| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorder (MNOSD) |
| Neuromielitis Óptica (NMO) y Espectro de Trastornos de la Neuromielitis Óptica (ETNMO) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Central Nervous System disorder causing primarily swelling and inflammation of the eye nerves and the spinal cord |
| Trastorno del Sistema Nervioso Central que causa principalmente tumefacción e inflamación de los nervios del ojo y de la medulla espinal. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029322 |
| E.1.2 | Term | Neuromyelitis optica |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of SA237 compared with placebo in patients with NMO and NMOSD |
| Evaluar la eficacia del SA237 en comparación con placebo en pacientes con neuromielitis óptica (NMO) o el espectro de trastornos de la neuromielitis óptica (ETNMO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| No aplicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet the following criteria for study entry:
1. Patients must be diagnosed as having either:
a. NMO as defined by 2006 criteria?, *, or
b. NMOSD as defined by either of the following Wingerchuk 2007 criteria with anti-aquaporin 4 antibody (AQP4Ab) seropositive status at screening?.
i) Idiopathic single or recurrent events of longitudinally extensive myelitis (?3 vertebral segment spinal cord magnetic resonance imaging [MRI] lesion)
ii) Optic neuritis: recurrent or simultaneous bilateral
? For patients aged12 to 17 years, anti-AQP4Ab status at screening? must be seropositive.
? Screening result is based on either the blood sample data collected at screening visit, or the blood sample data collected before the screening visit and measured by Sponsor?s designee for analysis.
2. Clinical evidence of at least 2 documented relapses (including first attack) in the last 2 years prior to screening, at least one of which has occurred in the 12 months prior to screening.
3. Expanded Disability Status Scale (EDSS) score from 0 to 6.5 inclusive at screening.
4. Age 12 to 74 years, inclusive at the time of informed consent.
5. One of the following baseline treatments for relapse prevention must be at stable dose as a monotherapy for 8 weeks prior to baseline**:
a. Azathioprine.
b. Mycophenolate mofetil.
c. Oral corticosteroids.
** For patients aged 12 to 17 years, either of the following baseline treatments for relapse prevention can be allowed:
d. Azathioprine + oral corticosteroids.
e. Mycophenolate mofetil + oral corticosteroids.
6. Ability and willingness to provide written informed consent and to comply with the requirements of the protocol.
*According to Wingerchuk et al. 2006, a diagnosis of NMO requires all of the following three criteria:
I. Optic neuritis
II. Acute myelitis
III. At least two of three supportive criteria:
- Contiguous spinal cord lesion identified on an MRI scan extending over 3 vertebral segments
- Brain MRI not meeting diagnostic criteria for multiple sclerosis
- NMO-immunoglobulin G seropositive status |
Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para entrar en el estudio:
1. Diagnóstico de:
a. NMO según su definición por los criterios de 2006?, *, o bien
b. ETNMO según su definición por alguno de los criterios de Wingerchuk de 2007 que se señalan a continuación, junto con seropositividad para anticuerpos antiacuaporina 4 (AQP4) en la selección?.
i) Episodios idiopáticos aislados o recurrentes de mielitis con extensión longitudinal (lesión medular ?3 segmentos vertebrales en la resonancia magnética [RMN])
ii) Neuritis óptica: recurrente o bilateral simultánea
? Los pacientes de 12 a 17 años deben presentar seropositividad para anticuerpos anti-AQP4 en la selección?.
? El resultado de la selección corresponde a los datos de la muestra de sangre recogida en la visita de selección o a los datos de la muestra de sangre recogida antes de la visita de selección y determinada por el laboratorio designado por el Promotor para el análisis (véase la sección 4.5.1.5).
2. Manifestaciones clínicas de al menos dos recidivas documentadas (incluido el primer episodio) en los 2 años anteriores a la selección, y que como mínimo una de ellas haya tenido lugar en los 12 meses anteriores a la selección.
3. Puntuación de la escala EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0 a 6,5 (ambos extremos incluidos) en la selección.
4. Edad de 12 a 74 años (ambos extremos incluidos) en el momento del consentimiento informado.
5. Monoterapia con uno de los siguientes tratamientos basales para la prevención de las recidivas en dosis estables desde 8 semanas antes del momento basal **:
a. Azatioprina.
b. Micofenolato mofetilo.
c. Corticosteroides orales.
** En los pacientes de 12 a 17 años se permite cualquiera de los siguientes tratamientos basales para la prevención de las recidivas:
d. Azatioprina + corticosteroides orales.
e. Micofenolato mofetilo + corticosteroides orales.
