Clinical Trial Results:
Efficacy and Safety Study of Darolutamide (ODM-201) in Men With High-risk Non-metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (ARAMIS)
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Summary
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EudraCT number |
2013-003820-36 |
Trial protocol |
SE HU FI LV CZ AT GB SK DE PT IT BE BG FR PL RO LT EE |
Global end of trial date |
14 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Jun 2022
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First version publication date |
18 Jun 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
17712
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02200614 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, +49 30 300139003, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, +49 30 300139003, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Jun 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to demonstrate the superiority of darolutamide vs. placebo in metastasis-free survival (MFS), in patients with high-risk nmCRPC.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent was read by and explained to all the subjects. Participating subjects signed the informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
Androgen deprivation therapy (ADT) | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Sep 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 100
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 45
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 45
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 80
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 62
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 28
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 95
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 76
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 62
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 79
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 33
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 36
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 28
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 105
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 117
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 27
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 56
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 48
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 139
|
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Worldwide total number of subjects |
1509
|
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EEA total number of subjects |
692
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
197
|
||
From 65 to 84 years |
1182
|
||
85 years and over |
130
|
||
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Study was conducted at multiple centers in 36 countries between 12 September 2014 (first subject first visit) and 14 June 2021 (last subject last visit). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
From 2696 subjects who signed informed consent, 1187 subjects were discontinued from screening. A total of 1509 subjects were randomly assigned to either darolutamide arm or placebo arm. The study was unblinded on 30 OCT 2018 and subjects in the placebo arm could cross over to open-label darolutamide treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Double blind treatment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Darolutamide (BAY1841788) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Darolutamide 600 mg (2 tablets of 300 mg) twice daily with food, equal to a total daily dose of 1200 mg. Subjects in the darolutamide treatment arm were ongoing with open-label darolutamide treatment (darolutamide double-blind [DB] + open-label [OL]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Darolutamide
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BAY1841788
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
ODM-201
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
600 mg (2 tablets of 300 mg) b.i.d. with food, equal to a total daily dose of 1200 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received matching placebo 2 tablets twice daily with food. Subjects from the placebo arm crossed over to receive open-label darolutamide treatment (placebo-darolutamide cross-over [CO]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2 tablets twice daily with food
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 2
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Open label
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Darolutamide (BAY1841788) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Darolutamide 600 mg (2 tablets of 300 mg) twice daily with food, equal to a total daily dose of 1200 mg. Subjects in the darolutamide treatment arm were ongoing with open-label darolutamide treatment (darolutamide double-blind [DB] + open-label [OL]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Darolutamide
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BAY1841788
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
ODM-201
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
600 mg (2 tablets of 300 mg) b.i.d. with food, equal to a total daily dose of 1200 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received matching placebo 2 tablets twice daily with food. Subjects from the placebo arm crossed over to receive open-label darolutamide treatment (placebo-darolutamide cross-over [CO]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2 tablets twice daily with food
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Darolutamide (BAY1841788)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received Darolutamide 600 mg (2 tablets of 300 mg) twice daily with food, equal to a total daily dose of 1200 mg. Subjects in the darolutamide treatment arm were ongoing with open-label darolutamide treatment (darolutamide double-blind [DB] + open-label [OL]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received matching placebo 2 tablets twice daily with food. Subjects from the placebo arm crossed over to receive open-label darolutamide treatment (placebo-darolutamide cross-over [CO]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Darolutamide (BAY1841788)
|
||
Reporting group description |
Subjects received Darolutamide 600 mg (2 tablets of 300 mg) twice daily with food, equal to a total daily dose of 1200 mg. Subjects in the darolutamide treatment arm were ongoing with open-label darolutamide treatment (darolutamide double-blind [DB] + open-label [OL]). | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects received matching placebo 2 tablets twice daily with food. Subjects from the placebo arm crossed over to receive open-label darolutamide treatment (placebo-darolutamide cross-over [CO]). | ||
Reporting group title |
Darolutamide (BAY1841788)
|
||
Reporting group description |
Subjects received Darolutamide 600 mg (2 tablets of 300 mg) twice daily with food, equal to a total daily dose of 1200 mg. Subjects in the darolutamide treatment arm were ongoing with open-label darolutamide treatment (darolutamide double-blind [DB] + open-label [OL]). | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects received matching placebo 2 tablets twice daily with food. Subjects from the placebo arm crossed over to receive open-label darolutamide treatment (placebo-darolutamide cross-over [CO]). | ||
|
|||||||||||||
End point title |
