| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RMS and other solid malignant tumors (Ewing sarcoma, hepatoblastoma, neuroblastoma and Wilms tumor) in which treatment with vincristine/irinotecan is considered backbone chemotherapy at relapse and a scientific rationale to combine irinotecan with regorafenib exists. |
| El RMS y otros tumores malignos sólidos (sarcoma de Ewing, hepatoblastoma, neuroblastoma y tumor de Wilms) en los cuales el tratamiento con vincristina e irinotecán se considere quimioterapia de base en recidivas y exista una justificación científica para combinar irinotecán con regorafenib. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pediatric patients with cancer |
| Pacientes pediátricos con cáncer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000020935 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To define the safety profile, maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase II dose (RP2D) of regorafenib administered orally in combination with backbone chemotherapy (vincristine and irinotecan) at relapse in pediatric subjects with rhabdomyosarcoma (RMS) and other solid malignant tumors recurrent or refractory to standard therapy |
| •Definir el perfil de seguridad, la DMT y la RP2D de regorafenib administrado por vía oral en combinación con quimioterapia de base (vincristina e irinotecán) en recidivas en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma (RMS) y otros tumores malignos sólidos recurrentes o refractario al tratamiento de estándar |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of regorafenib in combination with vincristine and irinotecan
- To evaluate the anti-tumor activity of regorafenib in combination with vincristine and irinotecan
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of irinotecan
- To evaluate pharmacodynamic parameters of regorafenib in combination with vincristine and irinotecan
- Acceptability and palatability of the regorafenib formulations - tablets and granulates |
•Caracterizar la farmacocinética (FC) de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán.
•Evaluar la actividad antitumoral de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
•Caracterizar la farmacocinética (FC) del irinotecán.
•Evaluar los parámetros farmacodinámicos de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
•Aceptabilidad y palatabilidad de las formulaciones de regorafenib: comprimidos y granulado |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Dose Expansion Phase:
- Signed Informed Consent Form by subjects and/or subjects’ parents/legal guardians and age appropriate Assent Form by the subjects obtained before any study specific procedure
- Age: from 6 months to less than 18 years old
- Diagnosis: subjects must have relapsed/refractory RMS or a solid malignant tumor (Ewing sarcoma, hepatoblastoma, neuroblastoma and Wilms tumor) in which treatment with vincristine/irinotecan is considered backbone chemotherapy at relapse and a scientific rationale to combine vincristine/irinotecan with regorafenib exists.
- Sexually active females of childbearing potential and sexually active males must agree to use adequate contraception before entering the program until at least 3 months after the last study drug administration. Abstinence is considered an adequate contraception method. For sexually active females, 2 forms of highly effective contraception are mandatory. The investigator or a designated associate is requested to advise the subject on how to achieve an adequate birth control. Adequate contraception is defined in the study as any medically recommended method (or combination of methods) as per standard of care. Male patients after puberty onset are advised not to father a child during and up to 6 months after vincristine treatment; for all male patients after puberty onset, prior to study treatment, advice should be sought for conserving sperm due to the chance of irreversible infertility as a consequence of vincristine treatment.
- Female subjects of childbearing potential must have a pregnancy test performed a maximum of 7 days before start of study treatment, and a negative result must be documented before start of study treatment.
- Subjects must have at least one measurable or evaluable lesion according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1. For neuroblastoma subjects with osteomedullary disease, the SIOPEN (International Society of Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group) score will be used.
- Bone scans (if clinically indicated) should be obtained ≤ 12 weeks prior to the start of treatment.
- Life expectancy of at least 12 weeks from the time of signing informed consent/assent
- Performance level: Karnofsky ≥ 70% for subjects > 12 years of age and Lansky ≥ 70% for subjects ≤ 12 years of age. Note the performance level should not be considered
reduced by limitations to movement or play caused by motor paresis or paralysis due to
disease. Any neurological deficits must have been stable for a minimum of 1 week prior to first dose of study treatment.
