| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Small cell lung cancer |
| Cancer de pulmón microcítico recidivante o refractorio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón microcítico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether the combination of alisertib + paclitaxel improves progression-free survival (PFS) compared with placebo + paclitaxel |
| ? Averiguar si la combinación de alisertib + paclitaxel mejora la supervivencia sin progresión (SSP) en comparación con placebo + paclitaxel |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the safety and tolerability of the combination of alisertib + paclitaxel in small cell lung cancer (SCLC) patients
? To determine whether the combination of alisertib + paclitaxel improves overall survival (OS) compared with placebo + paclitaxel
? To determine whether the combination of alisertib + paclitaxel improves the overall response rate (ORR) compared with placebo + paclitaxel
? To determine whether the combination of alisertib + paclitaxel improves the disease control rate (DCR) compared with placebo + paclitaxel
? To determine whether the combination of alisertib + paclitaxel improves the duration of response (DOR) compared with placebo + paclitaxel
? To evaluate patient lung cancer associated symptoms of cough, dyspnea, and pain as measured by patient-reported outcome (PRO) instruments
? To measure plasma alisertib concentrations to contribute to population pharmacokinetic (PK) analysis |
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de alisertib + paclitaxel en pacientes con cáncer de pulmón microcítico (CPM)
? Averiguar si la combinación de alisertib + paclitaxel mejora la supervivencia general (SG) en comparación con placebo + paclitaxel
? Averiguar si la combinación de alisertib + paclitaxel mejora la tasa general de respuesta (TGR) en comparación con placebo + paclitaxel
? Averiguar si la combinación de alisertib + paclitaxel mejora la tasa de control de la enfermedad (TCE) en comparación con placebo + paclitaxel
? Averiguar si la combinación de alisertib + paclitaxel mejora la duración de la respuesta (DR) en comparación con placebo + paclitaxel
? Evaluar los síntomas de tos, disnea y dolor asociados al cáncer de pulmón medidos a través de instrumentos de resultados notificados por los pacientes (PRO)
? Medir las concentraciones plasmáticas de alisertib para contribuir al análisis farmacocinético (FC) de la población |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients ? 18 years old.
2. Have a pathologically (histology or cytology) confirmed diagnosis of SCLC.
3. Have received and progressed after a platinum based standard chemotherapy regimen for first line treatment of SCLC, either limited stage (LS) or extensive stage (ES). Patients could not have received any prior second-line therapy for relapsed or progressive disease, including re-treatment with original frontline regimen. Patients should have relapsed within < 180 days after their response to first line therapy. At least 3 weeks should have elapsed between the end of first line therapy and the first dose of study drug. No previous irradiation to the only site of measurable or evaluable disease, unless that site had subsequent evidence of progression.
4. Have measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) within ? 2 weeks before randomization. Clear radiographic evidence of disease progression after initial therapy should have been documented.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 (PS 0 1).
6. Patients with treated brain metastases (surgery, whole or stereotactic brain radiation) are allowed, provided the lesions have been stable for at least 2 weeks and the patient is off steroids or is on a stable dose of steroids. Patients should be without neurologic dysfunction that would confound the evaluation of neurological and/or other AEs. Patients with brain metastases should not require use of enzyme-inducing antiepileptic drugs (eg, carbamazepine, phenytoin, or phenobarbital) within 14 days before first dose and during study. Use of newer antiepileptics that do not produce enzyme induction drug-drug interactions (DDIs) is allowed. Radiotherapy must have been completed a minimum of 14 days prior to randomization, and patients must have recovered from AEs related to the radiotherapy to < grade 1 (except alopecia).
7. Patients requiring full systemic anticoagulation are eligible if they have tolerated treatment with a stable dose and schedule without bleeding complications for more than 1 month.
8. Female patients who:
? Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR
? Are surgically sterile, OR
? If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent form (ICF) through 30 days after the last dose of study drug, or
? Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
? Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug, or
? Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
9. The patient or the patient?s legal representative is able to provide written informed consent. Voluntary written consent must be given before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
10. Screening clinical laboratory values as specified below:
? Absolute neutrophil count (ANC) ? 1500/mm3, platelet count ? 100,000/mm3, and hemoglobin ? 9 g/dL
? Total bilirubin ? 1.5 x the institutional upper limit of normal (ULN)
? Serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ? 2.5 x the institutional ULN (< 5 x if liver function test elevations are due to liver metastases)
? Serum albumin ? the lower limit of normal (LLN)
? Creatinine < 1.5 x institutional ULN or estimated creatinine clearance using the Cockcroft-Gault formula ? 30 mL/minute for patients with creatinine levels above institutional limits
11. Stable medical condition, including the absence of acute exacerbations of chronic illnesses, serious infections, or major surgery within 4 weeks before randomization, and otherwise noted in other inclusion/exclusion criteria.
