ICF prior to any study-specific screening procedures.
12. The patient must be able to attend all study visits and comply with all study procedures. |
1. Pacientes de ambos sexos, >= 18 años de edad.
2. Inicio agudo de al menos 3 de los siguientes signos y síntomas (aparición o empeoramiento):
a. Tos
b. Producción de esputo purulento
c. Disnea (dificultad para respirar)
d. Dolor torácico debido a la neumonía
3. Al menos 1 de los siguientes:
a. Fiebre: (definida como una temperatura corporal > 38 °C [100,4 °F] oral, > 38,5 °C [101,3 °F] timpánica o > 39 °C [102,2 °F] rectal)
b. Hipotermia: (definida como una temperatura corporal < 35 °C [95,0 °F] oral, < 35,5 °C [95,9 °F] timpánica o < 36 °C [96,8 °F] rectal)
c. Estertores en la auscultación pulmonar y/o indicios de consolidación pulmonar (matidez a la percusión, ruidos respiratorios bronquiales o egofonía)
4. El paciente no habrá recibido antibióticos sistémicos aparte de una dosis única de un antibiótico de acción corta (penicilinas, cefalosporinas [pero no ceftriaxona], tetraciclinas o trimetoprim-sulfametoxazol) en los 7 días anteriores a la inscripción.
5. Clase de riesgo II, III o IV de PORT (puntuaciones de gravedad de neumonía de 51 a 130, ambas inclusive).
6. En opinión del investigador, el tratamiento intravenoso está justificado y es viable.
7. Presencia de infiltrados parenquimatosos lobulares, multilobulares o parcheados compatibles con una neumonía bacteriana aguda en un estudio de imágenes pulmonar (p. ej., radiografía de tórax [RxT] [posteroanterior y lateral preferiblemente, un solo plano es aceptable si es concluyente] o tomografía computarizada [TC] de tórax) en las 48 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El investigador puede interpretar el estudio de imágenes para decidir si el paciente es apto para la inclusión. No obstante, también puede interpretarlo el radiólogo local.
8. Mujeres sin capacidad de procrear: estériles por métodos quirúrgicos (p. ej., ligadura de trompas) o al menos 2 años de posmenopausia
9. Las mujeres con capacidad de procrear (incluidas las mujeres con menos de 2 años de posmenopausia) deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inclusión y deben acceder a usar métodos anticonceptivos altamente eficaces (es decir, diafragma más espermicida o preservativo masculino más espermicida, anticonceptivo oral combinado con un segundo método, implante anticonceptivo, anticonceptivo inyectable, dispositivo intrauterino permanente, abstinencia sexual o pareja con vasectomía) durante su participación en el estudio y en los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
10. Los varones deben acceder a usar un método anticonceptivo de doble barrera (preservativo más espermicida o diafragma más espermicida) durante su participación en el estudio y en los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio, o el paciente varón o su pareja femenina deben haber sido esterilizados quirúrgicamente (p. ej., vasectomía o ligadura de trompas) o la pareja femenina debe ser posmenopáusica.
11. El paciente ha firmado y fechado voluntariamente el FCI aprobado por el Comité ético de investigación clínica (CEIC) antes de que se realice ninguno de los procedimientos de selección específicos del estudio.
12. El paciente debe ser capaz de acudir a todas las visitas del estudio y de acatar todos los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
1. Ventilator-associated pneumonia.
2. Known anatomical or pathological bronchial obstruction or a history of bronchiectasis or documented severe COPD defined as forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity (FEV1/FVC) <70% and FEV1 <50% predicted. Note: Patients with less severe COPD are not excluded. Patients with COPD without a documented FEV1/FVC or FEV1 may be enrolled if in the Investigator?s opinion the COPD is not severe.
3. Presence of known:
a. Viral or fungal pneumonia
b. Pneumocystis jiroveci pneumonia
c. Aspiration pneumonia
d. Other non-infectious causes of pulmonary infiltrates (e.g. pulmonary embolism, hypersensitivity pneumonia, congestive heart failure)
e. Primary or metastatic lung cancer
f. Cystic fibrosis
g. Active or suspected tuberculosis
h. Empyema (not including sterile parapneumonic effusions).
4. Presence of pneumonia known to be caused by a pathogen resistant to moxifloxacin or solithromycin.
5. Hospitalization within 90 days or residence in a long-term care facility within 30 days prior to the onset of symptoms (i.e. healthcare-associated pneumonia).
6. Any condition that could affect drug absorption, e.g. status post gastrectomy.
7. History of post-antibiotic colitis within the last 3 months.
8. Mean QTcF (QT interval corrected with the Fridericia formula) greater than 450 msec on screening summary (or triplicate) electrocardiogram (ECG).
9. Concomitant use of drugs known to prolong the QT interval, including class Ia (quinidine, procainamide) or Class III (amiodarone, sotalol) antiarrhythmics.
