Clinical Trial Results:
Fibrinogen concentrate supplementation in the management of bleeding during paediatric cardiopulmonary bypass: a phase 1B/2A, open label dose escalation study (Version 1.0, Jan 28, 2014)
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Summary
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EudraCT number |
2013-003532-68 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
29 Jul 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Dec 2018
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First version publication date |
20 Dec 2018
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Other versions |
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Summary report(s) |
FINAL STUDY REPORT |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
FIBCON
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN50553029 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
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Sponsor organisation address |
Great Maze Pond, London, United Kingdom, SE19RT
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Public contact |
Dr Shane Tibby, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, 44 0207188 4572 , shane.tibby@gstt.nhs.uk
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Scientific contact |
Dr Shane Tibby, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, 44 0207188 4572 , shane.tibby@gstt.nhs.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Jul 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Jul 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Jul 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the dose of intraoperative human fibrinogen concentrate required to achieve physiological levels of fibrin polymerization of 8 to 13 mm as measured by the ROTEM measure of fibrin-based clotting: FibTEM MCF (equating to plasma fibrinogen concentrations of 1.5 to 2.5 g/L), immediately prior to separation from cardiopulmonary bypass in
neonates and children < 12kg
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Protection of trial subjects |
For patients in the active arm, the drug will be administered in a non-blinded fashion, according to manufacturer’s instructions, via a dedicated lumen of the central venous line, while the patient is still on cardiopulmonary bypass, at time T2 (approximately 1
hour prior to separation from CPB).
Administration of study drug while still on CPB represents a major departure from adult trials; however this design was chosen to maximise safety, due to the potential for (a)drug hypersensitivity/allergic reactions and (b) acute vascular occlusion in this patient
group (a life threatening complication)
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Background therapy |
Not applicable | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Sep 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 111
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Worldwide total number of subjects |
111
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EEA total number of subjects |
111
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
111
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were recruited from one clinical site in London during 2014 to 2016. | ||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Inclusion Criteria i) Congenital heart disease requiring non-emergency* surgery on cardiopulmonary bypass ii) Age range: > 36 weeks corrected gestation iii) Weight 2.5 – 12 kg iv) Informed consent to participate *Non-emergency is defined as surgery that can be delayed .24 hours following diagnosis of congenital heart disease | ||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind [1] | ||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Carer, Assessor | ||||||||||||
Blinding implementation details |
Randomised, placebo controlled, , dose escalation study. Trial team not blinded.
Treating clinicians and patients will blinded to allocation to reduce bias with respect to the secondary objectives of (a) safety (adverse
event reporting) and (b) efficacy (ancillary blood products administered).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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MONITOR GROUP | ||||||||||||
Arm description |
In instances of screening failure (FibTEM MCF >7mm), patients will not be randomised, and will undergo data collection only (as per study protocol) - MONITOR arm 1 hour prior to end of CPB - ROTEM: FibTEM‐MCF, If > 7 mm < 6 mm - recruited to MONITOR arm | ||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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ACTIVE GROUP | ||||||||||||
Arm description |
For patients in the active arm, the drug will be administered in a non-blinded fashion, according to manufacturer’s instructions, via a dedicated lumen of the central venous line, while the patient is still on cardiopulmonary bypass, at time T2 (approximately 1 hour prior to separation from CPB). The administering clinician will monitor closely for signs of flushing, rash, hypotension or requirement for increased CPB circuit fluid supplementation. Upon recommencement of mechanical ventilation, the clinician will monitor for signs of wheeze, unexplained hypoxia or hypercarbia, and decreased chest compliance as shown by need for increased ventilatory pressures. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RIASTAP
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The ROTEM-based dosing formula produced a consistent overshoot in FibTEM MCF (median achieved level 13mm, predicted level 9mm). However the precision was reasonable (interquartile range 10 to 14mm). A similar pattern was seen for achieved fibrinogen levels. Fibrinogen levels post-dosing were within the targeted range of 1.5 to 2.5 g/L in 43/60 (72%) patients receiving IMP. Of not, all patients achieved a
fibrinogen level >1.0 g/L (minimum 1.2 g/L), and none would be deemed supratherapeutic (maximum 3.3 g/L).