12. Suitable venous access for the conduct of blood sampling and intravenous administration of study treatments.
13. Recovered (ie, ? Grade 1 toxicity) from the reversible effects of prior anticancer therapy. |
1. Pacientes de sexo masculino o femenino ? 18 años.
2. Diagnóstico de CPM confirmado mediante estudios de anatomía patológica (histología o citología).
3. Haber recibido y progresado después de un tratamiento con quimioterapia estándar a base de platino como tratamiento de primera línea para el CPM, ya sea en un estadio localizado (EL) o extendido (EE). Los pacientes no pueden haber recibido ningún tratamiento de segunda línea previo para la enfermedad recidivante o progresiva, ni siquiera un segundo tratamiento con el régimen de primera línea original. Los pacientes deben haber recaído en un plazo < 180 días después de su respuesta al tratamiento de primera línea. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas entre el final del tratamiento de primera línea y la primera dosis del fármaco del estudio. No pueden haber recibido irradiación previa en la única localización de la enfermedad mensurable o evaluable, a menos que dicha localización haya mostrado posteriormente indicios de progresión.
4. Presentar enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) en las ? 2 semanas previas a la aleatorización. Deben haberse documentado indicios radiográficos claros de progresión de la enfermedad tras el tratamiento inicial.
5. Estado general (EG) según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 (EG 0 1)
6. Se pueden inscribir pacientes con metástasis cerebrales tratadas (mediante cirugía o radioterapia cerebral completa o estereotáctica), siempre y cuando las lesiones se hayan mantenido estables durante al menos 2 semanas y el paciente haya dejado los corticoesteroides o los siga tomando con una dosis estable. Los pacientes no deben presentar trastornos neurológicos que hagan confundir la evaluación de AA neurológicos o de otros tipos. Los pacientes con metástasis cerebrales no deben requerir el uso de antiepilépticos inductores enzimáticos (como carbamacepina, fenitoína o fenobarbital) en los 14 días previos a la primera dosis y durante el estudio. Se permite el uso de antiepilépticos más recientes que no produzcan interacciones farmacológicas (IF) de inducción enzimática. La radioterapia debe haber concluido al menos 14 días antes de la aleatorización, y los pacientes deben haberse recuperado de los AA relacionados con la radioterapia hasta < grado 1 (excepto la alopecia).
7. Se podrá inscribir a pacientes que requieran anticoagulación sistémica completa si han tolerado el tratamiento con una dosis y una pauta estables sin complicaciones hemorrágicas durante más de 1 mes.
8. Pacientes de sexo femenino que:
? lleven siendo posmenopáusicas al menos desde 1 año antes de la visita de selección;
? hayan sido esterilizadas quirúrgicamente;
? si tienen capacidad reproductiva, que acepten el uso de 2 métodos anticonceptivos eficaces al mismo tiempo desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI) y hasta 30 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio; o
? acepten la práctica de una abstinencia verdadera, si ello es compatible con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p.e., los métodos del calendario, de la ovulación, los sintotérmicos o los de postovulación] y la interrupción del coito no se consideran métodos anticonceptivos aceptables).
Pacientes varones, aunque hayan sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de someterse a una vasectomía) que:
? acepten utilizar métodos anticonceptivos eficaces de barrera durante todo el periodo de tratamiento del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio; o
? acepten la práctica de una abstinencia verdadera, si ello es compatible con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. e., los métodos del calendario, de la ovulación, los sintotérmicos o los de postovulación para la pareja de sexo femenino] y la interrupción del coito no se consideran métodos anticonceptivos aceptables).
9. Paciente o representante legal de este que sea capaz de otorgar su consentimiento informado por escrito. El consentimiento voluntario por escrito debe otorgarse antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio distinto de la atención médica estándar, siendo consciente de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura.
(para más información véase sección 5.1 del protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior therapy for second-line treatment of SCLC.