- Adequate hematological function assessed by the following laboratory requirements conducted within 7 days before starting study treatment:
o Peripheral absolute neutrophil count (ANC): ≥ 1.0 x 10 9/L
o Platelet count : ≥ 100 x 109/L (transfusion independent)
o Hemoglobin : ≥ 8.0 g/ dL
- Adequate renal function defined as creatinine clearance based on Schwartz Estimate ≥ 70 ml/min/1.73 m2
- International normalized ratio (INR) ≤ 1.5 and partial thromboplastin time (PTT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
- Lipase ≤ 1.5 x ULN
- Adequate hepatic function defined as:
o Aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase (AST/ALT) ≤3.0 x ULN
o Total bilirubin (sum of conjugated and unconjugated) ≤ 1.5 ULN
- Alkaline phosphatase limit ≤ 2.5 x ULN for age (≤ 5 x ULN for subjects with bone tumors) |
FASE DE EXPANSIÓN:
•Formulario de consentimiento informado firmado por el paciente y/o los padres/tutores legales del paciente y formulario de asentimiento adecuado a la edad firmado por el paciente obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio
•Edad: pacientes de 6 meses a menos de 18 meses
•Los pacientes deben presentar RMS o un tumor maligno sólido (sarcoma de Ewing, hepatoblastoma, neuroblastoma y tumor de Wilms) recidivante o refractario al tratamiento en el cual el tratamiento con vincristina e irinotecán se considere quimioterapia de base en recidivas y exista una justificación científica para combinar vincristina/irinotecán con regorafenib.
•Las pacientes sexualmente activas en edad fértil y los pacientes sexualmente activos deberán aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados desde antes de participar en el programa hasta como mínimo 3 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Se recomienda a los pacientes de sexo masculino que ya hayan iniciado la pubertad que no dejen embarazada a su pareja durante y hasta transcurridos 6 meses después de finalizar el tratamiento con vincristina; antes del tratamiento del estudio, todos los pacientes de sexo masculino que ya hayan iniciado la pubertad deberían informarse sobre la conservación de esperma debido a la posibilidad de que se produzca una esterilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con vincristina.
La abstinencia sexual se considera una medida anticonceptiva adecuada. En las pacientes sexualmente activas es obligatorio el uso de dos métodos anticonceptivos altamente eficaces. El investigador o el personal designado deberá aconsejar al paciente para garantizar un control de la natalidad adecuado. En el estudio, los métodos anticonceptivos aceptables se definen como cualquier método (o combinación de métodos) recomendado desde el punto de vista médico, según la práctica clínica habitual .
•Las pacientes en edad fértil deberán someterse a una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se deberá documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.
•Los pacientes deben disponer de al menos una lesión mensurable o evaluable conforme a la versión 1.1. de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). En los pacientes con neuroblastoma con enfermedad osteomedular, se empleará la puntuación del SIOPEN (Grupo de Neuroblastoma de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica Europea). Se deben obtener gammagrafías óseas (si están clínicamente indicadas) ≤ 12 semanas antes del inicio del tratamiento.
•Los pacientes deben disponer de al menos una lesión mensurable o evaluable conforme a la versión 1.1. de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). En los pacientes con neuroblastoma con enfermedad osteomedular, se empleará la puntuación del SIOPEN (Grupo de Neuroblastoma de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica Europea). Se deben obtener gammagrafías óseas (si están clínicamente indicadas) ≤ 12 semanas antes del inicio del tratamiento.
•Esperanza de vida de al menos 12 semanas a partir del momento en el que se firma el formulario de consentimiento informado/asentimiento.
•Nivel funcional: Karnofsky ≥ 70 % en pacientes > 12 años de edad o Lansky ≥ 70 % en pacientes ≤ 12 años de edad. Téngase en cuenta que el nivel de rendimiento no debe considerarse reducido por limitaciones en el movimiento o el juego causadas por paresia o parálisis motora debida a la enfermedad. Cualquier deficiencia neurológica debe haber permanecido estable durante un mínimo de 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Los pacientes con tumores cerebrales o metástasis cerebrales deben haber mantenido una dosis estable de corticosteroides durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
•La función hematológica adecuada debe evaluarse durante los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio y se deben presentar resultados aceptables según los siguientes criterios analíticos:
*Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
*Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l (independiente de la transfusión)
*Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
•Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina basado en la estimación de Schwartz ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (1).
•Cociente internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
•Lipasa ≤ 1,5 veces el LSN
•Función hepática adecuada definida como:
*Aspartato-aminotransferasa/alanina-aminotransferasa (AST/ALT) ≤ 3,0 veces el LSN
*Bilirrubina (suma de la conjugada y la no conjugada) ≤ 1,5 veces el LSN
*Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN según la edad (≤ 5 veces el LSN para pacientes con tumores óseos). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Dose Expansion Phase
- Prior treatment with regorafenib. Subjects permanently withdrawn from study participation will not be allowed to re-enter the study.
- Subjects with brain tumors or subjects with known CNS metastases
- Active or uncontrolled infection (> National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Grade 2 at screening).
- Active hepatitis B or C, or chronic hepatitis B or C requiring treatment with antiviral therapy
- Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
- Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days before start of study medication. Bone marrow biopsy and central lines will not be considered as a major surgical procedure.
- Non-healing wound, ulcer, or bone fracture
- Seizure disorder requiring medication with: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, ethosuximide, valproic acid, tiagabine, felbamate, tiagabine, zomisamide and lamotrigine. Subjects with history of seizures controlled with levetiracetam or gabapentin are allowed to enter the study.