6. Capacidad y voluntad de otorgar el consentimiento informado por escrito y cumplir los requisitos del protocolo.
*Según Wingerchuk et al. 2006, el diagnóstico de NMO requiere los tres criterios siguientes:
I. Neuritis óptica
II. Mielitis aguda
III. Al menos dos de los tres criterios complementarios:
? Lesión medular contigua de más de 3 segmentos vertebrales de extensión detectada mediante RMN
? RMN cerebral que no cumple los criterios diagnósticos de esclerosis múltiple
? Seropositividad para inmunoglobulina G de NMO |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria related to previous or concomitant therapy:
1. Any previous treatment with interleukin-6 (IL-6) inhibitory therapy (e.g. tocilizumab), alemtuzumab, total body irradiation or bone marrow transplantation at any time.
2. Any previous treatment with anti-cluster of differentiation (CD) 20, eculizumab, belimumab, interferon, natalizumab, glatiramer acetate, fingolimod, teriflunomide or dimethyl fumarate within 6 months prior to baseline.
3. Any previous treatment with anti-CD4, cladribine or mitoxantrone within 2 years prior to baseline.
4. Treatment with any investigational agent within 3 months prior to baseline.
Exclusions for general safety:
5. Pregnancy or lactation.
6. For patients of reproductive potential, a positive result from a serum pregnancy test at screening, or not willing to use reliable means of contraception (physical barrier [patient or partner], in conjunction with a spermicidal product, contraceptive pill, patch, injectables, intrauterine device or intrauterine system) during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study drug.
7. Any surgical procedure (except for minor surgeries) within 4 weeks prior to baseline.
8. Evidence of other demyelinating disease or progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
9. Evidence of serious uncontrolled concomitant diseases that may preclude patient participation, such as: other nervous system disease, cardiovascular disease, hematologic/hematopoiesis disease, respiratory disease, muscular disease, endocrine disease, renal/urologic disease, digestive system disease, congenital or acquired severe immunodeficiency.
10. Known active infection (excluding fungal infections of nail beds or caries dentium) within 4 weeks prior to baseline.
11. Evidence of chronic active hepatitis B or C.
12. History of drug or alcohol abuse within 1 year prior to baseline.
13. History of diverticulitis that, in the Investigator?s opinion, may lead to increased risk of complications such as lower gastrointestinal perforation.
14. Evidence of active tuberculosis (TB; excluding patients receiving chemoprophylaxis for latent TB infection).
15. Evidence of active interstitial lung disease.
16. Receipt of any live or live attenuated vaccine within 6 weeks prior to baseline.
17. History of malignancy within the last 5 years, including solid tumors, hematologic malignancies and in situ carcinoma (except basal cell and squamous cell carcinomas of the skin, or in situ carcinoma of the cervix uteri that have been completely excised and cured).
18. History of severe allergic reaction to a biologic agent (e.g. shock, anaphylactic reactions).
19. Active suicidal ideation within 6 months prior to screening, or history of suicide attempt within 3 years prior to screening.
Laboratory exclusion criteria (at screening):
20. Following laboratory abnormalities at screening*.
a. White blood cells <3.0 x103 /?L
b. Absolute neutrophil count <2.0 x 103/?L
c. Absolute lymphocyte count <0.5 x 103 /?L
d. Platelet count <10 x 104/?L
e. Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase >1.5 times the upper limit of normal.
* If retest is conducted, the last value of retest before randomization must meet study criteria. |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes no podrán entrar en el estudio:
Criterios de exclusión relacionados con el tratamiento previo o concomitante:
1. Todo tratamiento previo con inhibidores de la interleucina 6 (IL-6; por ejemplo, tocilizumab), alemtuzumab, irradiación corporal total o trasplante de médula ósea en cualquier momento.
2. Todo tratamiento previo con anti-CD20, eculizumab, belimumab, interferón, natalizumab, glatirámero acetato, fingolimod, teriflunomida o fumarato dimetilo en el plazo de los 6 meses anteriores al momento basal.
3. Todo tratamiento previo con anti-CD4, cladribina o mitoxantrona en el plazo de los 2 años anteriores al momento basal.
