E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
interstitial lung disease |
enfermedad pulmonar intersticial de la infancia (chILD, children´s interstitial lung disease) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
interstititial lung disease |
enfermedad pulmonar intersticial de la infancia (chILD, children´s interstitial lung disease) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10022611 |
E.1.2 | Term | Interstitial lung disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
START HCQ block To evaluate the efficacy of HCQ after 28 days of treatment in chILD compared to placebo.
STOP HCQ block To evaluate the efficacy of HCQ after 84 days of treatment in chILD compared to Placebo |
Bloque START: Evaluar la eficacia de HCQ en chILD a los 28 días de tratamiento en comparación con placebo.
Bloque STOP: Evaluar la eficacia de HCQ en chILD a los 84 días de tratamiento en comparación con placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
START HCQ block - To evaluate the efficacy of HCQ after 56 days of treatment in chILD compared to 28 days. - To evaluate the safety of HCQ after 28 and 56 days of treatment in chILD. - To evaluate blood levels of HCQ after 28 and 56 days of treatment in chILD.
STOP HCQ block - To evaluate the efficacy of chronic (> 3 months) HCQ treatment in chILD compared to placebo. - To evaluate the safety of HCQ after > 3 months of treatment in chILD. - To evaluate blood levels of HCQ before and after treatment in chILD |
- Evaluar la eficacia de HCQ en chILD a los 56 días de tratamiento y compararla con los resultados a los 28 días de tratamiento.
- Evaluar la seguridad de HCQ en chILD a los 28 y 56 días de tratamiento.
- Evaluar los niveles sanguíneos de HCQ en chILD a los 28 y 56 días de tratamiento. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Patients should be clinically stable during baseline (between Visit 1 and 2) for inclusion into the study a) To determine this, attending physicians can use SpO2 in room air for patients on room air or on O2-supplement; the absolute difference on SpO2 is expected not to be ≥ 5% between Visit 1 and 2. For patients on respiratory support, the summary key parameters should not change ≥ 20% between Visit 1 and 2 and b) No major changes in other medications between Visit 1 and 2 2)Mature newborn ≥ 37 weeks of gestation, age ≥ 3 wks and < 2y or Infants and children (≥ 2 y and < 18 y) or Adults (≥18 and ≤30 y) or Previously preterm (≤ 37 weeks of gestation) babies or children and adults of all ages if chILD genetically diagnosed (see inclusion criterion 3.) 3) Diagnosis of chronic (≥ 3 wks of duration) diffuse parenchymal lung disease (DPLD = chILD), defined in at least one of the following ways: a) chILD genetically diagnosed Surfactant dysfunction disorders including patients with mutations in SFTPC, SFTPB, ABCA3, TTF1 (Nkx2-1), further extremely rare entities with specific mutations, for example in TBX4, NPC2, NPC1, NPB, COPA, LRBA and other genes. In this case, also previously preterm (≤ 37 weeks of gestation) babies or children and adults of all ages can be included into the study. b) chILD histologically diagnosed • Chronic pneumonitis of infancy (CPI) • Desquamative interstitial pneumonia (DIP) • Lipoid pneumonitis / Cholesterol pneumonia • Nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) • PAP after the exclusion of mutations in GMCSF-Ra/b and GMCSF autoantibodies* • Usual interstitial pneumonia (UIP) • Follicular bronchitis/ bronchiolitis/ Lymphogenic interstitial pneumonia (LIP) • Storage disease with primary pulmonary involvement (e.g. Nieman Pick) • Hermansky Pudlak Syndrome • Idiopathic pulmonary haemorrhage (haemosiderosis)* • Other histology diagnosing chILD, in particular combination of the above pattern, but not exclusively 4) Start block: no HCQ treatment in the last 12 weeks Stop block: stable HCQ treatment for at least the last 12 weeks 5) Ability of subject or/and legal representatives to understand character and individual consequences of clinical trial. 6) Signed and dated informed consent of the subject (if the subject has the ability) and the representatives (of underaged children) must be available before start of any specific trial procedures. |
1) Los pacientes deberían encontrarse clinicamente estables durante el periodo inicial (entre la visita 1 -2) para la inclusión en el estudio. a) Para su determinación, los médicos pueden usar SpO2 en pacientes que se encuentren en habitaciones al aire libre o aquellos que necessiten suplementación de oxigeno. La diferencia absoluta para SpO2 no se prevee que sea ≥ 5% entre la visita 1 y 2. Para pacientes con asistencia respiratòria, los parametros claves resuminos no deben cambiar ≥ 20% entre la visita 1 y 2. Además, b) Que no existan cambios importante en otras medicaciones entre la visita 1 y 2.
