| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pediatric patients with solid malignant tumors that are recurrent or refractory to standard therapy. |
| Tumori maligni solidi ricorrenti o refrattari alla terapia standard |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pediatric patients with cancer. |
| Tumori maligni in pediatria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To define the safety profile, maximum tolerated dose (MTD) and
recommended phase II dose (RP2D) of regorafenib administered orally as a single agent in a 3-weeks-on / 1- week-off schedule in repeating cycles of 28 days in pediatric subjects with solid malignant tumors recurrent or refractory to standard therapy.
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of regorafenib. |
| Definire il profilo di sicurezza, la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di Fase II (RP2D) di regorafenib somministrato per via orale in monoterapia secondo uno schema di trattamento per 3 settimane con 1 settimana di sospensione a cicli ripetuti di 28 giorni in soggetti pediatrici affetti da tumori maligni solidi ricorrenti o refrattari alla terapia standard • Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di regorafenib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate preliminarily anti-tumor activity of regorafenib
- To evaluate pharmacodynamic parameters of regorafenib
- Acceptability and palatability of the formulations - tablets and granulates (when available per amendment) |
| Valutare preliminarmente l’attività antitumorale di regorafenib • Valutare i parametri farmacodinamici di regorafenib • L’accettabilità e la palatabilità delle formulazioni in compresse e granulato (se disponibili per emendamento) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed Informed Consent Form by subjects and/or subjects’ parents/legal guardians and age appropriate Assent Form by the subjects obtained before any study specific procedure
- Age: from 5 years to less than 18 years old
- Pediatric subjects who are able to swallow tablets
- Diagnosis: subjects must have had histologic verification of solid malignancy at original diagnosis. Subjects with recurrent or refractory solid tumors are eligible, including primary CNS tumors or subjects with known CNS metastases
- Subject’s current disease state must be one for which there is no known effective therapy or therapy proven to prolong survival with an acceptable quality of life. Effective therapy may include surgery, radiation therapy, chemotherapy or any combination of these modalities.
- Sexually active females of childbearing potential and sexually active males must agree to use adequate contraception before entering the program until at least 8 weeks after the last study drug administration. Abstinence is considered an adequate contraception method. For sexually active females, 2 forms of highly effective contraception are mandatory. The investigator or a designated associate is requested to advise the subject on how to achieve an adequate birth control. Adequate contraception is defined in the study as any medically
recommended method (or combination of methods) as per standard of care.
- Female subjects of childbearing potential must have a pregnancy test performed a maximum of 7 days before start of study treatment, and a negative result must be documented before start of study treatment.
- Subjects must have at least one measurable or evaluable lesion according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1. For neuroblastoma subjects with osteomedullary disease, the SIOPEN (International Society of Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group) score will be used.
- Life expectancy of at least 12 weeks from the time of signing informed
consent/assent
- Performance level: Karnofsky ≥ 70% for subjects > 10 years of age and Lansky ≥ 70% for subjects ≤ 10 years of age, except children with motor paresis due to disease. Neurological deficits in subjects must have been stable for a minimum of 1 week prior to first dose of study treatment.
- Subjects with brain tumors or brain metastases must be on stable dose of corticosteroids for at least 1 week prior to first dose of study treatment.
