Clinical Trial Results:
A Randomized Phase 3 Open Label Study of Nivolumab versus Bevacizumab and a Safety Study
of Nivolumab or Nivolumab in Combination with Ipilimumab in Adult Subjects with Recurrent
Glioblastoma (GBM) (CheckMate 143: CHECKpoint pathway and nivoluMAb clinical Trial Evaluation 143).
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Summary
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EudraCT number |
2013-003738-34 |
Trial protocol |
DE IT ES BE DK PL FR NL |
Global end of trial date |
21 Jun 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Apr 2025
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First version publication date |
02 Apr 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CA209-143
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussee de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
Global Submission Management, Clinical Trials, Bristol-Myers Squibb, mg-gsm-ct@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, mg-gsm-ct@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jul 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Jun 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Cohort 1 and 1b (Safety Lead-in):
To evaluate the safety and tolerability of nivolumab and nivolumab in combination with
ipilimumab
Cohort 2:
To compare the overall survival (OS) of nivolumab versus bevacizumab.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial participants were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Feb 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 301
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Worldwide total number of subjects |
529
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EEA total number of subjects |
179
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
414
|
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From 65 to 84 years |
115
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
529 participants participated in the study. 4 (81 directly treated, 423 randomized and treated). GBM = Glioblastoma MGMT = O6-methylguanin-DNA-methyltransferase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Before treatment period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1: Arm N1+I3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 1 mg/kg administered as a 60-minute intravenous (IV) infusion followed by ipilimumab 3 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
1 mg/kg
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Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
|
Cohort 1: Arm N3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Cohort 1b: Arm N3+I1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg administered as a 60-minute IV infusion followed by ipilimumab 1 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
1 mg/kg
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part A Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part A Cohort 1d: Arm N3+RT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part B Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part B Cohort 1d: Arm N3+RT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Cohort 2: Arm N3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Cohort 2: Arm B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Bevacizumab 10 mg/kg dosed every 2 weeks as 90-minute IV infusion for the first dose and 60-minute IV infusions for subsequent doses if the first infusion is tolerated | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
10 mg/kg
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 81 participants were not randomized but directly treated. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 81 participants were not randomized but directly treated. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 81 participants were not randomized but directly treated. |
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Period 2
|
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Period 2 title |
Treatment period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1: Arm N1+I3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 1 mg/kg administered as a 60-minute intravenous (IV) infusion followed by ipilimumab 3 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
1 mg/kg
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Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
1 mg/kg
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Arm title
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Cohort 1: Arm N3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Cohort 1b: Arm N3+I1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg administered as a 60-minute IV infusion followed by ipilimumab 1 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
1 mg/kg
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part A Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part A Cohort 1d: Arm N3+RT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part B Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Part B Cohort 1d: Arm N3+RT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
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Arm title
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Cohort 2: Arm N3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
3 mg/kg
|
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Arm title
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Cohort 2: Arm B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Bevacizumab 10 mg/kg dosed every 2 weeks as 90-minute IV infusion for the first dose and 60-minute IV infusions for subsequent doses if the first infusion is tolerated | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
10 mg/kg
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Arm N1+I3
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Reporting group description |
Nivolumab 1 mg/kg administered as a 60-minute intravenous (IV) infusion followed by ipilimumab 3 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1: Arm N3
|
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1b: Arm N3+I1
|
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg administered as a 60-minute IV infusion followed by ipilimumab 1 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
|
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A Cohort 1d: Arm N3+RT
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B Cohort 1d: Arm N3+RT
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm N3
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm B
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg dosed every 2 weeks as 90-minute IV infusion for the first dose and 60-minute IV infusions for subsequent doses if the first infusion is tolerated | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Arm N1+I3
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Reporting group description |
Nivolumab 1 mg/kg administered as a 60-minute intravenous (IV) infusion followed by ipilimumab 3 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||
Reporting group title |
Cohort 1: Arm N3
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||
Reporting group title |
Cohort 1b: Arm N3+I1
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg administered as a 60-minute IV infusion followed by ipilimumab 1 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||
Reporting group title |
Part A Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||
Reporting group title |
Part A Cohort 1d: Arm N3+RT
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||
Reporting group title |
Part B Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||
Reporting group title |
Part B Cohort 1d: Arm N3+RT
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm N3
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm B
|
||
Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg dosed every 2 weeks as 90-minute IV infusion for the first dose and 60-minute IV infusions for subsequent doses if the first infusion is tolerated | ||
Reporting group title |
Cohort 1: Arm N1+I3
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 1 mg/kg administered as a 60-minute intravenous (IV) infusion followed by ipilimumab 3 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||
Reporting group title |
Cohort 1: Arm N3
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||
Reporting group title |
Cohort 1b: Arm N3+I1
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg administered as a 60-minute IV infusion followed by ipilimumab 1 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter | ||
Reporting group title |
Part A Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||
Reporting group title |
Part A Cohort 1d: Arm N3+RT
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||
Reporting group title |
Part B Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide | ||
Reporting group title |
Part B Cohort 1d: Arm N3+RT
|
||
Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy | ||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm N3
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks | ||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm B
|
||
Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg dosed every 2 weeks as 90-minute IV infusion for the first dose and 60-minute IV infusions for subsequent doses if the first infusion is tolerated | ||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with Drug-Related Adverse Events Leading to Discontinuation by Worst CTC Grade for All Treated Participants in Cohorts 1, 1b, 1c and 1d Who Permanently Discontinued Study Medication Prior to Completing Four Doses [1] [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced a drug-related adverse event leading to drug discontinuation by worst grade (grade 5 being the worst) prior to complete four-dose treatment. Toxicities were graded using the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. MedDRA Version: 24.1
|
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Includes events reported between first dose and 30 days after last dose of study therapy (up to 3 doses, up to approximately 2 months)
|
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with Adverse Events (Worst Grade) in Cohorts 1, 1b, 1c and 1d [3] [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced an adverse event by worst grade in each treatment arm. Toxicities were graded using the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. MedDRA Version: 24.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose to 30 days post last dose (up to approximately 34 months).