Metastasis-Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Metastasis-Free Survival (MFS) is defined as the time from randomisation to evidence of metastasis or death from any cause, whichever occurs first (cut-off date 15 Nov 2019). 99999 = value cannot be estimated due to censored data, insufficient number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the time approximately 385 MFS events were observed (approximately 48 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Metastasis-Free Survival | ||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.413
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.341 | ||||||||||||
upper limit |
0.5 | ||||||||||||
| Notes [1] - Hazard ratio and 95% Confidence Interval (CI) was based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival - Primary analysis | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the time from randomization to death due to any cause. 99999 = value cannot be estimated due to censored data, insufficient number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject to the time approximatively 140 death events were observed (approximately 48 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Primary analysis
|
||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.04521 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.706
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.501 | ||||||||||||
upper limit |
0.994 | ||||||||||||
| Notes [2] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to pain progression - Primary analysis | ||||||||||||
End point description |
Time to pain progression (PP) is defined as time from randomization to pain progression, where progression is defined as an increase of 2 or more points from baseline in question 3 of the Brief Pain Inventory-Short Form questionnaire (BPI-SF) related to the worst pain in the last 24 hours taken as a 7-day average for post-baseline scores, or initiation of short or long-acting opioids for pain, whichever comes first. Initiation or change in the use of other non-opioid analgesics is not used in the analysis of pain progression.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until last study treatment (assessed every 4 months) (approximately 48 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to pain progression | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Primary analysis
|
||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.000008 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.647
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.533 | ||||||||||||
upper limit |
0.785 | ||||||||||||
| Notes [3] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to initiation of first cytotoxic chemotherapy for prostate cancer - Primary analysis | ||||||||||||
End point description |
The time to cytotoxic chemotherapy was defined as the time from randomization to the start of the first cytotoxic chemotherapy cycle. 99999 = value cannot be estimated due to censored data, insufficient number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until last study treatment (assessed every 4 months) (approximately 48 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to initiation of first cytotoxic chemotherapy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Primary analysis
|
||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.433
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.314 | ||||||||||||
upper limit |
0.595 | ||||||||||||
| Notes [4] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to first symptomatic skeletal event (SSE) - Primary analysis | ||||||||||||
End point description |
The time to the first SSE was defined as the time from randomization to the occurrence of the first SSE. 99999 = value cannot be estimated due to censored data, insufficient number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until last study treatment (assessed every 4 months) (approximately 48 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to first SSE | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Primary analysis
|
||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||
P-value |
= 0.011262 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.428
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.218 | ||||||||||||
upper limit |
0.842 | ||||||||||||
| Notes [5] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival - Final analysis | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the time from randomization to death due to any cause. The final analysis was done at the time of the data cut-off (15 NOV 2019). 99999 = value cannot be estimated due to censored data, insufficient number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject to the time approximatively 254 death events were observed (approximately 56 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Final analysis
|
||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||
P-value |
= 0.003048 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.685
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.533 | ||||||||||||
upper limit |
0.881 | ||||||||||||
| Notes [6] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to pain progression - Final analysis | ||||||||||||
End point description |
For time to pain progression, the analysis performed using the primary completion cut-off data (03 SEP 2018) was considered final and no new analysis was performed for time to pain progression.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until last study treatment (assessed every 4 months) (approximately 48 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to pain progression | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Final analysis
|
||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.000008 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.647
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.533 | ||||||||||||
upper limit |
0.785 | ||||||||||||
| Notes [7] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to initiation of first cytotoxic chemotherapy for prostate cancer - Final analysis | ||||||||||||
End point description |
The time to cytotoxic chemotherapy was defined as the time from randomization to the start of the first cytotoxic chemotherapy cycle. The final analysis was done at the time of the data cut-off (15 NOV 2019). 99999 = value cannot be estimated due to censored data, insufficient number of subjects with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until initiation of first cytotoxic chemotherapy treatment (approximately 59 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to initiation of first cytotoxic chemotherapy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Final analysis
|
||||||||||||
Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1509
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [8] | ||||||||||||
P-value |
= 0.000044 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.579
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.444 | ||||||||||||
upper limit |
0.755 | ||||||||||||
| Notes [8] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
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End point title |
Time to first symptomatic skeletal event (SSE) - Final analysis | ||||||||||||
End point description |
The time to the first SSE was defined as the time from randomization to the occurrence of the first SSE. The final analysis was done at the time of the data cut-off (15 NOV 2019). 99999 = value cannot be estimated due to censored data, insufficient number of subjects with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until occurrence of first SSE event (approximately 59 months)