- Adequate hematological function assessed by the following laboratory
requirements conducted within 7 days before starting study treatment:
o Peripheral absolute neutrophil count (ANC): ≥ 1.0 x 10 9/L
o Platelet count : ≥ 100 x 109/L (transfusion independent)
o Hemoglobin : ≥ 8.0 g/ dL
- Adequate renal function defined as creatinine clearance based on Schwartz Estimate ≥ 70 ml/min/1.73 m2 (1)
- International normalized ratio (INR) ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) and partial thromboplastin time (PTT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
- Lipase ≤ 1.5 x ULN
- Adequate hepatic function defined as:
o Aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase (AST/ALT)
≤3.0 x ULN
o Bilirubin (sum of conjugated and unconjugated) ≤ 1.5 ULN
o Alkaline phosphatase limit ≤ 2.5 x ULN for age (≤ 5 x ULN for
subjects with bone tumors) |
| • Modulo di Consenso Informato firmato dai soggetti e/o dai genitori/tutori legali dei soggetti e Modulo di Assenso adatto all’età da parte dei soggetti, rilasciato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio • Età compresa fra 5 anni e meno di 18 anni • Soggetti pediatrici che siano in grado di inghiottire le compresse • Diagnosi: i soggetti devono aver avuto una verifica istologica di tumore maligno solido alla diagnosi iniziale. I soggetti con tumori solidi ricorrenti o refrattari sono eleggibili compresi i tumori primari a carico del SNC o soggetti con note metastasi al SNC • Lo stato attuale di malattia del soggetto deve essere tale per cui non esista una terapia efficace nota o una terapia che sia stata dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità della vita accettabile. Una terapia efficace può comprendere un intervento chirurgico, la radioterapia, la chemioterapia o un insieme di queste modalità. • Le femmine sessualmente attive in età fertile ed i maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima di entrare nel programma fino ad almeno 8 settimane dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio. L’astinenza è considerata un metodo di contraccezione adeguata. Per femmine sessualmente attive, sono indispensabili 2 forme di contraccezione altamente efficaci. Allo sperimentatore o ad un assistente incaricato viene chiesto di consigliare il soggetto sul modo in cui sia possibile ottenere un adeguato controllo delle nascite. Una contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal punto di vista medico (o un insieme di metodi) come da trattamento standard.. • I soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza eseguito al massimo 7 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio e un risultato negativo deve essere documentato prima dell’inizio del trattamento dello studio. • I soggetti devono avere almeno una lesione misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1. Per i soggetti affetti da neuroblastoma con malattia osteomidollare, verrà utilizzato il punteggio del SIOPEN (International Society of Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group). • Aspettativa di vita di almeno 12 settimane dal momento della firma del consenso/assenso informato • Livello di performance: Karnofsky >70% per soggetti > 10 anni e Lansky >70% per soggetti <10 anni, tranne i bambini con paresi motoria dovuta alla malattia. I deficit neurologici nei soggetti devono essere rimasti stabili per un minimo di 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio. • I soggetti con tumori cerebrali o metastasi al cervello devono ricevere una dose stabile di corticosteroidi per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio. • Adeguata funzione ematologica valutata mediante i seguenti requisiti di laboratorio eseguiti entro 7 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio: o Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC): >1,0 x 10 9/L o Conta piastrinica : >100 x 109/L (indipendente dalla trasfusione) o Emoglobina : >8,0 g/ dL • Adeguata funzione renale definita come clearance della creatinina in base alla “Schwartz Estimate” (Stima di Schwartz) >70 ml/min/1.73 m2 (1) • “International Normalized Ratio” (INR) (Rapporto Internazionale Normalizzato) < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) • Lipasi <1,5 volte l’ULN • Adeguata funzione epatica definita come: o Aspartato-aminotransferasi/alanin-aminotransferasi (AST/ALT) <3,0 volte l’ULN o Bilirubina (somma di bilirubina coniugata e non-coniugata) <1,5 volte l’ULN • Limite della fosfatasi alcalina < 2,5 volte l’ULN per l’età (<5 volte l’ULN per soggetti affetti da tumori ossei) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with regorafenib. Subjects permanently withdrawn from study participation will not be allowed to re-enter the study.
- Active or uncontrolled infection (> National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Grade 2 at screening).
- Active hepatitis B or C, or chronic hepatitis B or C requiring treatment with antiviral therapy
- Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
- Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days before start of study medication. Bone marrow biopsy and central lines will not be considered as a major surgical procedure.
- Non-healing wound, ulcer, or bone fracture
- Seizure disorder requiring medication with: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, ethosuximide, valproic acid, tiagabine, felbamate, tiagabine, zomisamide and lamotrigine. Subjects with history of seizures controlled with levetiracetam or gabapentin and subjects with brain tumors receiving prophylactic levetiracetam or gabapentin are allowed to enter the study.