|
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with Serious Adverse Events (Worst Grade) in Cohorts 1, 1b, 1c and 1d [5] [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced a serious adverse event by worst grade in each treatment arm. Toxicities were graded using the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. MedDRA Version: 24.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first dose to 30 days post last dose (up to approximately 34 months).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with Specific Laboratory Abnormalities in Liver Tests in Cohorts 1, 1b, 1c and 1d [7] [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced a laboratory abnormality of the liver in each treatment arm.
MedDRA Version: 24.1
Aspartate aminotransferase (AST) Alanine aminotransferase (ALT) Upper Limit of Normal (ULN) Denominator corresponds to participants with at least on one treatment measurement of the corresponding laboratory parameter. Includes laboratory results reported after the first dose and within 30 days of last dose of study therapy.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From first dose to 30 days post last dose (up to approximately 34 months).
|
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| Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with Specific Laboratory Abnormalities in Thyroid Tests in Cohorts 1, 1b, 1c and 1d [9] [10] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced a laboratory abnormality of the thyroid in each treatment arm.
MedDRA Version: 24.1
Free T3 (FT3) Free T4 (FT4) Lower Limit of Normal (LLN)
(A) Within a 2-week window after the abnormal TSH test date. (B) Includes participants with TSH abnormality and with no FT3/FT4 test values in the 2-week window or with non-abnormal value(s) from only one of the two tests and no value from the other test.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From first dose to 30 days post last dose (up to approximately 34 months).
|
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| Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) for Cohort 2 [11] | ||||||||||||
End point description |
OS was measured in months from the time of randomization to the event date (death) due to any cause. A participant who has not died will be censored at the last known alive date.
Based on Kaplan-Meier Estimates. Hazard ratio from Cox proportional hazard model stratified by presence of measurable lesions at baseline per IVRS. P-value from log-rank test stratified by presence of measurable lesions at baseline per IVRS.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Time between the date of randomization and the date of death due to any cause (up to up to 17Jun2019, approximately 5 years)
|
||||||||||||
| Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohort 2 only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) Cohort 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Arm N3 v Cohort 2: Arm B
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
369
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.3791 | ||||||||||||
Method |
log-rank test stratified | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.89 | ||||||||||||
upper limit |
1.36 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) at 12 Months for Cohort 2 [12] | ||||||||||||
End point description |
OS(12) is measured as the percentage of participants alive at 12 months per Kaplan-Meier curve of OS. Z test with variance estimation based on Greenwood formula using log(-log) transformation.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to 12 months following randomization
|
||||||||||||
| Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohort 2 only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) at 12 months - Cohort 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Arm N3 v Cohort 2: Arm B
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
369
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.9208 | ||||||||||||
Method |
Z test with variance estimation based on | ||||||||||||
Parameter type |
Difference of OS rates at 12 months | ||||||||||||
Point estimate |
-0.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-10.8 | ||||||||||||
upper limit |
9.7 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) for Cohort 2 [13] | ||||||||||||
End point description |
ORR was measured by the percentage of participants whose best overall response (BOR) is confirmed Complete Response (CR) or Partial Response (PR) divided by response evaluable participants. The best overall response (BOR) is determined once all the data for the participant is known. BOR is defined as the best response designation, as determined by investigators, recorded between the date of randomization and the date of objectively documented progression per RANO criteria, the date of subsequent therapy, or date of surgical resection, whichever occurs first.
Confidence interval based on the Clopper and Pearson method. For the comparison of the odds ratio of Nivolumab over Bevacizumab, the Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) method of weighting was utilized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to the date of the first documented tumor progression or death due to any cause (up to approximately 10 years and 5 months)
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| Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohort 2 only. |
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Statistical analysis title |
Objective Response Rate (ORR) for Cohort 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Arm N3 v Cohort 2: Arm B
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Number of subjects included in analysis |
309
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.29
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.15 | ||||||||||||
upper limit |
0.59 | ||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) for Cohorts 1c and 1d [14] | ||||||||||||||||||||
End point description |
OS was measured in months from the time of randomization (Part B) or time of treatment (Part A) to the event date (death) due to any cause. A participant who has not died will be censored at the last known alive date.