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Statistical analysis title |
Time to first SSE | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Final analysis
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Comparison groups |
Darolutamide (BAY1841788) v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
1509
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [9] | ||||||||||||
P-value |
= 0.005294 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.484
|
||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.287 | ||||||||||||
upper limit |
0.815 | ||||||||||||
| Notes [9] - The hazard ratio and its 95% CI were based on Cox Regression Model, stratified by Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) (≤ 6 months vs. > 6 months) and use of osteoclast-targeted therapy (No, Yes). |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of study drug administration until 30 days after last treatment (last cut-off date 14 JUN 2021)
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Darolutamide (DB)
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Reporting group description |
Subjects received darolutamide 600 mg (2 tablets of 300 mg) twice daily with food, equivalent to a total daily dose of 1200 mg (double blind [DB]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+Darolutamide (CO)
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Reporting group description |
Subjects received matching placebo 2 tablets twice daily with food. Subjects from the placebo arm crossed over to receive open-label darolutamide treatment (placebo-darolutamide cross-over [CO]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (DB)
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Reporting group description |
Subjects received matching placebo 2 tablets twice daily with food (double blind [DB]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Darolutamide (DB+OL)
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Reporting group description |
Subjects received darolutamide 600 mg (2 tablets of 300 mg) twice daily with food, equal to a total daily dose of 1200 mg. Subjects in the darolutamide treatment arm were ongoing with open-label darolutamide treatment (darolutamide double-blind [DB] + open-label [OL]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Nov 2014 |
Main modifications: • The definition of progression in soft tissue was clarified, excluding progression in lymph nodes in the pelvis below the aortic bifurcation. • An inclusion criterion related to PSA values was amended to allow patients with CRPC defined as “3 rising PSA values at least 1 week apart during ADT” to enter the study. The observation period of PSA values that could be used in the calculation of PSADT was prolonged from 6 to 12 months. • PFS was added as an additional exploratory endpoint. • The collection period of pain data was corrected to continue until documented pain progression and question 7 of Brief Pain Inventory-Short form (BPI-SF) was deleted. The pain medication data was to be collected using case report forms (CRFs) only. • The 3 consecutive blood pressure, heart rate, and electrocardiogram (ECG) recordings were amended to be performed within approximately 5 minutes. • Suspected disease progression was added as a reason for an unscheduled visit. Chest, abdomen and pelvic CT/MRI or x-ray and bone scan were added as options for assessments that could be performed at the unscheduled visit, if indicated. • Use of antineoplastic therapies was clarified. An instruction was added that another systemic antineoplastic therapy could be initiated no sooner than 7 days after the last dose of study treatment. The end-of-study treatment visit was changed to take place 28 days after the last dose (instead of 7 days) for patients who permanently discontinue study treatment and start subsequent antineoplastic therapy. • It was clarified to exclude patients using osteoclast-targeted this therapy for prevention of skeletal-related events and to allow those using this therapy for osteoporosis at a dose and schedule indicated for osteoporosis. The minimum duration of this therapy for osteoporosis was deleted. • Withdrawal at the investigator’s discretion was added as a reason for discontinuation. |
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19 Jul 2016 |
The protocol was updated to reflect the sponsorship change from Orion to Bayer, and to update information about the study number and study drug nomenclature. Other main modifications were: • Clarifications on inclusion and exclusion criteria were made. • Requirements for monitoring drug-drug interactions were revised. |
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26 Feb 2018 |
Main modifications: • The assumption for the treatment effect size of a hazard ratio of 0.75 requiring 572 MFS events was revised and changed to a larger assumed treatment effect size of 0.65 requiring approximately 385 MFS events. Statistical analyses of primary and secondary endpoints were also modified. The analysis of the primary efficacy endpoint was referred to as MFS analysis throughout the protocol. It was also clarified that secondary endpoints are to be evaluated at the time of the MFS analysis, and at a later time point. • The possibility to receive open-label darolutamide treatment was added, to allow patients who are on darolutamide/placebo treatment at the time of study treatment code unblinding to continue open-label darolutamide treatment at the discretion of the investigator, if the study results support a positive benefit/risk assessment for darolutamide in the study by judgment of the sponsor (considering feedback from the study steering committee and/or health authorities). • Assessments for patients who continue on open-label darolutamide treatment were added. • A standard guidance text was added stating that recording of contrast media as concomitant medication is not required unless there was an AE related to its administration. • Additional survival sweeps were added, to occur shortly after the database cut-off date for the MFS analysis and prior to any subsequent analysis of OS to ensure that OS data are current. |
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06 Jul 2019 |
Main modifications: • The option for patients currently receiving treatment in this study to continue treatment in a roll-over study and respective statistical considerations were added to enable patients receiving darolutamide treatment continue to receive darolutamide treatment when the study is completed. The end of study was also defined for completeness and clarity. • The recommendation to avoid concomitant use of moderate CYP3A4 inducers was removed (while strong CYP3A4 inducers should still be avoided). Recent results of the darolutamide exposure-response relationship showed a flat relationship (maximum PSA response) over the entire exposure range of 600 mg b.i.d. and also at exposures below that range. Thus, even with a darolutamide exposure decrease of 50% (potentially driven by a CYP3A4 inducer), there would still be sufficient effect on PSA. • Open-label study wording was updated to describe the endpoint of the study visits and follow up, to describe the local and central reading requirements for metastasis assessments, to add guidance related to discontinuation of study treatment and to clarify the time points of ECG collection.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