2) Recién nacidos maduros (≥ 37 semanas de gestación, edad ≥ 3 semanas y < de 2 años) o bebes y ninos (≥ 2 años y < 18 años) o adultos (≥18 y ≤30 años). También, para el caso de bebes pre-términos (≤ 37 semanas de gestación) o ninos y adultos de todas las edades, si han sido diagnosticados geneticamente para chILD (ver criterio de inclusión 3)
3) Diagnostico de Enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa (DPLD= chILD) crònica (≥ 3 semanas de duración), descrito en, al menos, una de las siguientes formas: a) Diagnosticado geneticamente para chILD, definiéndose ello como: mutaciones en SFTPC, SFTPB, ABCA3, TTF1 (Nkx2-1), mutacions específicas en pacientes con enfermedades extremadamente rares (por ejemplo: mutaciones en TBX4, NPC2, NPC1, NPB, COPA, LRBA y otros genes). En este caso, estos pacientes podran ser incuidos dentro del estudio. b) Historial diagnostico para chILD, a partir de las siguientes afecciones: • Neumonia crònica infantil (CPI) • Neumonía insterticial descamativa (DIP) • Neumonitis lipoidea / Neumonia por colesterol • Neumonia intersticial no especifica (NSIP) • PAP después de la exclusión de mutaciones en GMCSF-Ra/b y GMCSF auto-anticuerpos* • Neumonía intersticial común (UIP) • Follicular bronchitis/ bronchiolitis/ Lymphogenic interstitial pneumonia (LIP) • Enfermedad de almacenamiento con pariticipación primaria pulmonar (e.g. Nieman Pick) • Síndrome Hermansky Pudlak • Hemorragia pulmonar idiopática (haemosiderosis)* • otro tipo de historial diagnostico para chILD, a través de la combinación de las afecciones arriba comentada, però no solo exclusivamente por estas. 4) Bloque START: los pacientes no pueden haber sido tratados con HCQ en las últimes 12 semanas. El bloque STOP: Los pacientes deben de haber tenido un tratamiento estable de HCQ por, al menos, las 12 últimas semanas. 5) Capacidad del sujeto y/o representante legal para entender la naturaleza y las consecuencias del ensayo clínico. 6) Firma y fecha del consentimiento informado por el paciente (si el paciente puede realizar ello) y el representante (en caso de menores de edad) debe ser estar disponible antes de començar cualquier actividad expecífica del procedimiento del ensayo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects presenting with any of the following criteria will not be included in the trial: - chILD primarily related to developmental disorders - chILD primarily related to growth abnormalities reflecting deficient alveolarisation - hILD related to chronic aspiration - chILD related to immunodeficiency - chILD related to abnormalities in lung vessel structure - chILD related to organ transplantation/organ rejection/GvHD - chILD related to recurrent infections - Acute severe infectious exacerbations - Known hypersensitivity to HCQ, or other ingredients of the tablets (lactose-monohydrate, povidone, maize starch, magnesium stearate, hypromellose, macrogol or titanium dioxide (E 171), silicon dioxide or mannitol), to sucrose-octaacetate or sodium saccharine. - Proven retinopathy or maculopathy - Glucose-6-phosphate-dehydrogenase deficiency resulting in favism or hemolytic anemia - Myasthenia gravis - Hematopoetic disorders - Pregnancy and lactation (Women with childbearing potential have to practice a medically accepted contraception during trial and till three months after the end of the treatment with HCQ, and a negative pregnancy test (serum or urine) should be existent on Visit 1, if girls of childbearing age and only if sexual relations are known or probable. It is at the discretion and responsibility of the attending physician to decide, whether a pregnancy test is necessary or not. Reliable contraception are systematic contraceptives (oral, implant, injection). Women that are sterile by surgery can participate in the trial. At the discretion of the investigator, sexual abstinence is also accepted as contraceptive method. Girls after menarche have to receive a counselling about birth control methods in presence of at least