| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| functional constipation in paediatric patients |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| constipation in children and adolescents |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010774 |
| E.1.2 | Term | Constipation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética (FC) de las cápsulas de lubiprostona por vía oral de 12 o 24 ?g administradas dos veces al día (basándose en el peso corporal del paciente en el momento inicial) en comparación con placebo equivalente dos veces al día, cuando se administra por vía oral durante 12 semanas en pacientes pediátricos con estreñimiento funcional. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Se ha obtenido el consentimiento informado por escrito del paciente o su progenitor/tutor (y el asentimiento del paciente en los casos en los que proceda).
2. El paciente debe tener al menos 6 años de edad, pero menos de 18 años en el momento de la aleatorización.
3. El paciente debe ser capaz de tragar cápsulas y estar dispuesto a ello.
4. El paciente debe cumplir los criterios de Roma III para el diagnóstico del estreñimiento funcional infantil (niño/adolescente; apartado H3a), según sigue:
Debe incluir dos o más de los siguientes en un niño con edad de desarrollo de al menos 4 años con criterios insuficientes para el diagnóstico de síndrome de colon irritable (SCI)*:
? Dos o menos deposiciones en el inodoro a la semana
? Al menos un episodio de incontinencia fecal a la semana
? Antecedentes de postura retentiva o exceso de retención de las heces de forma voluntaria
? Antecedentes de defecación dolorosa o dura
? Presencia de una gran masa fecal en el recto
? Antecedentes de heces de gran diámetro que pueden obstruir el inodoro
*Criterios que se cumplen al menos una vez a la semana durante al menos los 2 meses anteriores al diagnóstico.
5. Si el paciente está tomando un medicamento concomitante (con receta o sin ella) que afecte a la motilidad gastrointestinal, debe interrumpir su uso en el momento de la visita de selección (visita 1). Estos medicamentos incluyen:
a. inhibidores de la colinesterasa; fármacos antiespasmódicos, antidiarreicos, antiestreñimiento o procinéticos; laxantes (como el PEG 3350), incluyendo los remedios homeopáticos;
b. antidepresivos tricíclicos; y
c. Todo medicamento, a discreción del investigador, que se sepa que causa estreñimiento o síntomas relacionados con él.
Excepciones: Se permite el tratamiento con fármacos anticolinérgicos, ISRS, IRSNA o inhibidores de MAO si se ha estado usando una dosis estable durante al menos los 30 días anteriores a la visita de selección y no es probable que vaya a cambiarse durante el estudio.
6. El paciente (y, si es necesario, el progenitor/o tutor) debe estar dispuesto y ser capaz de usar o administrar los medicamentos de rescate recomendados (por vía rectal y/u oral) si fuera necesario.
7. Si el paciente está tomando un complemento de fibra (como Metamucil®, PerDiem®, Fybogel), su uso debe haberse hecho a una dosis y pauta posológica estables durante al menos los 30 días antes de la visita de selección (visita 1) y no debe ser probable que vayan a cambiarse durante el estudio.
8. El paciente y su progenitor/tutor deben estar dispuestos y ser capaces de cumplimentar su propio diario.
9. El diario del paciente debe cumplir al menos en un 70 % con las evaluaciones vespertinas/de final del día durante el período de selección.
10. El diario del paciente debe indicar cada día una media de menos de 3 deposiciones espontáneas a la semana durante el período de selección.
11. El paciente ha presentado al menos una de las características siguientes durante al menos el 25 % de las deposiciones espontáneas durante la semana del período de selección (según se notifica en el diario):
? Escala de heces de Bristol modificada de tipos 1 o 2; y/o
? Esfuerzo de ligero a extremo asociado con las deposiciones espontáneas.
Nota: En el caso de los pacientes sin deposiciones espontáneas notificadas durante el período de selección, no es necesario cumplir los criterios relacionados con las características de las deposiciones, es decir, heces duras o muy duras.
