| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer |
| Cancer de Próstata Metastásico Resistente a la Castración |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer which is spreading |
| Cancer de prostata que se propaga |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066489 |
| E.1.2 | Term | Progression of prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
a. To evaluate efficacy of galeterone in terms of changes from baseline in PSA concentration
b. To fully evaluate the pharmacokinetic profile of galeterone at steady state |
a. Evaluar la eficacia de galeterone en relación con los cambios de la concentración del PSA respecto la concentración basal
b. Evaluar el perfil farmacocinético completo de galeterone en estado estacionario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a. To further evaluate the safety profile of galeterone
b. To determine efficacy of galeterone in terms of radiographic findings (DW-MRI)
c. To assess changes in specific bone markers from baseline
d. To correlate changes in circulating tumor cell (CTC) counts to outcome, and expression of (androgen receptor) AR in tumor biopsies and CTCs.
e. To assess the changes in specific markers in steroidogenic pathways |
a. Evaluar de forma adicional el perfil de seguridad de galeterone
b. Determinar la eficacia de galeterone en cuanto a los hallazgos radiológicos (RM de difusión)
c. Evaluar los cambios en determinados marcadores óseos específicos respecto a su valor basal
d. Correlacionar los cambios en los recuentos de células tumorales circulantes (CTC) con los resultados finales, así como la expresión del RA (receptor de andrógenos) en las biopsias tumorales y en las CTC
e. Evaluar los cambios en determinados marcadores específicos de las vías de la esteroidogénesis |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent form (ICF) providing agreement to adhere to the dosing schedule, report for all trial visits and authorization, use and release of health and research trial information
2. Male age ? 18 years
3. Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate (excluding neuroendocrine differentiation or small cell histology)
4. Ongoing androgen blockade (therapy with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues, or orchiectomy) demonstrated by serum testosterone concentration of less than 50 ng/dL
5. Demonstration of progression while on androgen blockade (based upon PCWG2 guidelines).
? Patients must have PSA levels that have risen on at least two successive occasions, at least 1 week apart, with the most recent PSA level ?2 ng/mL with or without the following:
a. Nodal spread with no evidence of bone or visceral disease
b. Bone disease with or without nodal disease and no evidence of visceral spread
c. Visceral metastases with or without nodal or bone disease
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ?2
7. Life expectancy of > 12 weeks
8. Able to swallow multiple tablets whole without crunching or breaking
9. Must have tumor deposits accessible for biopsy |
1. Documento de consentimiento informado (DCI) firmado en el que el paciente manifieste que está de acuerdo en cumplir con la pauta de administración, que acudirá a todas las visitas del estudio y que autoriza el uso y la transferencia de información sobre su salud y sobre este estudio de investigación
2. Varones de > 18 años de edad
3. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente (quedan excluidas la diferenciación neuroendocrina y la histología de células pequeñas)
4. Bloqueo androgénico actual (terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) u orquiectomía), demostrado mediante una concentración sérica de testosterona inferior a 50 ng/dl
5. Progresión demostrada durante el bloqueo androgénico (basada en las guías PCWG2).
? Los pacientes deben mostrar unos niveles del PSA que hayan aumentado en dos ocasiones sucesivas como mínimo, con una separación entre ellas de al menos 1 semana; la concentración del PSA más reciente deberá ser >2 ng/ml, con o sin los siguientes factores:
a. Afectación ganglionar sin evidencias de enfermedad ósea o visceral
b. Afectación ósea, con o sin enfermedad ganglionar, sin evidencias de afectación visceral
c. Metástasis viscerales con o sin enfermedad ganglionar u ósea
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2
7. Esperanza de vida > 12 semanas
8. Capacidad para tragar varios comprimidos enteros, sin masticarlos ni romperlos
9. Será obligatorio presentar metástasis tumorales accesibles para su biopsia |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another clinical trial involving experimental therapy < 4 weeks prior to enrollment.
2. The following medications :
a. Prior treatment with CYP17 inhibitors or AR antagonists (e.g. abiraterone, TAK-700, ARN-509, ketoconazole*, enzalutamide, or galeterone)
* In some cases of prior ketoconazole treatment, patients may be allowed to participate based upon discussion of the individual details between the PI and the Tokai Medical Representative.
b. Prior treatment of CRPC with chemotherapy agents (including but not limited to taxanes, anthracyclines, mitoxantrone, platinators, etc.)
c. Treatment with non-steroidal oral antiandrogens (e.g. flutamide, bicalutamide or nilutamide), 5-alpha reductase inhibitors, (e.g. dutasteride, finasteride) within 4 weeks of enrollment
Note: Patients must show a continued rise in PSA (two consecutive measures at least 2 weeks apart) after the cessation of these therapies
d. Use of herbal products that may decrease PSA levels (e.g., saw palmetto) within 4 weeks of enrollment or plans to initiate treatment with any of these herbal products during the trial
e. Prior use of any chronic systemic glucocorticoids within the last 6 months (short course use at Tokai Medical Representative discretion) or plans to initiate treatment with chronic systemic glucocorticoids during the trial
f. Prior external beam radiation therapy within 3 weeks (if single fraction of radiotherapy within 2 weeks)
g. Prior treatment with radium 223-dichloride (Xofigo®) or any other therapeutic radionuclide
h. Treatment with anti arrhythmia therapy for ventricular arrhythmia ? 4 weeks prior to enrollment
i. Treatment with Coumadin® (warfarin sodium) or other anti-coagulant therapy (except aspirin) ? 4 weeks prior to enrollment
j. Ongoing treatment or plans to initiate treatment with spironolactone
3. The following laboratory findings:
a. Testosterone >50 ng/dL
b. Measured or calculated creatinine clearance ?50 ml/min (CKD-EPI calculation method)
c. Bilirubin > 2.5x the ULN
d. Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 5x the ULN
e. Hemoglobin ? 9.0 g/dL
f. Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L
g. Platelets ? 100 x 109/L
h. Serum potassium (K+) < 3.5 mmol/L
4. The following medical conditions:
a. New York Heart Association Class III or IV Congestive Heart Failure
b. Myocardial infarction/unstable angina (within the 6 months prior to enrollment)
c. Atrial fibrillation
d. History of chronic or active Hepatitis B or Hepatitis C or other known chronic liver disease (Note: Positive findings on the hepatitis panel will be reviewed by the Tokai Medical Representative to determine eligibility)
e. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection
f. Uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure > 160 mmHg or diastolic blood pressure of > 100 mmHg measured on at least two occasions, two weeks apart) despite acceptable anti-hypertension therapy
g. History of adrenal insufficiency or hyperaldosteronism
h. Gastrointestinal disorders or gastric bypass surgery including lap bands that could interfere with the absorption of galeterone
i. Serious active infections requiring systemic treatment or nonmalignant medical illnesses that are uncontrolled
j. Any history of (in the past 5 years) second malignancy, other than treated non melanoma skin cancer and superficial transitional cell carcinoma of the bladder
k. Active or uncontrolled autoimmune disease
l. Active biliary disorders
m. History of Gilbert?s syndrome
n. Brain metastases (unless stable disease >3 mos. by scan without additional CNS-directed therapy)
o. The patient has known allergy to any of the treatment components
p. Use of any substance known to cause AME
5. Any physical or mental condition or social situation that in the opinion of the Investigator may interfere with the patient?s ability to comply with the trial procedures
6. For men who are unwilling to use an adequate method of birth control if engaging in sexual contact with women of child bearing potential, two forms of effective contraception is required (if double barrier method is used (e.g. condom and occlusion cap, it must be used with a spermicide)
7. History of alcohol consumption greater than 4 drinks/day (defined as a small beer, small glass of wine, single cocktail or shot) for more than 5 days in any week
8. History of Kava consumption within 4 weeks of study entry and during the study |
1.Participación en otro estudio clínico que implique el uso de tratamiento experimental <4 sems previamente a la inclusión.
2.Las siguientes medicaciones:
a. Tratamiento previo con inhibidores del CYP17 o antagonistas del RA (p.ej,abiraterona,TAK-700,ARN-509,ketoconazol*, enzalutamida o galeterone)
*En determinados casos de tratamiento previo con ketoconazol se podrá permitir a los pacientes participar, una vez que el IP y el representante médico de Tokai hayan comentado los detalles individuales del caso.
b.Tratamiento previo del CPRC con fármacos quimioterápicos (incluidos,taxanos,antraciclinas,mitoxantrona,derivados del platino,etc)
c.Tratamiento con antiandrógenos orales no esteroideos (p.ej, flutamida,bicalutamida o nilutamida) o inhibidores de la 5-alfa reductasa (p.ej,dutasterida,finasterida) dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión
Nota: los pacientes deberán presentar una elevación continuada del PSA (en dos determinaciones consecutivas con al menos 2 semanas de separación entre ellas) tras la suspensión de dichos tratamientos
d.Empleo de productos a base de plantas que puedan hacer disminuir los niveles del PSA (p.ej,palma enana americana) dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión,o previsión de iniciar un tratamiento con cualquiera de dichos productos durante el estudio
e.Utilización crónica previa de cualquier glucocorticoide sistémico dentro de los 6 meses previos (aprobación a criterio de Tokai), o previsión de iniciar algún tratamiento crónico con glucocorticoides sistémicos durante el estudio
f.Radioterapia externa dentro de las 3 semanas previas (si se ha administrado una única fracción de radioterapia, dentro de las 2 semanas previas)
g.Tratamiento previo con dicloruro de radio-223 o con cualquier otro radionúclido terapéutico
h.Tratamiento de arritmias ventriculares con terapias antiarrítmicas <4 semanas antes de la inclusión
i.Tratamiento con Coumadin® (warfarina sódica) u otra terapia anticoagulante (a excepción de la aspirina)<4 semanas antes de la inclusión
j.Tratamiento actual o previsión de iniciar tratamiento con espironolactona
3.Los siguientes resultados de laboratorio:
a.Testosterona>50ng/dl
b.Aclaramiento de creatinina?50ml/min
c.Bilirrubina >2,5 x el LSN
d.AST y/o ALT>5 x el LSN
e.Hemoglobina < 9,0 g/dl
f.RAN<1,5 x 109/l
g.Plaquetas<100 x 109/l
h.K+<3,5 mmol/l
4.Las siguientes patologías:
a.Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association
b.Infarto de miocardio/angina inestable (dentro de los 6 meses previos a la inclusión)
c.Fibrilación auricular
d.Antecedentes de hepatitis B o C activa o crónica, o de otra hepatopatía crónica conocida (Nota: los resultados positivos de los análisis de la hepatitis serán revisados por el representante médico de Tokai, a fin de determinar la elegibilidad del paciente)
e.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
f.Hipertensión no controlada (definida como una presión arterial sistólica >160 mmHg o una presión arterial diastólica >100 mmHg, medida en al menos dos ocasiones con 2 semanas de separación entre ellas) a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado
g.Antecedentes de insuficiencia suprarrenal o de hiperaldosteronismo
h.Trastornos gastrointestinales o cirugía de derivación gástrica, incluidas las bandas, que pudieran interferir con la absorción de galeterone
i.Infecciones activas graves que requieran tratamiento sistémico, o bien enfermedades no malignas no controladas
j.Cualquier antecedente (en los 5 años anteriores) de segunda neoplasia, exceptuando el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma superficial de células transicionales de la vejiga urinaria
k.Enfermedad autoinmune activa o no controlada
l.Patologías biliares activas
m.Antecedentes de síndrome de Gilbert
n.Metástasis cerebrales (a menos que la enfermedad haya permanecido estable durante >3 meses, según los escáneres, sin ningún tratamiento dirigido al SNC)
o.Alergia conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento
p.Uso de cualquier sustancia que se sepa que puede ocasionar síndrome de EAM (exceso aparente de mineralocorticoides)
5.Cualquier enfermedad física o mental o situación social que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio
6.Los varones que no deseen utilizar un método anticonceptivo adecuado en sus relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, deberán usar dos formas de contracepción efectiva (si se utiliza un método de doble barrera (p.ej preservativo y capuchón cervical), se deberá usar también un espermicida)
7.Antecedentes de consumo de alcohol de + de 4 consumiciones/día (la consumición se define como 1 cerveza de tamaño pequeño, 1 vaso pequeño de vino, 1 cocktail o 1 copa de licor) durante más de 5 días de cualquier semana
8.Consumo de Kava dentro de las 4 sems previas a la inclusión en el estudio, así como durante el mismo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety
? Incidence and severity of AEs
? Change from baseline in the following additional safety parameters: clinical laboratory assessments, physical examination, and vital signs
? Time matched triplicate ECGs
? Treatment Compliance
Efficacy
Antitumor activity
? Changes in histology on tumor biopsy samples
? Changes in number of CTCs, AR status and any variants.
Changes of CTC enumeration from baseline to Day 14 and end of study (Day 84, Trial Conclusion Visit). AR expression will be semi quantified at each of these time points
PSA changes
? Percentage of patients with 90%, 50% and 30% or greater decrease in PSA from baseline at end of treatment or PSA nadir (whichever comes first)
? Maximal change in PSA response from baseline
Imaging
? Changes in magnetic resonance imaging (DW-MRI)
? Changes in NaF PET uptake or standard PET (optional).
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Translational Assessments
? Changes from baseline of specific markers in steroidogenic pathway
? Assessment of pharmacokinetics (PK)
? Changes in bone makers (bone alkaline phosphatase, acid phosphatase, sCTX, uNTX, P1NP and TRAP-5b)
? Changes in AR levels and histology in tumor biopsies from baseline to Day 28 and end of study (Day 84, Trial Conclusion Visit)
? Assessment of galeterone concentration in serum. |
Seguridad
? Incidencia y severidad de los AA
? Cambio respecto al valor basal en los siguientes parámetros de seguridad adicionales: determinaciones de laboratorio, exploración física y constantes vitales
? ECGs realizados por triplicado, a efectuar en los momentos señalados
? Cumplimiento del tratamiento
Eficacia
Actividad antitumoral
? Cambios histológicos en las muestras de las biopsias tumorales
? Cambios en el número de CTC, en el estado de los RA y en cualquier variante detectada.
Cambios en los recuentos de CTC entre el momento basal y el día 28 y entre el momento basal y el final del estudio (día 84, visita de conclusión del estudio). Se determinará semicuantitativamente la expresión del RA en cada uno de dichos momentos
Cambios en el PSA
? Porcentaje de pacientes con una disminución del 90%, 50% y 30% o más de la concentración del PSA al final del tratamiento o en el nadir del PSA (lo que aparezca primero) respecto a su valor basal
? Cambio máximo en la respuesta del PSA respecto a su valor basal
Pruebas de imagen
? Cambios en las imágenes de la resonancia magnética (RM de difusión)
? Cambios en la captación del PET-NaF o del PET estándar (opcional).
Evaluaciones traslacionales de farmacocinética y farmacodinámica
? Cambios frente al basal en marcadores específicos de las vías de la esteroidogénesis
? Evaluación de la farmacocinética (FC)
? Cambios en marcadores óseos (fosfatasa alcalina ósea, fosfatasa ácida, sCTX, uNTX, P1NP y TRAP-5b)
? Cambios en los niveles de RA y en la histología de las muestras de las biopsias tumorales, desde la situación basal hasta el día 28 y al finalizar el estudio (día 84, visita de conclusión del estudio)
? Evaluación de la concentración sérica de galeterone. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At end of study unless otherwise stated above. |
| Al final del estudio a menos que haya otro modo que el indicado anteriormente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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