- Subjects with uncontrolled baseline hypertension higher than Grade 1 NCICTCAE v.4.0 (recurrent or persistent [≥24 hours] blood pressure [BP] >ULN: BP > the 95th percentile for age, height, and gender measured as described in Appendix 14.5). Additional information about hypertension is provided in Appendix 14.6.
- Clinically significant bleeding (NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 3 or higher) within 30 days before start of study medication
- Arterial or venous thrombotic or embolic events such as deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before start of study medication (except for adequately treated catheter-related venous thrombosis occurring more than 1 month before the start of study medication)
- Subjects with evidence or history of disorders of coagulation or thrombosis
- Cardiac abnormalities such as congestive heart failure (Modified Ross Heart Failure Classification for Children ≥ class 2) and cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted)
- History of organ allograft (including allogeneic bone marrow transplant)
- Unresolved toxicity higher than NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 1 attributed to any prior therapy/procedure (excluding alopecia, chemotherapy-induced ototoxicity, Grade 2 chemotherapy-induced neuropathy and, as per above eligibility criteria, anemia with hemoglobin ≥ 8 mg/dL and ANC ≥ 1.0 x 10 9/L )
- Pleural effusion or ascites that causes respiratory compromise (NCI-CTCAE v. 4.0 Grade 2 dyspnea)
- Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or
excipients in the formulation
- Pregnancy or breast feeding
- Significant gastrointestinal disorders with diarrhea as a major symptom e.g., Crohn’s disease or any malabsorption condition
- Interstitial lung disease with ongoing signs and symptoms at the time of screening
- Any other serious or unstable illness, or medical, psychological or social
condition, that could jeopardize the safety of the subject and/or his/her
compliance with study procedures, or may interfere with the subject’s
participation in the study or evaluation of the study results
- Close affiliation with the investigational site, e.g. a close relative of the
investigator or a dependent person (e.g. employee or student of the
investigational site) |
| • Precedente trattamento con regorafenib. Ai soggetti ritirati definitivamente dalla partecipazione allo studio non sarà consentito rientrare nello studio. • Infezione in atto o non controllata (> grado 2 allo screening secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE]) • Epatite B o C in atto o epatite B o C cronica che richieda un trattamento con una terapia antivirale • Nota anamnesi di infezione da parte del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) • Intervento di chirurgia maggiore o significativa lesione traumatica entro 28 giorni prima dell’inizio dell’assunzione del farmaco in studio. Una biopsia del midollo osseo e l’inserimento di linee venose centrali non saranno considerate un intervento di grande chirurgia. • Ferita che non guarisca, ulcera o frattura ossea. • Disturbo convulsivo che richieda un trattamento con: carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, etosuccimide, acido valproico, tiagabina, felbamato, tiagabina zomisamide e lamotrigina. Ai soggetti con anamnesi di convulsioni controllate con levetiracetam o gabapentin e soggetti affetti da tumori cerebrali che ricevano levetiracetam o gabapentin come profilassi è consentito di entrare nello studio. • I soggetti affetti da ipertensione non controllata al basale superiore al Grado 1 del NCI-CTCAE v.4.0 (pressione arteriosa ricorrente o persistente [>24 ore] [BP] >ULN: BP > al 95° percentile per l’età, l’altezza ed il sesso misurata come descritto nell’Appendice). Ulteriori informazioni sull’ipertensione sono fornite nell’Appendice. • Emorragia clinicamente significativa (NCI-CTCAE v. 4.0 di Grado 3 o superiore) entro 30 giorni prima dell’inizio del farmaco in studio • Eventi trombotici od embolici arteriosi o venosi come trombosi venosa profonda od embolia polmonare entro 6 mesi prima dell’inizio del farmaco in studio (ad eccezione della trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si sia verificata più di un mese prima dell’inizio del farmaco in studio) • Soggetti con evidenza od anamnesi di disturbi della coagulazione o trombosi • Anormalità cardiache, come l’insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione dell’Insufficienza Cardiaca di Ross