Criterios adicionales de idoneidad para el subgrupo de evaluación mediante absorciometría radiológica de energía doble (DXA)
1. El paciente tiene entre 6 y 9 años o entre 14 y 17 años de edad en el momento de la obtención del consentimiento informado.
2. El paciente presenta una puntuación Z de densidad mineral ósea (DMO) (normalizada para su edad y sexo) superior a -2,0, según la evaluación mediante DXA. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Se sabe que el estreñimiento del paciente se atribuye a alguna de las siguientes causas:
a. Física/mental/cognitiva: todo trastorno que no sea estreñimiento funcional que, en opinión del investigador, pudiera interferir con la participación o evaluación significativas del estudio.
b. Anatómica: asociada con una obstrucción intestinal mecánica (tumor, hernia, pólipos obstructivos, etc.) o pseudoobstrucción.
c. Neurológica: asociada con un trastorno de la médula ósea, trastorno congénito o síndrome de Guillain-Barré.
d. Endocrina/metabólica: asociada con hipotiroidismo, diabetes, hipercalcemia o hipopotasiemia.
e. Enteropatía inflamatoria (como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca).
f. Medicamentos: el estreñimiento se asocia con el uso de medicamentos que se sabe que lo provocan.
2. El paciente es candidato a cirugía abdominal o se ha sometido a ella. Esta incluye resección intestinal, colectomía, operación de derivación gástrica (excepciones: apendicectomía, colecistectomía, polipectomía benigna y hernia inguinal).
3. El paciente presenta algún trastorno gastrointestinal, excepto estreñimiento, que afecta a la motilidad gastrointestinal o a la defecación.
4. El paciente sufre enfermedad de Hirschsprung.
5. El paciente notifica episodios de incontinencia fecal que no se asocian con la retención de heces (como la incontinencia fecal no retentiva, según la definen los criterios diagnósticos de Roma III).
6. El paciente presenta pruebas actuales de retención fecal sin tratar en el momento de la selección.
7. El paciente ha sufrido una pérdida de peso significativa inexplicada.
8. El paciente presenta un trastorno médico/quirúrgico que pudiera interferir con la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción del medicamento del estudio.
9. El paciente sufre algún trastorno cardiovascular, pulmonar o hepático incontrolado, algún trastorno neurológico o psiquiátrico, u otra enfermedad sistémica, que el investigador considera clínicamente significativa y que podría limitar la capacidad del paciente para participar en el ensayo.
10. El paciente está usando en este momento una sonda peritoneal permanente.
11. El paciente presenta deterioro de la función renal identificado en la visita de selección (es decir, concentración de creatinina sérica > 1,5 veces la mediana del rango normal).
12. El paciente obtiene resultados anómalos en los análisis de laboratorio (hematología, análisis de orina o bioquímica sanguínea) que, en opinión del investigador, son clínicamente significativos, inexplicados y que podrían limitar la capacidad del paciente para participar en el ensayo.
13. El paciente presenta pruebas actuales de cáncer o ha recibido tratamiento contra esta enfermedad en los 5 años anteriores.
14. La paciente (mujer en edad fértil) tiene una prueba de embarazo con resultado positivo, se niega o no está dispuesta a hacerse una prueba de embarazo, y/o no acepta usar las medidas anticonceptivas especificadas por el protocolo mientras dure el estudio.
15. El paciente o su progenitor/tutor demuestra posibilidad de incumplimiento del protocolo del estudio (es decir, pauta posológica, calendario de visitas, cumplimentación del diario o procedimientos del estudio).
16. El paciente ha recibido un medicamento en fase de investigación en los 30 días anteriores a la visita de selección (visita 1) o prevé participar en otro estudio clínico durante el período del estudio.
17. El paciente ha recibido AMITIZA, lubiprostona, SPI-0211 o RU-0211 en algún momento antes de la participación en este estudio.