one parent, which has to be documented in the patient notes. - Participation in other clinical trials during the present clinical trial or not beyond the time of 4 half-lives of the medication used, at least one week. - Hereditary galactose intolerance, lactase deficiency or glucose-galactose-malabsorption - Renal insufficiency at screening, defined as glomerular filtration rate (GFR) o < 40 mL/min/1.73 m2 in patients age 3 to 8 weeks o < 60 mL/min/1.73 m2 in patients ≥ 8 weeks of Age (KDIGO guideline 2012, K/DOQI guideline 2002) - Liver disease, gastrointestinal disorder, haematological disorder, epilepsy or other neurological disorder, psoriasis, porphyria at the discretion of the treating physician - Simultaneous prescription of other potentially nephrotoxic or hepatotoxic medication at the discretion of the treating physician |
Los sujetos que presenten alguno de los sigueintes criterios no seran incluidos en el ensayo: 1) chILD relacionado primordialmente con trastornos del desarrollo. 2) chILD relacionado primordialmente con anormalidades en el crecimiento reflejado en una deficiència de la alveolarización. 3) chILD relacionado primordialmente con aspiración crònica 4) chILD relacionado primordialmente con inmunodeficiencia 5) chILD relacionado primordialmente con anormalidades en la estructura de los vasos pulmonares 6) chILD relacionado primordialmente con trasplante de órganos/ rechazo de órganos/ GvHD 7) chILD relacionado primordialmente con infección concurrente 8) Exacerbación de una infección aguda grave. 9) Conocimiento de hipersensibilidad a HCQ u otro excipiente de la cápsula a utilizar en el ensayo como HCQ (lactosa-monohidrato, povidona, almidón de maíz, estearato magnésico, hipromelosa, macrogol o dióxido de titanio (E-171), dióxido de silicona o manitol), o también a octoacetato de sacarosa o sacarina sódica. 10) Retinopatía o maculopatía probada. 11) Deficiencia de glucosa-6-fosfato-dihidrogenasa (favism) o anemia hemolítica 12) Miastenia grave 13) Desordenes hematopoyético 14) Embarazo y lactancia (mujeres en edad fértil o potencialmente fértil tienen que aceptar un método anticonceptivo durante el ensayo y hasta 3 meses después de la finalización del tratamiento con HCQ. Además, un resultado negativo en la prueba de embarazo (por serum u orina) debe de existir en la visita 1, en aquellas chicas en edad fértil y que se conozca o sea probable las relaciones sexuales. El uso del test de embarazo queda bajo consideración del médico, si debe usarse o no. Los anticonceptivos más viables son: anticonceptivos sistemáticos (orales, implantados, inyectados). En el caso de mujeres estériles quirúrgicamente pueden participar en el ensayo. El método anticonceptivo de la no práctica sexual de los participante queda bajo consideración del médico si quiere usarse o no. Las niñas después de adquirir la menstruación tienen que recibir asesoramiento sobre métodos de control del embarazo, en presencia de al menos, uno de los padres, quedando ello recogido en la historia clínica del paciente. 15) Participación en otros ensayos clínicos durante el tiempo de este ensayo, o que no haya pasado un tiempo más allá de 4 vidas medias del medicamento que se utilizó en el anterior ensayo (al menos 1 semana). 16) Intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactosa o mala absorción de glucosa-galactosa. 17) Insuficiencia renal en el screening, definido ello a partir de una tasa de infiltración glomerular (GFR) de: o < 40 mL/min/1.73 m2 en pacientes con una edad de entre 3-8 semanas o < 60 mL/min/1.73 m2 en pacientes ≥ 8 semanas de edad (guía KDIGO 2012, guia K/DOQI 2002) 18) Desorden gastrointestinal, enfemerdad hepàtica, desorden hematologico, epilèpsia u otra ptología neurològica, psoriasis, porfíria considerada por el medico que esté tratando. 19) Prescripción simultanea de otros medicamentos neurotóxicos o hepatotóxicos, a criterio del medico. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