modificata per bambini di classe > 2) e le aritmie cardiache che richiedano una terapia anti-aritmica (sono permessi i beta-bloccanti o la digossina) • Anamnesi di eterotrapianto d’organo (compreso il trapianto di midollo osseo eterologo) • Tossicità irrisolta superiore a NCI-CTCAE v. 4.0 di Grado 1 attribuita ad una terapia o ad un procedimento precedente (escludendo l’alopecia, l’oto-tossicità indotta dalla chemioterapia. la neuropatia di Grado 2 indotta dalla chemioterapia e, come per i criteri di eleggibilità suddetti, l’anemia con valori di emoglobina >8 mg/dL e ANC >1.0 x 10 9/L ) • Versamento pleurico od ascite che causi una compromissione respiratoria (NCI-CTCAE v. 4.0 dispnea di Grado 2) • Nota ipersensibilità ad uno dei farmaci in studio, a classi di farmaci in studio o ad eccipienti nella formulazione • Gravidanza o allattamento al seno • Significativi disturbi gastrointestinali con diarrea come sintomo principale ad esempio morbo di Crohn od un’eventuale malattia da malassorbimento • Pneumopatia interstiziale con segni e sintomi in corso al momento dello screening • Qualsiasi altra malattia seria o instabile od affezione medica, psicologica o sociale che possa mettere in pericolo la sicurezza del soggetto e/o la sua conformità con i procedimenti dello studio o che possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio • Affiliazione con la sede della sperimentazione, ad esempio un parente stretto dello sperimentatore o un dipendente (ad esempio dipendente o studente della sede della sperimentazione) Terapia precedente vietata • Altro trattamento antitumorale, comprendente eventuali nuovi farmaci in sperimentazione entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (se si conosce l’emivita del farmaco nei soggetti), quale delle due sia più breve (oppure entro 6 settimane per la mitomicina C), prima dell’inizio del trattamento dello studio • Fattori di crescita emopoietici: entro gli ultimi 21 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio • Radioterapia: <4 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio (< 2 settimane se la radioterapia è a campo limitato); devono essere passati >6 mesi >50% di radiazione sul bacino. • Trapianto di cellule staminali autologhe |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- To define the safety profile, maximum tolerated dose (MTD) and
recommended phase II dose (RP2D) of regorafenib administered orally as a single agent in a 3-weeks-on / 1- week-off schedule in repeating cycles of 28 days in pediatric subjects with solid malignant tumors recurrent or refractory to standard therapy
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of regorafenib |
| • Definire il profilo di sicurezza, la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di Fase II (RP2D) di regorafenib somministrato per via orale in monoterapia secondo uno schema di trattamento per 3 settimane con 1 settimana di sospensione a cicli ripetuti di 28 giorni in soggetti pediatrici affetti da tumori maligni solidi ricorrenti o refrattari alla terapia standard • Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di regorafenib |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During cycle 1. |
| durante ciclo 1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To evaluate preliminarily anti-tumor activity of regorafenib
- To evaluate pharmacodynamic parameters of regorafenib
- Acceptability and palatability of the formulations - tablets and granulates (when available per amendment) |
| • Valutare preliminarmente l’attività antitumorale di regorafenib • Valutare i parametri farmacodinamici di regorafenib • L’accettabilità e la palatabilità delle formulazioni in compresse e granulato (se disponibili per emendamento) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Tumor evaluation is conducted every 8 weeks.
- Pharmacodynamic parameters evaluated during screening phase and end of treatment.
-Taste and texture questionnaire is collected during cycle 1. |
| Valutazione del tumore ogni 8 settimane Valutazione parametri farmacodinamici durante la fase di screening e alla fine del Trattamento Questionario “taste and texture” raccolto durante il ciclo 1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| tollerabilià |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase I dose escalation in pediatric subjects |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit. |
| LPLV |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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