2. Patients who relapsed ? 180 days after their response to first-line treatment.
3. Prior treatment with an Aurora A specific-targeted or pan-Aurora-targeted agent, including alisertib in any setting or any other investigational agent in the relapsed setting.
4. Prior treatment with paclitaxel or any other taxane agent.
5. Known hypersensitivity to Cremophor® EL, paclitaxel, or its components.
6. Any comorbid condition or unresolved toxicity that would preclude administration of alisertib or weekly paclitaxel.
7. Prior history of ? Grade 2 neurotoxicity that is not resolved to ? Grade 1.
8. Patients with symptomatic and/or progressive brain metastases or with carcinomatous meningitis.
9. Treatment with clinically significant enzyme inducers within 14 days prior to the first dose of alisertib and during study conduct. Major prohibited enzyme inducers include: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, rifampin, rifabutin, rifapentine, and St. John?s wort.
10. Inability to swallow alisertib or other orally administered medications.
11. Requirement for administration of proton pump inhibitor (PPI), H2 antagonist, or pancreatic enzymes. Use of any PPI in either continued or intermittent use will be prohibited during the conduct of the study and patients must discontinue any use of PPI within 4 days prior to the first dose of alisertib.
12. Diagnosed with or treated for another malignancy within 3 years before the first dose of study drug, or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type may be enrolled in the study if they have undergone complete resection and no evidence of active disease is present.
13. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition(s), including uncontrolled diabetes, malabsorption, resection of the pancreas or upper small bowel, requirement for pancreatic enzymes, any condition that would modify small bowel absorption of oral medications, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for enrollment in this study.
14. History of myocardial infarction, unstable symptomatic ischemic heart disease, uncontrolled hypertension despite appropriate medical therapy, any ongoing cardiac arrhythmias of Grade > 2, thromboembolic events (eg, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or symptomatic cerebrovascular events), or any other cardiac condition (eg, pericardial effusion or restrictive cardiomyopathy) within 6 months before receiving the first dose of study drug. Chronic stable atrial fibrillation on stable anticoagulant therapy is allowed. Patients with a pacemaker may be enrolled in the study upon discussion with the project clinician.
15. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection, hepatitis B or hepatitis C. Testing is not required in the absence of clinical findings or suspicion. Patients with prior allogeneic bone marrow or organ transplantation or with an active condition of chronic immune suppression are not eligible.
16. Infection requiring IV antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before the first dose of study drug.
17. Patients who are lactating or have a positive serum pregnancy test.
18. Surgery within 3 weeks (or 2 weeks for a minor surgery) before study enrollment and not fully recovered to baseline or to a stable clinical status. Insertion of a vascular device is allowed.
19. Unwilling or unable to comply with the protocol or
cooperate fully with the investigator and site personnel. |
1. Cualquier tratamiento previo de segunda línea para el CPM.
2. Pacientes que hayan recaído ? 180 días después de su respuesta al tratamiento de primera línea.
3. Tratamiento previo con un agente dirigido específicamente a la proteína-cinasa Aurora A o a todas las proteínas-cinasas Aurora, incluido el alisertib en cualquier entorno o cualquier otro fármaco en investigación para las recaídas.
4. Tratamiento previo con paclitaxel o con cualquier otro taxano.
5. Hipersensibilidad conocida al Cremophor® EL, al paclitaxel o a sus componentes.
6. Cualquier comorbilidad o toxicidad sin resolver que impida la administración del alisertib o del paclitaxel semanalmente.
7. Antecedentes de neurotoxicidad ? grado 2 sin resolver hasta ? grado 1.
8. Pacientes con metástasis cerebral sintomática o progresiva o con meningitis carcinomatosa.
9. Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos en los 14 días previos a la primera dosis de alisertib y durante la realización del estudio. Entre los principales inductores enzimáticos prohibidos se encuentran la fenitoína, la carbamacepina, el fenobarbital, la rifampicina, la rifabutina, la rifapentina y el hipérico o hierba de san Juan.
10. Incapacidad para tragar el alisertib u otros medicamentos administrados por vía oral.
11. Necesidad de administración de inhibidores de la bomba de protones (proton pump inhibitors, PPI), de antagonistas de los receptores H2 o de enzimas pancreáticas. Queda prohibido el uso de cualquier PPI de forma continua o intermitente durante la realización del estudio, y los pacientes deben interrumpir el consumo de cualquier PPI en los 4 días previos a la primera dosis de alisertib.