Based on Kaplan-Meier Estimates.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time between the date of randomization and the date of death due to any cause (up to approximately 10 years and 5 months)
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| Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1c, and 1d only. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) for Cohort 2 [15] | ||||||||||||
End point description |
PFS was measured in months from the time of randomization to the date of the first documented tumor progression or death due to any cause. Based on Kaplan-Meier Estimates. Hazard ratio from Cox proportional hazard model stratified by presence of measurable lesions at baseline per IVRS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to the date of the first documented tumor progression or death due to any cause (up to approximately 10 years and 5 months)
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| Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohort 2 only. |
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Statistical analysis title |
Progression Free Survival (PFS) for Cohort 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Arm N3 v Cohort 2: Arm B
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Number of subjects included in analysis |
369
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.88
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.5 | ||||||||||||
upper limit |
2.35 | ||||||||||||
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End point title |
Post-hoc Overall Survival (OS) for Cohort 2 [16] | ||||||||||||
End point description |
OS was measured in months from the time of randomization to the event date (death) due to any cause. A participant who has not died will be censored at the last known alive date.
Based on Kaplan-Meier Estimates. Hazard ratio from Cox proportional hazard model stratified by presence of measurable lesions at baseline per IVRS. P-value from log-rank test stratified by presence of measurable lesions at baseline per IVRS.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Time between the date of randomization and the date of death due to any cause (up to approximately 10 years and 5 months)
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| Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Prespecified to be collected for Cohorts 1, 1b, 1c, and 1d only. |
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Statistical analysis title |
Post-hoc Overall Survival (OS) for Cohort 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Arm N3 v Cohort 2: Arm B
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Number of subjects included in analysis |
369
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
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P-value |
= 0.3791 | ||||||||||||
Method |
log-rank test stratified | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.1
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.89 | ||||||||||||
upper limit |
1.36 | ||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
SAEs and NSAEs: From first dose (SAEs and NSAEs) to 100 days post last dose (up to approximately 113 months).
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Adverse event reporting additional description |
SAEs and NSAEs (Other Adverse Events) = treated participant population
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Arm N3
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1: Arm N1+I3
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Reporting group description |
Nivolumab 1 mg/kg administered as a 60-minute intravenous (IV) infusion followed by ipilimumab 3 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1b: Arm N3+I1
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg administered as a 60-minute IV infusion followed by ipilimumab 1 mg/kg 90-minute IV infusion every 3 weeks for 4 cycles, then nivolumab 3 mg/kg 60-minute IV every 2 weeks thereafter. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm B
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg dosed every 2 weeks as 90-minute IV infusion for the first dose and 60-minute IV infusions for subsequent doses if the first infusion is tolerated. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Arm N3
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B Cohort 1d: Arm N3+RT
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A Cohort 1c: Arm N3+RT+TMZ
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and chemoradiation followed by 6 or more cycles of maintenance temozolomide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A Cohort 1d: Arm N3+RT
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Reporting group description |
Participants with newly diagnosed unmethylated MGMT GBM: Nivolumab 3 mg/kg dosed as 60-minute IV infusion every 2 weeks with standard of care treatment including surgical resection and radiation therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Dec 2013 |
Adds 12-lead ECG at screening and as clinically indicated while
on treatment;
Clarifies guidance regarding corticosteroid use during the study;
Includes guidance on the use of PPI or H2 blockers for patients on
chronic steroids;
Excludes patients with a history of gastrointestinal diverticulitis.
Corrects inconsistencies in the statistical considerations section |
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15 Jul 2014 |
Updated title of protocol
Added selection of dose and study design for Cohort 2:Since
evaluation of a second dosing regimen for the combination therapy
is on-going, the randomized portion of this study (Cohort 2) will
be limited to nivolumab monotherapy versus bevacizumab
randomized in a 1:1 ratio. Study design, rationale for dose
selection, study hypothesis, study objectives, and statistical
considerations updated accordingly.
Added details for Cohort 1b (US sites only)
Clarified inclusion that required a measurable lesion at baseline is
limited to Cohort 1 and 1b;
Clarified the interval of time after surgical resection to be
28days for inclusion;
Clarified interval of time for baseline MRI to be 21 days instead of
28 days
Clarified exclusion of active, known or suspected autoimmune
disease |
||
27 Feb 2015 |
Increase sample size of Cohort by 120 subjects to 340
Change from 2plannedinterim analyses to a single interim
analysis at 80% of the total number of events
Added clarification to allow collection of OS data outside the
protocol specified windows |
||
15 Aug 2015 |
Added Cogstate assessment to Cohort 2
Added clarification for allowing resection for assessment of
progression/pseudoprogression.
Added central neruopathic review of tumor samples obtained after biopsy or resection in subjects for whom determination of
progression versus pseudoprogression cannot be determined
Changed confirmation of progression to be 12 weeks rather than 8 weeks after initial radiologic progression for subjects who meet criteria for continuation of study treatment.
Added table to summarize assessment of best overall response (BOR).
Combined site specific amendment for Cohort1b into global
protocol. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