10. Concomitant use of drugs, foods, or herbal products known to be moderate to potent inhibitors of CYP3A4 isozymes: oral antifungal agents (e.g. ketoconazole, itraconazole, posaconazole, fluconazole and voriconazole); human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors (e.g. ritonavir and saquinavir), hepatitis C virus (HCV) protease inhibitors (e.g. boceprevir and telaprevir), nefazodone, fluvoxamine, conivaptan, diltiazem, verapamil, aprepitant, ticlopidine, crizotinib, imatinib; grapefruit or grapefruit juice.
11. Any use within the prior 7 days of drugs or herbal products known to be moderate to potent inducers of CYP3A4 isozymes: St. John?s Wort, rifampin, rifabutin, anti-convulsants (e.g. phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, rufinamide), modafinil, armodafinil, etraverine, efavirenz, bosentan.
12. Required current use of drugs with narrow therapeutic indices that are principally metabolized by CYP3A4 or transported by P-glycoprotein (P-gp), for which a drug interaction with solithromycin could result in higher and possibly unsafe exposures to these drugs: e.g. the P-gp substrates digoxin or colchicine and the CYP3A4 substrates alfentanil, astemizole, cisapride, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, midazolam, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, and terfenadine.
13. Receiving or anticipated to receive a daily dose of ?20 mg of systemic prednisone or equivalent within the period starting 14 days prior to enrollment. Note: Patients are allowed to receive an acute, short course of methylprednisolone or prednisone (or equivalent) for management of an acute exacerbation of COPD or reactive airway disease in asthmatics.
14. Cytotoxic chemotherapy or radiation therapy within the previous 3 months.
15. Known history of significant and ongoing renal, hepatic, or hematologic impairment. Current treatment for HCV infection.
16. Any of the following laboratory parameters:
a. Creatinine clearance (CrCl) <30 mL/min calculated by the Cockcroft-Gault formula
b. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >3× the upper limit of normal (ULN)
c. Total bilirubin >2×ULN
d. Platelet count <50,000 cells/mm3
17. Known HIV infection.
18. Known history of myasthenia gravis.
19. Women who are pregnant or nursing.
20. Previously randomized in this protocol.
21. Any investigational drugs taken or investigational devices used within 4 weeks before administration of the first dose of study drug.
22. Concomitant conditions requiring additional antibacterial therapy that is potentially effective for the current CABP.
23. History of intolerance or hypersensitivity to fluoroquinolone or macrolide antibiotics.
24. History of tendinopathy with fluoroquinolone use.
25. Clinical presentation with pneumonia that would require mechanical ventilation.
26. Any concomitant condition that, in the opinion of the Investigator, would preclude evaluation of a
response or make it unlikely that the contemplated course of therapy and follow-up could be completed (e.g. life expectancy <30 days). |
1. Neumonía asociada a respirador.
2. Obstrucción bronquial anatómica/patológica conocida o antecedentes de bronquiectasias o diagnóstico de EPOC grave, definida como un volumen espiratorio máximo en 1 seg/capacidad vital forzada (VEMS1/CVF) <70 % y VEMS1 < 50 % del valor predicho. Nota: No se excluirá a los pacientes con EPOC menos grave. Los pacientes con EPOC sin resultado confirmado de VEMS1/CVF o VEMS1 pueden participar si la EPOC no es grave en opinión del Inv.
3. Presencia de diagnósticos:
a. Neumonía vírica o micótica
b. Neumonía por Pneumocystis jiroveci
c. Neumonía por aspiración
d. Otras causas no infecciosas de los infiltrados pulmonares (embolia pulmonar, neumonía por hipersensibilidad o insuficiencia cardíaca congestiva)
e. Cáncer de pulmón primario o metastásico
f. Fibrosis quística
g. Tuberculosis, activa o sospechada
h. Empiema (excepto derrames paraneumónicos estériles)
4. Presencia de neumonía diagnosticada debida a un patógeno resistente a moxifloxacino o a solitromicina.
5. Hospitalización en los 90 días antes o residencia en un centro de cuidados a largo plazo en los 30 días antes del inicio de los síntomas (neumonía nosocomial).
6. Cualquier proceso que pudiera afectar a la absorción de los fármacos, p. ej., después de una gastrectomía.
7. Antecedentes de colitis postantibiótico en los últimos 3 meses.
8. Media del QTcF (intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia) mayor de 450 ms en el electrocardiograma (ECG) de resumen (o por triplicado) durante la selección.
9. Uso concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia (quinidina o procainamida) o III (amiodarona o sotalol).
10. Uso concomitante de fármacos, alimentos o productos de herboristería inhibidores moderados o potentes de las isoenzimas del CYP3A4: antimicóticos orales (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, fluconazol y voriconazol), inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (ritonavir y saquinavir), inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) (boceprevir y telaprevir), nefazodona, fluvoxamina, conivaptán, diltiazem, verapamilo, aprepitant, ticlopidina, crizotinib o imatinib, zumo de pomelo o pomelo.
11. Cualquier uso en los 7 días antes de fármacos o productos de herboristería inductores moderados o potentes de las isoenzimas del CYP3A4: hierba de San Juan, rifampicina, rifabutina, antiepilépticos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o rufinamida), modafinilo, armodafinilo, etraverina, efavirenz o bosentán.