4. Tratamiento con cualquier producto en investigación en el plazo de los 3 meses anteriores al momento basal.
Criterios de exclusión relacionados con la seguridad general:
5. Embarazo o lactancia.
6. En el caso de los pacientes potencialmente fértiles, resultado positivo en una prueba de embarazo en suero en la selección, o no estar dispuesto a utilizar métodos anticonceptivos fiables (método de barrera [paciente o pareja], junto con espermicida, anticonceptivo oral, en parche o inyectable, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino) durante el periodo de tratamiento y como mínimo los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
7. Intervención quirúrgica (excepto las intervenciones quirúrgicas menores) en el plazo de las 4 semanas anteriores al momento basal.
8. Evidencia de otra enfermedad desmielinizante o leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
9. Evidencia de enfermedades concomitantes graves no controladas que pudieran impedir la participación del paciente, como:
otras enfermedades del sistema nervioso central, cardiovasculares, hematológicas/de la hematopoyesis, respiratorias, musculares, endocrinas, renales/urinarias, del aparato digestivo o inmunodeficiencia severa congénita o adquirida.
10. Infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal y la caries dental) en el plazo de las 4 semanas anteriores al momento basal.
11. Evidencia de hepatitis B o C activa crónica.
12. Antecedentes de alcoholismo o drogadicción en el plazo del año anterior al momento basal.
13. Antecedentes de diverticulitis que, en opinión del Investigador, pudiera aumentar el riesgo de complicaciones, como perforación gastrointestinal inferior.
14. Evidencia de tuberculosis (TB) activa (con exclusión de los pacientes tratados con quimioprofilaxis para TB latente).
15. Evidencia de neumopatía intersticial activa.
16. Recepción de vacunas de microorganismos vivos o microorganismos vivos atenuados en el plazo de las 6 semanas anteriores al momento basal
17. Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, lo que incluye tumores sólidos, neoplasias hematológicas y carcinoma in situ (excepto carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular, o carcinoma in situ del cuello uterino, tras resección completa y curación).
18. Antecedentes de reacción alérgica severa a un producto biológico (por ejemplo, shock, reacción anafiláctica).
19. Ideación suicida activa en el plazo de los 6 meses anteriores a la selección o antecedentes de intento de suicidio en el plazo de los 3 años anteriores a la selección.
Criterios de exclusión relacionados con los análisis de laboratorio (en la selección):
20. Las siguientes alteraciones de los análisis de laboratorio en la selección*.
a. Leucocitos <3,0 × 103/?l
b. Recuento absoluto de neutrófilos <2,0 × 103/?l
c. Recuento absoluto de linfocitos <0,5 × 103/?l
d. Recuento de plaquetas <10 × 104/?l
e. Aspartato-aminotransferasa o alanina-aminotransferasa >1,5 veces el límite superior de la normalidad.
* Si se repite la prueba, el último valor de la prueba antes de la aleatorización debe cumplir los criterios del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to first protocol-defined relapse (TFR) in the double-blind period. |
| Tiempo hasta la primera recidiva definida por el protocolo (TPR) en el periodo en doble ciego. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time to first protocol-defined relapse (TFR) in the double-blind period. |
| Tiempo hasta la primera recidiva definida por el protocolo (TPR) en el periodo en doble ciego. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
i. Change in visual analogue scale (VAS) for pain
ii. Change in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Fatigue
iii. Change in Short Form generic health survey score (SF-36)
iv. Change in EQ-5D
v. The proportion of relapse-free patients
vi. Annualized relapse rate (ARR)
vii. Change in modified Rankin Scale (mRS)
viii. Change in Zarit Burden Interview (ZBI)
ix. Change in Expanded Disability Status Scale (EDSS)
x. Change in visual acuity (Snellen chart)
Pharmacodynamic endpoints:
IL-6, soluble IL-6 receptor, high sensitivity C-reactive protein, anti-AQP4 antibodies and plasmablasts.
Pharmacokinetic endpoints: serum SA237 concentrations
Immunogenicity endpoints: Incidence of anti-SA237 antibodies
Exploratory Endpoint: Additional pain assessment |
Criterios de valoración secundarios
i. Variación de la puntuación de la escala analógica visual (EAV) de dolor
ii. Variación de la puntuación de la escala FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) de fatiga
iii. Variación de la puntuación de la escala SF-36 (Short Form Generic Health Survey)
iv. Variación de la puntuación de la escala EQ-5D
v. Porcentaje de pacientes sin recidiva
vi. TAR
vii. Variación de la puntuación de la escala de Rankin modificada (mRS)
viii. Variación de la puntuación de la escala ZBI (Zarit Burden Interview)
ix. Variación de la puntuación de la escala EDSS
x. Variación de la agudeza visual (tabla optométrica) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Selected time points |
| Momentos seleccionados |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Última Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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