- Subjects with uncontrolled baseline hypertension higher than Grade 1 NCICTCAE v.4.0 (recurrent or persistent [≥24 hours] blood pressure [BP] >ULN: BP > the 95th percentile for age, height, and gender measured as described in Appendix 14.5). Additional information about hypertension is provided in Appendix 14.6.
- Clinically significant bleeding (NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 3 or higher) within 30 days before start of study medication
- Arterial or venous thrombotic or embolic events such as deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before start of study medication (except for adequately treated catheter-related venous thrombosis occurring more than 1 month before the start of study treatment)
- Subjects with evidence or history of disorders of coagulation or thrombosis
- Cardiac abnormalities such as congestive heart failure (Modified Ross Heart Failure Classification for Children ≥ class 2) and cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted)
- History of organ allograft (including allogeneic bone marrow transplant)
- Unresolved toxicity higher than NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 1 attributed to any prior therapy/procedure (excluding alopecia, chemotherapy-induced ototoxicity, and, as per above eligibility criteria, anemia with hemoglobin ≥ 8 mg/dL and ANC ≥ 1.0 x 10 9/L )
- Pleural effusion or ascites that causes respiratory compromise (NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 2 dyspnea)
- Any other malignant disease treated prior to study entry
- Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or excipients in the formulation
- Pregnancy or breast feeding
- Significant gastrointestinal disorders with diarrhea as a major symptom e.g., Crohn’s disease or any malabsorption condition
- Interstitial lung disease with ongoing signs and symptoms at the time of screening
- Any other serious or unstable illness, or medical, psychological or social condition, that could jeopardize the safety of the subject and/or his/her compliance with study procedures, or may interfere with the subject’s participation in the study or evaluation of the study results
- Close affiliation with the investigational site, e.g. a close relative of the investigator or a dependent person (e.g. employee or student of the investigation site).
Prohibited prior therapy
- Other anticancer treatment is prohibited, including any investigational new drugs within 28 days or 5
drug half-lives (if drug half-life in subjects is known), whichever is shorter (or within 6 weeks for mitomycin C), before start of study treatment. In the dose expansion phase, prior treatment with vincristine and/or irinotecan is permitted but subject must undergo proper washout (5 drug half-lives)
- Hematopoietic growth factors: within the past 21 days before start of study treatment
-Radiation therapy: ≤ 4 weeks prior to start of study treatment (≤ 2 weeks if limited field
radiation therapy); ≥ 6 months must have elapsed if ≥ 50% radiation of pelvis; 3 months
must have elapsed for cranial-spinal irradiation.
- Autologous stem cell transplant (without total body irradiation) or stem cell rescue
within 3 months prior to start of treatment
- Therapeutic anticoagulation within 3 weeks prior to start of study treatment. Prophylactic anticoagulation of venous or arterial access devices is allowed provided that the requirements for prothrombin time (PT), INR and PTT are met.
- Strong CYP3A4 inhibitors or CYP3A4 within 2 weeks or 5 drug half-lives whichever is longer, before start of study treatment |
•Tratamiento previo con regorafenib. Pacientes retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán ser readmitidos.
•Pacientes con tumores cerebrales o los pacientes con metástasis del SNC conocida.
•Infección no controlada o activa ( [CTCAE del NCI] v. 4.0, G2 en la selección).
•Hepatitis B o C activa, hepatitis crónica B o C que requiere tto antiviral.
•Antecedentes conocidos de infección por el virus VIH.
•Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa en los 28 días previos al inicio del tto del estudio. La biopsia de médula ósea y las vías centrales no se consideran intervenciones quirúrgicas mayores.
•Herida tórpida, úlcera sin cicatrizar o fractura ósea no consolidada.
•Trastornos convulsivos que requieran medicación con:carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, etosuximida, ácido valproico, tiagabina, felbamato, tiagabina, zonisamida y lamotrigina. Los pacientes con antecedentes de convulsiones controladas con levetiracetam o gabapentina y los pacientes con tumores cerebrales que reciban tratamiento profiláctico con levetiracetam o gabapentina pueden participar en el estudio.
•Pacientes con hipertensión inicial no controlada de grado >1 según CTCAE del NCI, v. 4.0 (PA recurrente o persistente [>=24 horas] > LSN: PA mayor al percentil 95 de edad, estatura y sexo
•Hemorragia clínicamente significativa (>=G3 según los criterios CTCAE del NCI, v. 4.0) en los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
•Acontecimientos embólicos o trombóticos venosos o arteriales como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio del tto del estudio (excepto trombosis venosa por catéter tratada adecuadamente que se produzca más de 1 mes antes del inicio del tto del estudio).