12. Se necesita utilizar actualmente fármacos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados principalmente por el CYP3A4 o transportados por la P-glucoproteína (P-gp), con los cuales la interacción farmacológica con solitromicina podría dar lugar a exposiciones más altas y, posiblemente, no seguras, a ellos: p. ej., sustratos de la P-gp digoxina o colchicina y sustratos del CYP3A4 alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, midazolam, pimozida, quinidine, sirolimús, tacrolimús, everolimús y terfenadina.
13. El paciente recibe o espera recibir una dosis diaria >= 20 mg de prednisona sistémica o equivalente dentro del periodo que comienza 14 días antes de la inscripción. Nota: se permite que los pacientes reciban un ciclo breve y en el momento agudo de metilprednisolona o prednisona (o equivalente) para el tratamiento de una exacerbación de la EPOC o de enfermedad reactiva de las vías respiratorias en asmáticos.
14. Quimioterapia o radioterapia citotóxicas en los últimos 3 meses.
15. Antecedentes de insuficiencia renal, hepática o hematológica en curso y significativa. Tratamiento actual de la infección por el VHC.
16. Cualquiera de los siguientes resultados analíticos:
a. Aclaramiento de creatinina (CrCl) < 30 ml/min, calculado según Cockroft-Gault
b. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
c. Bilirrubina total > 2 veces el LSN
d. Plaquetas < 50.000 células/mm3
17. Infección por el VIH conocida
18. Antecedentes conocidos de miastenia gravis
19. Mujeres embarazadas/lactantes
20. Aleatorización previa en este protocolo
21. Cualquier fármaco en fase de investigación recibido o dispositivos en investigación utilizados en las 4 semanas antes de la administración de la 1ª dosis del fármaco en estudio.
22. Afecciones concomitantes que requieran tratamiento antibacteriano que pueda ser eficaz en la NBE actual.
23. Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad a fluoroquinolonas o antibióticos macrólidos.
24. Antecedentes de tendinopatía por uso de fluoroquinolonas.
25. Presentación clínica con neumonía que podría requerir ventilación mecánica.
26. Afecciones concomitante que, en opinión del Inv., pudiera impedir la evaluación de la respuesta o hiciera improbable completar el ciclo previsto de tratamiento y seguimiento (una esperanza de vida < 30 días). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy: The primary efficacy outcome is the early clinical response rate at 72 hours (±12 hours) following the first dose of study drug in the ITT population. |
| Eficacia: El criterio de valoración principal es la respuesta clínica temprana evaluada a las 72 horas (± 12 horas) después de la primera dosis del fármaco del estudio en la población IT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: Early Clinical Response - 72 hours (± 12 hours) following the first dose of study drug.
Safety: at all visits |
Eficacia: respuesta clínica temprana -72 horas (±12 horas) tras la primera dosis del fármaco del estudio.
Seguridad: en todas las visitas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy: the number and percentage of patients categorized as response, non-response and indeterminate
for the primary efficacy outcome of early clinical response.
The number and percentage of patients categorized as response, non-response and indeterminate for the primary efficacy outcome of early clinical response will also be presented for the mITT population and a two-sided unadjusted 95% CI for the difference in response rate will be calculated using a continuity corrected Z-test. However, the formal test of NI will be conducted in the weighted pooled population from this
study and the second NI study in CABP.
The number and percentage of patients in each treatment group with an Investigator Assessment of clinical success, clinical failure and indeterminate at SFU will be reported in the ITT and CE-SFU populations. Two-sided unadjusted 95% CIs will be calculated for the difference in clinical success rates. |
Eficacia: el número y porcentaje de pacientes clasificados como respuesta, no respuesta e indeterminados en el criterio principal de valoración de la eficacia de respuesta clínica temprana.
El número y porcentaje de pacientes clasificados como respuesta, no respuesta e indeterminados en el criterio principal de valoración de la eficacia de respuesta clínica temprana en la población ITm y se calculará el IC al 95 % bilateral de la diferencia de las tasas de respuesta utilizando una prueba Z corregida por continuidad. No obstante, la prueba formal de NI se realizará en la población combinada ponderada (basada en la variancia inversa de cada tamaño del efecto) de este estudio y del segundo estudio de NI en la NBE.
El número y porcentaje de pacientes de cada grupo de tratamiento con una evaluación de éxito clínico, de fracaso clínico o indeterminada por el investigador (por definición, los casos indeterminados no se incluyen en la población CE). Asimismo, se calcularán los IC al 95 % no ajustados bilaterales de la diferencia en las tasas de éxito clínico. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- EOT - Day 7 (+2 days)
- SFU - 5 to 10 days after last dose of study drug (Day 12-17) |
-FdT en el día 7 (+2 días)
- S-CP 5-10 días después de la última dosis del fármaco del estudio (Día 12-17) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Bulgaria |
| Chile |
| Colombia |
| Georgia |
| Germany |
| Guatemala |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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