12. Diagnóstico o tratamiento para otra neoplasia maligna en los 3 años previos a la primera dosis del fármaco del estudio, o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna con algún indicio de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel distinto del melanoma o con carcinoma in situ de cualquier tipo pueden participar en el estudio si se han sometido a una resección completa y no presentan indicios de enfermedad activa.
13. Presencia de otras afecciones graves médicas o psiquiátricas, ya sean agudas o crónicas, como diabetes incontrolada, malabsorción, resección pancreática o de la porción superior del intestino delgado, necesidad de recibir enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción en el intestino delgado de medicamentos por vía oral o anomalías analíticas que puedan incrementar el riesgo asociado a la participación en este estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, haga que el paciente sea inadecuado para su inscripción en este estudio.
14. Antecedentes de infarto de miocardio, isquemia cardíaca sintomática inestable, hipertensión incontrolada a pesar de recibir un tratamiento médico adecuado, cualquier otra arritmia cardíaca en curso de grado > 2, episodios tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o episodios cerebrovasculares sintomáticos), o bien cualquier otra afección cardíaca (p. ej., derrame pericárdico o miocardiopatía restrictiva) en los 6 meses previos a la recepción de la primera dosis del fármaco del estudio. Se admite la fibrilación auricular crónica estable con tratamiento anticoagulante. Los pacientes con marcapasos podrán ser inscritos en este estudio tras consultar con el médico del proyecto.
15. Antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de la hepatitis B o de la hepatitis C. No es necesario realizar las pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o de sospecha. Los pacientes sometidos previamente a trasplante alógeno de médula ósea o de algún órgano, o que presenten alguna afección activa de inmunosupresión crónica no serán aptos.
16. Infección que requiera tratamiento antibiótico IV u otra infección grave en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Pacientes que estén amamantando o que hayan dado positivo en una prueba de embarazo en suero.
18. Intervención quirúrgica en las 3 semanas anteriores (o 2 semanas si se trata de cirugía menor) a la inscripción en el estudio y que no hayan recuperado plenamente su estado inicial o cuyo estado clínico no sea estable. Se permite la inserción de dispositivos vasculares.
19. Rechazo o incapacidad para cumplir el protocolo o para colaborar plenamente con el investigador y el personal del centro. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is PFS |
| El criterio de valoración principal es la SSP. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS will be assessed every cycle of therapy for the first 6 months, and then every 2 cycles between Days 21 and 28
It is expected that the study will last approximately 22 months to reach the final analysis of the PFS endpoint for the maximum sample size (16 months of enrollment and 6 months of additional follow-up for PFS) |
La SSP se evaluará en cada ciclo de tratamiento durante los 6 primeros meses, y posteriormente cada 2 ciclos entre los días 21 y 28.
Se espera que el estudio dure aproximadamente 22 meses hasta llegar al análisis final del criterio de valoración de SSP con el tamaño muestral máximo (16 meses de inscripción y 6 meses de seguimiento adicional para la SSP). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Safety and tolerability
? OS
? ORR, including complete response rate (CRR)
? Disease control rate (DCR)
? Duration of response (DOR)
? Symptom score, time to symptom relief, percentage of patients experiencing symptom relief, and time to symptom progression (cough, dyspnea, and pain)
? Plasma alisertib concentration (ie, PK) |
? Seguridad y tolerabilidad
? SG
? TGR, incluida la tasa de respuesta completa (TRC)
? Tasa de control de la enfermedad (TCE)
? Duración de la respuesta (DR)
? Puntuación de síntomas, período transcurrido hasta el alivio de los síntomas, porcentaje de pacientes que experimentan alivio sintomático y periodo transcurrido hasta la progresión de los síntomas (tos, disnea y dolor)
? Concentración plasmática de alisertib (es decir, la FC) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
safety- ongoing
Patients will be followed for OS every 2 months (± 2 weeks) until death events are obtained from approximately 80% of all patients in the ITT population or 14 months after last patient is randomized, whichever occurs first |
Seguridad en curso
Se hará un seguimiento de SG de los pacientes cada 2 meses (± 2 semanas) hasta que se obtengan eventos de muerte aproximadamente del 80 % de todos los pacientes de la población ITT o hasta 14 meses después de aleatorizar al último paciente, lo que suceda primero. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Spain |
| Poland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 22 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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