START HCQ block Relative change trial day 1 (i.e. Visit 2) through day 28 (i.e. Visit 3) and relative change day 28 to day 56, (i.e. Visit 4): change active compound compared to change placebo
STOP HCQ block Relative change trial day 1 (i.e. Visit 2) through day 84 (i.e. Visit 5): change active compound compared to change placebo |
Bloque START HCQ Cambio relativo desde el día 1 del estudio (Visita 2) hasta el día 28 (Visita 3) y cambio relativo del día 28 al día 56 (Visita 4): cambio observado con tratamiento activo en comparación con el cambio observado con placebo. Bloque STOP HCQ Cambio relativo en la oxigenación desde el día 1 (Visita 2) hasta el día 84 (Visita 5): cambio observado con tratamiento activo en comparación con el cambio observado con placebo. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
28/56 / 84 days |
28/56 / 84 días |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- For both, START and STOP HCQ blocks absolute and relative change under the active compound from trial day 1 (i.e. Visit 2), to START block: day 28 (i.e. Visit 3), STOP block: day 84 (i.e. Visit 5) each, will be compared to change under placebo. The following variables will be investigated:
- Oxygen saturation (O2-sat, in room air) (only absolute, as relative already primary outcome) - Respiratory rate (RR, in room air) (relative and absolute)
- Retractions (yes/no) - Coughing (yes/no) - Oxygen demand
- pO2, pCO2 (capillary, in room air) - Chest x-ray - Quality-of-life - Health economics - Overall survival - Weight for height - Cumulative amounts of steroid equivalents. Clinical course of lung disease (since last visit): Healthy/ Sick-better/ Sick-same/ Sick-worse/ Patient died - Pulmonary exacerbation (since last visit) If > 5y old (If a child ≤ 5 years is already able to perform the listed investigations (spirometry or bodyplethysmography), these should also be performed and documented at the discretion of the investigator.) The following lung function parameters will be assessed: FEV1 % predicted (recorded in L), FEV 1 (L), FVC % predicted (recorded in L), FVC (L); MEF 75 (L/s); MEF 50 (L/s); MEF 25 (L/s); TLC (L); ITGV (L); RV (L); R eff (kPa*s/L); R eff predicted (%). reference values according to the GLI 2012 lung function regression equations
- 6 minute walking distance (meter) - O2-saturation before and after 6MWT - Borg scale
- If ventilated: Duration (h) of mechanical ventilation NO (%), ECMO yes/no, if yes VA/VV, double lumen vs. single lumen, Flow-rate.
- Safety monitoring Adverse events, clinical laboratory values (GOT, Creatinine, gGT, blood count, differential, LDH, potassium, steady state drug level), ECG, ophthalmologic review |
Cambio absoluto y cambio relativo, desde el día 1 del estudio (Visita 2) al día 28 para el bloque HCQ START, y desde el día 1 del estudio al día 84 (Visita 5) para el bloque HCQ STOP: cambio observado con tratamiento activo en comparación con el cambio observado con placebo. Se investigará el cambio en los siguientes parámetros: • Saturación de oxígeno (sólo cambio absoluto, el cambio relativo es el criterio de valoración principal) • Frecuencia respiratoria • Retracciones, tos • Demanda de oxígeno • pO2, pCO2 • Radiografía de tórax • Calidad de vida • Economía de la salud • Supervivencia global • Peso por altura • Cantidades acumulativas de equivalentes de esteroides • Exacerbaciones pulmonares Si el paciente tiene > 5 años: • Parámetros de la espirometría o pletismografía corporal • Test de la marcha de los 6 minutos (TM6M): distancia y saturación de O2 antes y después del test • Escala de Borg Parámetros de seguridad • Acontecimientos adversos • Parámetros de laboratorio • Anormalidades en el ECG • Anormalidades oftalmológicas |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
56 / 84 days |
56 / 84 días |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Italy |
Poland |
Portugal |
Spain |
Turkey |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última visita, último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |