| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A viral infection affecting the liver |
| Una infección viral que afecta el hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Objective: To evaluate the efficacy of MK-5172 + MK-8742 in HCV GT1 subjects with chronic kidney disease (CKD) within the immediate treatment and the intensive PK groups.
Hypothesis: The proportion of HCV GT1 infected CKD 4-5 subjects achieving SVR (defined as HCV RNA <25 IU/mL (either TD(u) or TND) 12 weeks after the end of all study therapy will be superior to 45% (see Section 4.2.1- Rationale for Study).
Objective: To evaluate the safety and tolerability of MK-5172 in combination with MK-8742 in the immediate treatment group relative to the placebo treatment of the deferred treatment group.
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Objetivo: Evaluar la eficacia de MK-5172 + MK-8742 sujetos infectados por el VHC GT1 con ERCen los grupos de tratamiento inmediato y FC intensiva.
Hipótesis: La proporción de sujetos infectados por el VHC GT1 con ERCen estadio 4-5 que logren una RVS (definida como una concentración de ARN del VHC < 25 UI/ml (OD(nc) u OND) 12 semanas después del final del tratamiento del estudio será superior al 45% (véase la sección 4.2.1, Justificación del estudio).
Objetivo:Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-5172 en combinación con MK-8742 en el grupo de tratamiento inmediato con respecto al tratamiento con placebo del grupo de tratamiento diferido.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 assessed by SVR rates (SVR4, SVR12, SVR24) in the deferred treatment arm and in the combined treatment arms.
To evaluate the safety and tolerability of MK-5172 in combination with MK-8742 for all treatment arms
To evaluate the emergence of viral resistance associated variants (RAVs) resistant to MK-5172 and MK-8742 when administered as part of a combination regimen.
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Evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742, midiendo la RVS (RVS4, RVS12, RVS24) en el grupo de tratamiento diferido y en el grupo de tratamiento combinado.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-5172 en combinación con MK-8742 en todos los grupos de tratamiento.
Evaluar la aparición de variantes asociadas a resistencia viral (VAR) resistentes a MK-5172 y MK-8742 cuando se administran como parte de un régimen combinado.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
-Have documented chronic (at least 6 months) HCV GT1 infection (with no evidence of non typable or mixed genotypes) :
•Positive for anti-HCV antibody, HCV RNA, or an HCV genotype
•HCV RNA (≥ 10,000 IU/mL in peripheral blood)
-Have no evidence of cirrhosis based on the following:
•Liver biopsy performed within 24 months of Day 1 of this study showing absence of cirrhosis
•Fibroscan performed within 12 months of Day 1 of this study with a result of ≤12.5 kPa[54]*
*Fibroscan cut-off of 12.5 kPa has a positive predictive value of 90% and a sensitivity of 95% for ≥F3. Based on box and whisker plot of interquartile distribution >12.5 kPa will exclude the majority of subjects with metavir F3 fibrosis
•A FibroSure® (Fibrotest®) score of ≤0.48 and Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI) of ≤1 during Screening
In the absence of a definitive diagnosis of presence or absence of cirrhosis by the above critieria, a liver biopsy is required. Liver biopsy results supersede the results obtained by Fibroscan or FibroSure®.
-Have an HCV treatment status that is one of the following:
Treatment naïve: Naive to all anti-HCV treatment
Prior Treatment Relapse: Subjects relapsed after completing a prior course of HCV therapy that included IFN or PEG-IFN + Ribavirin but that did not include any direct acting antivirals.
RELAPSE: HCV RNA undetectable (‘target not detected’) at end of treatment with a Peg-IFN containing regimen, but HCV RNA quantifiable (≥LLOQ) during follow-up
-Have Chronic Kidney Disease defined as:
Subjects with GFR ≤29 who are non-dialysis dependent (NDD) or have been on hemodialysis (HD) for at least 3 months (including subjects awaiting kidney transplant and subjects with failed kidney transplants no longer on immunosuppressant therapy).
-Agree (if subject is of reproductive potential) to remain truly abstinent or use (or have their partner use) 2 acceptable methods of birth control from at least 2 weeks prior to Day 1 and throughout treatment, or longer if dictated by local regulations.
If acceptable by local regulatory agencies, methods of birth control allowed in the study are: intrauterine device (IUD), diaphragm with spermicide, hormonal contraceptives (e.g., birth control pills, transdermal patch, or injectables), contraceptive sponge, female condom, male condom with spermicide or vasectomy.
Note: Periodic abstinence (e.g., abstinence only on certain calendar days, abstinence only during ovulation period, use of symptothermal methods, use of post-ovulation methods and withdrawal) are not acceptable methods of contraception.
-A female subject who is not of reproductive potential is eligible without requiring the use of contraception. A female subjects who is not of reproductive potentials is defined as one who has either 1) reached natural menopause (defined as 12 months with no menses without an alternative medical cause), 2) 6 weeks post surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy, or 3) bilateral tubal ligation.
-A male subject who is not of reproductive potential is eligible without requiring the use of contraception. A male subject who is not of reproductive potential is defined as: one who has undergone a successful vasectomy. A successful vasectomy is defined as: (1) microscopic documentation of azoospermia, or (2) a vasectomy more than 2 years ago with no resultant pregnancy despite sexual activity post vasectomy.
-understand the study procedures, alternative treatments available, risks involved with the study, and voluntarily agrees to participate by giving written informed consent.
-The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research
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-Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
-Presentar una infección crónica (al menos 6 meses) documentada por el VHC GT1 (sin datos de genotipos no tipificables o mixtos):
•Positividad para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o un genotipo del VHC.
•ARN del VHC (≥ 10.000 UI/ml en sangre periférica).
-No presentar datos de cirrosis basándose en lo siguiente:
•Biopsia hepática practicada en los 24 meses anteriores al día 1 de este estudio que demuestre ausencia de cirrosis.
•Fibroscan realizado en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado ≤ 12,5 kPa [54]*.
*El valor de corte del Fibroscan de 12,5 kPatiene un valor predictivo positivo del 90% y una sensibilidad del 95% para detectar una puntuación ≥ F3. Basándose en un gráfico de cajas y bigotes de la distribución intercuartílica, un valor> 12,5 kPa excluirá a la mayoría de los sujetos con una puntuación F3 de fibrosis Metavir.
•Puntuación FibroSure® (Fibrotest®)≤ 0,48 e índice de aspartatoaminotransferasa/plaquetas (APRI) ≤ 1 durante la selección.
Cuando no se disponga de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis basado en estos criterios, se necesitará una biopsia hepática.Los resultados de la biopsia hepática prevalecerán sobre los obtenidos con Fibroscan o FibroSure®.
-Presentar un estado relativo al tratamiento del VHC que corresponda a una de las circunstancias siguientes:
Sin tratamiento previo: no se ha recibido ningún tratamiento anti-VHC.
Recidiva con el tratamiento previo: recidiva después de completar un ciclo previo de tratamiento contra el VHC que haya incluido interferón o PEG-IFN +ribavirina, pero no antivirales de acción directa.
RECIDIVA:concentración indetectable de ARN del VHC (‘objetivo no detectado’) al final del tratamiento con un régimen que contenga Peg-IFN, pero con ARN del VHC cuantificable (≥ LIC) durante el seguimiento.
-Presentar enfermedad renal crónica, definida como:
Sujetos con una IFG ≤ 29 que no sean dependientes de diálisis (NDD) o que hayan estado en hemodiálisis (HD) durante al menos 3 meses (incluidos sujetos en espera de trasplante renal y sujetos con fracaso de un trasplante renal que ya no estén recibiendo tratamiento inmunodepresor).
-Comprometerse (si el sujeto está en edad fértil) a practicar abstinencia real o a utilizar (o hacer que su pareja utilice) dos métodos anticonceptivos aceptables desde al menos 2 semanas antes del día 1 y durante todo el tratamiento o durante más tiempo cuando así lo establezcan las normativas locales.
Siempre que sean aceptables por las autoridades sanitarias locales, los métodos anticonceptivos permitidos en este estudio serán: dispositivo intrauterino (DIU), diafragma con espermicida, anticonceptivos hormonales (por ejemplo, píldora, parches transdérmicos o inyecciones), esponja anticonceptiva, preservativo femenino, preservativo masculino con espermicida y vasectomía.
Nota: La abstinencia periódica (por ejemplo, abstinencia solo en determinados días, abstinencia solo durante el período de ovulación, uso del método sintotérmico, uso de métodos postovulatorios y coito interrumpido) no serán métodos anticonceptivos aceptables.
-Las mujeres que no estén en edad fértil podrán participar sin tener que utilizar métodos anticonceptivos.Se entiende por mujer que no está en edad fértil a aquella que 1) ha llegado a la menopausia natural (definida como 12 meses con ausencia de menstruación sin una causa médica alternativa), 2) se ha sometido a una ovariectomía quirúrgica bilateral con o sin histerectomía hace más de 6 semanas o 4) se ha sometido a una ligadura de trompas bilateral.
-Los varones que no estén en edad fértil podrán participar sin tener que utilizar métodos anticonceptivos. Se entiende por varón que no está en edad fértil a aquel que se ha sometido a una vasectomía eficaz, definida como: 1) documentación microscópica de azoospermia o 2) vasectomía practicada más de 2 años antes sin embarazo resultante pese a mantener relaciones sexuales tras la vasectomía.
-Comprender los procedimientos del estudio, los tratamientos alternativos disponibles y los riesgos asociados y aceptar voluntariamente participar otorgando el consentimiento informado por escrito.
-El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para participar en la investigación biomédica futura.No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en la investigación biomédica futura |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Is under the age of legal consent, is mentally or legally incapacitated, has significant emotional problems at the time of pre-study screening visit or expected during the conduct of the study or has a history of a clinically significant psychiatric disorder which, in the opinion of the investigator, would interfere with the study procedures.
-Evidence of decompensated liver disease manifested by the presence of or history of ascites, gastric or variceal bleeding, hepatic encephalopathy or other signs or symptoms of advanced liver disease. If hepatic cirrhosis is determined by liver biopsy (Stage 4 Metavir or Stage 5, 6 Ishak) participants must be excluded.
-Is on peritoneal dialysis for management of Kidney disease
-In the opinion of the investigator the subject has a high likelihood of receiv ing a renal transplant during the study treatment period (up to 24 weeks from Day 1).
-Is coinfected with hepatitis B virus (e.g. HBsAg positive) or HIV.
-Has a history of malignancy ≤5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer; or has evidence of hepatocellular carcinoma (HCC) or is under evaluation for other active or suspected malignancy.
-Is taking or plans to take any of the prohibited medications listed in Section 5 of this protocol within 2 weeks of Day 1.
-Is currently participating or has participated in a study with an investigational compound within 30 days of signing informed consent and is not willing to refrain from participating in another such study during the course of this study.
-has a clinical diagnosis of substance abuse of the following specified drugs within
specified timeframes:
-Alcohol, intravenous drugs, inhalational (not including marijuana), psychotropics, narcotics, cocaine use, prescription or over-the-counter drugs: within 1 year of the screening visit or, if shorter is judged by the investigator to be capable of complying with study procedures, OR.
NOTE: Subjects receiving opiate agonist substitution therapy are not excluded from the study if, in the opinion of the investigator, the subject is capable of complying with all study procedures
-history of marijuana use is deemed excessive by a physician investigator or is
interfering with the subject's daily function. If subject's marijuana use is not deemed excessive and does not interfere with daily function, subject must be instructed to discontinue any current use of recreational marijuana prior to entry into trial and throughout the trial period.
-Female subject who is pregnant or breast-feeding, or expecting to conceive or donate eggs from at least 2 weeks prior to Day 1 and throughout treatment, or longer if dictated by local regulations or male subject who is expecting to donate sperm from at least 2 weeks prior to Day 1 and throughout treatment, or longer if dictated by local regulations.
- Has any of the following conditions:
-Organ transplants (including hematopoietic stem cell transplants) other than cornea and hair.
-Poor venous access in non-dialysis patients that precludes routine peripheral blood sampling required for this trial.
-Subject with a history of gastric surgery (e.g., stapling, bypass) or subject with a
history of malabsorption disorders (e.g., celiac sprue disease).
-Any medical condition requiring, or likely to require, chronic systemic
administration of corticosteroids during the course of the trial.
-Has uncontrolled or poorly controlled hypertension including but not limited to
hypertensive emergency or hospitalization for hypertension in preceding 3 months.
-Diagnosed with a significant cardiovascular disorder (e.g. MI or unstable angina) or has had a cardiovascular procedure (e.g. CABG or PTCA) within 3 months prior to signing informed consent.
-Has new or worsening signs or symptoms of congestive heart failure within 3 months of signing informed consent.
-Has severe active peripheral vascular disease, (e.g., manifested by claudication with minimal activity, a non-healing ischemic ulcer, or disease which is likely to require intervention such as with bypass or angioplasty).
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-No tengan la edad de consentimiento legal, estén incapacitados mental o legalmente, tengan problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección previa al estudio o puedan tenerlos previsiblemente durante la realización del estudio o tengan antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente importante que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del estudio.
-Presenten indicios de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o los antecedentes de ascitis, hemorragia gástrica o por varices, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada. Se excluirá a los participantes en que se determine la presencia de cirrosis hepática mediante biopsia (estadio 4 Metavir o estadio 5, 6 Ishak).
-Estén en diálisis peritoneal para el tratamiento de la nefropatía.
-En opinión del investigador, el sujeto tiene una probabilidad elevada de recibir un trasplante de riñón durante el período de tratamiento del estudio (máximo de 24 semanas desde el día 1).
-Presenten una infección simultánea por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, HBsAg positivo) o el VIH.
-Tengan antecedentes de neoplasias malignas ≤ 5 años antes de firmar el consentimiento informado, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de piel o cáncer in situ de cuello uterino debidamente tratado, o presenten datos de carcinoma hepatocelular (CHC) o se encuentren en evaluación por otra neoplasia maligna activa o presunta.