This was achieved using an adminsitered TOTAL fibrinogen concentrate dose of 51 to 218 mg/kg. However, this dose includes a factor to incorporate the extracorporeal circuit; the equivalent dose range for patients not receiving cardiopulmonary bypass would be 31 to 87 mg/kg.
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Arm title
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PLACEBO GROUP | ||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
sodium chloride 0.9% solution
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients will be administered placebo only if they meet screening criteria at T2 (one hour prior to separation from CPB), as evidenced by: FibTEM MCF <6mm.
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| Notes [1] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: Treating clinicians and patients were blinded to allocation, Trial team were not blinded. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
MONITOR GROUP
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Reporting group description |
In instances of screening failure (FibTEM MCF >7mm), patients will not be randomised, and will undergo data collection only (as per study protocol) - MONITOR arm 1 hour prior to end of CPB - ROTEM: FibTEM‐MCF, If > 7 mm < 6 mm - recruited to MONITOR arm | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ACTIVE GROUP
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Reporting group description |
For patients in the active arm, the drug will be administered in a non-blinded fashion, according to manufacturer’s instructions, via a dedicated lumen of the central venous line, while the patient is still on cardiopulmonary bypass, at time T2 (approximately 1 hour prior to separation from CPB). The administering clinician will monitor closely for signs of flushing, rash, hypotension or requirement for increased CPB circuit fluid supplementation. Upon recommencement of mechanical ventilation, the clinician will monitor for signs of wheeze, unexplained hypoxia or hypercarbia, and decreased chest compliance as shown by need for increased ventilatory pressures. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
PLACEBO GROUP
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
MONITOR GROUP
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Reporting group description |
In instances of screening failure (FibTEM MCF >7mm), patients will not be randomised, and will undergo data collection only (as per study protocol) - MONITOR arm 1 hour prior to end of CPB - ROTEM: FibTEM‐MCF, If > 7 mm < 6 mm - recruited to MONITOR arm | ||
Reporting group title |
ACTIVE GROUP
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Reporting group description |
For patients in the active arm, the drug will be administered in a non-blinded fashion, according to manufacturer’s instructions, via a dedicated lumen of the central venous line, while the patient is still on cardiopulmonary bypass, at time T2 (approximately 1 hour prior to separation from CPB). The administering clinician will monitor closely for signs of flushing, rash, hypotension or requirement for increased CPB circuit fluid supplementation. Upon recommencement of mechanical ventilation, the clinician will monitor for signs of wheeze, unexplained hypoxia or hypercarbia, and decreased chest compliance as shown by need for increased ventilatory pressures. | ||
Reporting group title |
PLACEBO GROUP
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Primary Objective [1] [2] | |||||||||
End point description |
To determine the dose of intraoperative fibrinogen concentrate required to achieve physiological levels of fibrin polymerization of 8 to 13 mm as measured by the rotational thromboelastometry (ROTEM) measure of fibrin‐based clotting: FibTEM MCF (equating to plasma fibrinogen concentrations of 1.5 to 2.5 g/L), immediately prior to separation from cardiopulmonary bypass in neonates and infants < 12kg.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
During cardiac surgery immediately prior to cardiopulmonary bypass separation.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Please see attached document for all values and results. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The MONITOR group was not, nor intended to be analysed for Primary Objective or Endpoint. |
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Attachments |
PRIMARY ENDPOINT |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Secondary Objective | ||||||||||||
End point description |
Secondary Objectives:
(a) To provide preliminary efficacy and safety data
(b) To document ROTEM profiles intra‐ and post‐operatively
Although classed as open label; the administration of IMP/placebo was known only to the study team administering the study drug. Clinical staff, patients and those collecting and adjudicating the safety and efficacy data were blinded.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During cardiac surgery immediately prior to cardiopulmonary bypass separation.
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Attachments |
SECONDARY ENDPOINT |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
0 to 30 days
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
ACTIVE GROUP
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Reporting group description |
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Reporting group title |
PLACEBO GROUP
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MONITOR GROUP
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