Criterios adicionales de idoneidad para el subgrupo de evaluación mediante absorciometría radiológica de energía doble (DXA)
1. El paciente presenta una concentración sérica de vitamina 25(OH) D < 20 ng/ml.
2. El paciente presenta antecedentes de trastornos óseos (como raquitismo, osteogénesis imperfecta, artritis reumatoide, escoliosis severa), operaciones quirúrgicas/lesiones de espalda, trastornos endocrinos, anorexia nerviosa y/o uso de anticonvulsivos, bifosfonatos o Depo-Provera.
3. El paciente presenta antecedentes de uso crónico de corticoesteroides por vía oral/inhalados en los 6 meses anteriores a la visita de selección (visita 1) o prevé iniciar su uso en algún momento durante el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
? Respuesta general en deposiciones espontáneas
o Se define como «persona que responde de forma global» a un paciente que cumple las condiciones de respuesta cada semana durante 9 de 12 semanas durante el período de tratamiento, con durabilidad demostrada por el hecho de que al menos 3 de las semanas de respuesta se producen en las últimas 4 semanas de las 12 semanas del período del estudio.
o Se define como «persona con respuesta en una semana» al paciente con frecuencia de ? 3 deposiciones espontáneas a la semana y un aumento desde el inicio de ? 1 deposición espontánea a la semana para esa semana. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A lo largo de todo el periodo de tratamiento de 12 semanas (e-diario) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Cambio global desde el momento inicial en la frecuencia de deposiciones espontáneas durante el período de tratamiento de 12 semanas
? Las tasas de respuesta en deposiciones espontáneas mensuales basadas en la definición de respuesta principal, que requiere que una persona con respuesta mensual alcance 3 de 4 semanas como persona con respuesta en una semana durante el mes dado.
? Cambio global desde el momento inicial en la frecuencia de deposiciones y deposiciones espontáneas en cada semana y cada mes de tratamiento
? Tiempo transcurrido hasta la primera deposición espontánea después de la primera administración del medicamento del estudio
? Porcentaje de pacientes con deposiciones espontáneas en las 4, 8, 12, 24 y 48 horas siguientes a la primera administración del medicamento del estudio
? Evaluaciones globales, semanales y mensuales del grado medio y de los cambios desde el momento inicial en:
o Esfuerzo asociado con las deposiciones espontáneas
o Consistencia de las heces en las deposiciones espontáneas
o Dolor abdominal
o Intensidad del estreñimiento
o Eficacia del tratamiento
? Calidad general de vida relacionada con la salud (PedsQL?)
? Respuesta al tratamiento, definida como los pacientes que continuaron el tratamiento durante al menos 4 semanas, no abandonaron debido a ineficacia y comunicaron ? 1 deposición espontánea más que en el momento inicial y ? 3 deposiciones espontáneas semanales durante el 75 % de las semanas de tratamiento observadas y durante al menos 3 de las 4 semanas finales de tratamiento
? Cambio desde el momento inicial en la frecuencia de episodios de incontinencia, a nivel global, durante cada semana de tratamiento y durante cada mes de tratamiento (análisis realizado para cada subconjunto de pacientes que presentaban incontinencia en el momento inicial)
? Cambio en relación con el momento inicial en la frecuencia de producción de heces de gran diámetro (heces que atascan el inodoro), a nivel global, durante cada semana de tratamiento y durante cada mes de tratamiento
? Frecuencia de la retención fecal a nivel global, durante cada semana de tratamiento y durante cada mes de tratamiento
? Proporción de deposiciones y deposiciones espontáneas en el inodoro a nivel global, durante cada semana de tratamiento y durante cada mes de tratamiento
? Frecuencia de posturas retentivas o exceso de retención voluntaria de las heces a nivel global, durante cada semana de tratamiento y durante cada mes de tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A lo largo de todo el periodo de tratamiento de 12 semanas (e-diario) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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