•Pacientes con indicios o antecedentes de trastornos de la coagulación o trombosis.
•Anomalías cardíacas como insuficiencia cardíaca congestiva (>=clase 2 en la Clasificación de Ross modificada de insuficiencia cardíaca en niños) y arritmias cardíacas que requieran tto antiarrítmico (los betabloqueantes o la digoxina están permitidos).
•Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el alotrasplante de médula ósea).
•Toxicidad no resuelta de grado >1 según CTCAE del NCI, v. 4.0, atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento anterior (excepto alopecia, ototoxicidad inducida por quimioterapia, neuropatía inducida por quimioterapia de G2 y, según los criterios de inclusión anteriores, anemia con hemoglobina ≥ 8 mg/dl y ANC ≥ 1,0 x 10 9/l).
•Derrame pleural o ascitis que provoca una afectación respiratoria (disnea de G 2 según CTCAE del NCI, v. 4.0).
•Cualquier otra enfermedad maligna tratada antes del inicio del estudio.
•Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ttos del estudio, clases de los tratamientos del estudio o excipientes de la formulación.
•Embarazo o lactancia.
•Trastornos gastrointestinales significativos con diarrea como principal síntoma; por ejemplo, enfermedad de Crohn o cualquier trastorno de malabsorción.
•Neumopatía intersticial con signos y síntomas en curso en el momento de la selección.
•Cualquier otra enfermedad o trastorno médico, psicológico o social inestable o grave que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y/o su cumplimiento con los procedimientos del estudio, o que pueda interferir en la participación del paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio.
•Relación estrecha con el centro en que se realiza la investigación
•Se prohíbe cualquier otro tratamiento antineoplásico, incluido cualquier nuevo fármaco en investigación, en un plazo de 28 días o 5 semividas del fármaco (si se conoce la vida media del fármaco en el paciente), lo que sea más corto (o en un plazo de 6 semanas en el caso de la mitomicina C), antes del inicio del tto del estudio. Se permite el tratamiento previo con vincristina o irinotecán, pero el paciente debe someterse al periodo de reposo farmacológico adecuado (5 semividas).
•Factores de crecimiento hematopoyéticos: en los 21 días anteriores al inicio del tto del estudio.
•Radioterapia: <=4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (<= 2 semanas en el caso de radioterapia de campo limitado); deben haber transcurrido >=6 meses si se da >=50 % de radiación en la pelvis; deben haber transcurrido 3 meses en el caso de irradiación craneoespinal .
•Trasplante autólogo de células madre (sin irradiación corporal total) o rescate con células madre en los 3 meses previos al inicio del tto del estudio.
•Anticoagulación terapéutica en las 3 semanas previas al inicio del tto del estudio). Se permite la anticoagulación profiláctica de dispositivos de acceso venoso o arterial siempre y cuando se cumplan los requisitos relativos al tiempo de protrombina (TP), INR y TTP.
•Inductores o inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4 en un plazo de 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del inicio del tto del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - To define the safety profile, maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase II dose (RP2D) of regorafenib administered orally in combination with backbone chemotherapy (vincristine and irinotecan) at relapse in pediatric subjects with rhabdomyosarcoma (RMS) and other solid malignant tumors recurrent or refractory to standard therapy |
| •Definir el perfil de seguridad, la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase II (RP2D) de regorafenib administrado por vía oral en combinación con la quimioterapia estándar (vincristina e irinotecán) en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma y otro tumores malignos sólidos recurrentes o refractarios al tratamiento estándar |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During cycle 1 |
| Durante el primer ciclo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of regorafenib in combination with vincristine and irinotecan
- To evaluate the anti-tumor activity of regorafenib in combination with vincristine and irinotecan
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of irinotecan
- To evaluate pharmacodynamic parameters of regorafenib in combination with vincristine and irinotecan
- Acceptability and palatability of the regorafenib formulations - tablets and granulates |
•Caracterizar la farmacocinética (FC) de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán.
•Evaluar la actividad antitumoral de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
•Caracterizar la farmacocinética (FC) del irinotecán
•Evaluar los parámetros farmacodinámicos de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
•Aceptabilidad y palatabilidad de las formulaciones de regorafenib: comprimidos y granulado |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Tumor evaluation is conducted every 8 weeks.
-Pharamcodynamic parameters evaluated during screening phase and end of treatment
- Taste and texture questionnaire is collected during cycle 1. |
-La evaluación tumoral se realiza cada 8 semanas.
-Los parámetros farmacodinámicos se evalúan durante la fase de selección y al final del tratamiento.
-El cuestionario de sabor y textura se recoge durante el Ciclo 1. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase I dose escalation in pediatric subjects |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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