-Estén tomando o tengan previsto tomar alguno de los medicamentos prohibidos que se indican en la sección 5 de este protocolo en las dos semanas previas al día 1.
-Estén participando o hayan participado en un estudio sobre un compuesto experimental en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado y no estén dispuestos a abstenerse de participar en otro estudio durante el transcurso de este estudio.
-Tengan un diagnóstico clínico de abuso de las sustancias siguientes dentro de los períodos especificados:
•Alcohol, drogas por vía intravenosa, sustancias inhaladas (no se incluye la marihuana), psicofármacos, opiáceos, cocaína y medicamentos de venta con o sin receta: en el año previo a la visita de selección, o menos si el investigador considera que es capaz de cumplir los procedimientos del estudio, O BIEN
NOTA: No se excluirá del estudio a los sujetos que estén recibiendo tratamiento de sustitución con agonistas opiáceos si, en opinión del investigador, son capaces de cumplir todos los procedimientos del estudio.
•Antecedentes de consumo de marihuana que considere excesivo un médico investigador o que afecte a la función cotidiana del sujeto.Si el consumo no se considera excesivo ni afecta a la función cotidiana del sujeto, se le indicará que suspenda el consumo recreativo de marihuana antes de ser admitido en el ensayo y durante todo el período del mismo.
-Sean mujeres embarazadas o lactantes o que prevean concebir o donar óvulos desde al menos 2 semanas antes del día 1 y durante el tratamiento, o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local, o varones que tengan previsto donar semen desde al menos 2 semanas antes del día 1 y durante todo el tratamiento, o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local.
-Presenten alguna de las situaciones siguientes:
•Trasplantes de órganos (incluidos los trasplantes de células madre hematopoyéticas), salvo los de córnea y cabello.
•Dificultad de acceso venoso en pacientes no dializados que impida la extracción sistemática de sangre periférica exigida para los fines de este ensayo.
•Antecedentes de cirugía gástrica (por ejemplo, reducción del estómago con grapas o derivación) o de trastornos de malabsorción (por ejemplo, enfermedad celíaca).
•Cualquier enfermedad que necesite o vaya a necesitar probablemente la administración sistémica crónica de corticosteroides durante el transcurso del ensayo.
•Presenten hipertensión no controlada o mal controlada, incluida, por ejemplo, una urgencia hipertensiva u hospitalización por hipertensión en los 3 meses precedentes.
•Hayan sido diagnosticados de un trastorno cardiovascular importante (por ejemplo, IM o angina inestable) o se hayan sometido a un procedimiento cardiovascular (por ejemplo, IDAC o ACTP) en los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
•Presenten aparición o empeoramiento de signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva en los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
•Presenten una vasculopatía periférica activa grave (por ejemplo, manifestada por claudicación con actividad mínima, úlcera isquémica que no cicatriza o enfermedad que probablemente precise una intervención, como derivación o angioplastia).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The SVR12 rate of the subjects in the immediate treatment and intensive PK arms |
| Proporción de sujetos que logren una RVS12 en grupos de tratamiento inmediato y FC intensiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. the SVR4 and SVR24 rates of the subjects within the immediate treatment and the intensive PK arms.
2. the SVR4 , SVR12 and SVR24 rates in the deferred treatment arm following the end of all active study therapy
3. the SVR4 , SVR12 and SVR24 rates following the end of all active study therapy for all treatment arms combined
4. the emergence of viral resistance to MK-5172 and MK-8742 when administered as a combination regimen
5. the proportion of subjects achieving TND, TD(u) and TD(q) at end of treatment
6. the PK endpoints for MK-5172, MK-8742 are AUC0-24, C2hr and Ctrough. |
1.Tasas de RVS4y RVS24 en los grupos de tratamiento inmediato y FC intensiva.
2.Tasas de RVS4, RVS12 y RVS24 en el grupo de tratamiento diferido después del final de todo el tratamiento del estudio activo.
3.Tasas de RVS4, RVS12 y RVS24 después del final de todo el tratamiento del estudio activo en todos los grupos de tratamiento combinados.
4.Aparición de resistencia a MK-5172 y MK-8742 cuando se administran en un régimen combinado.
5.Proporción que logre OND, OD(nc) y OD(c) al final del tratamiento.
6.Los criterios de valoración FC en relación con MK-5172 y MK-8742 serán AUC0-24, C2h y Cmínima. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After administration, SVR4 , SVR12, SVR24 and End of Treatment |
| Después de la administración, RVS4, RVS12, RVS24 y al final del tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Netherlands |
| Sweden |
| Argentina |
| Australia |
| Estonia |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Spain |
| Israel |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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