| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer with mutant p53 |
| platinresistentes epitheliales Ovarial-, Tuben- oder primäres Peritonealkarzinom mit mutiertem p53 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer with mutant protein p53 |
| platinresistenter epithelialer Eierstock-, Eileiter- oder primäres Bauchfellkrebs mit mutiertem Eiweißmolekül p53 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part I: to determine the safety of ganetespib + paclitaxel weekly
Part II: to determine efficacy of ganetespib + paclitaxel weekly vs. paclitaxel weekly alone |
Teil I: Bestimmung der Sicherheit von Ganetespib+Paclitaxel weekly
Teil II: Bestimmung der Wirksamkeit von Ganetespib + Paclitaxel weekly vs. Paclitaxel weekly allein |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part I: to determine the ganetespib combination dose to be used in part II
Part II: Patient related outcome, Pharmacokinetik |
Teil I: Bestimmung der Kombinationsdosis für Ganetespib in Teil II
Teil II: Bestimmung der Lebensqualität, Pharmakokinetik |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Ability to understand and willingness to sign and date a written informed consent document
• Female patients ≥18 years of age
• High-grade serous, high-grade endometrioid, or undifferentiated epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer.
o Patients in part II: High-grade serous, high-grade endometrioid, or undifferentiated epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer confirmed by central histophathology through archival FFPE or fresh-frozen tumour samples.
• Platinum-resistant disease:
o primary platinum-resistant disease: progression > 1 month and ≤ 6 months after completion of primary platinum-based therapy
o secondary platinum-resistant disease (including secondary platinum-refractory disease): progression ≤ 6 months after (or during) reiterative platinum-based therapy
• Patients must have disease that is measurable according to RECIST 1.1 or assessable according to the GCIG CA-125 criteria.
• ECOG performance status of 0-1
• Life expectancy of at least 3 months as assessed by the investigator
• Adequate function of the bone marrow:
o Platelets ≥100 x 10^9/L
o Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
• Haemoglobin ≥ 8.5 g/dl. Patients may receive blood transfusion(s) to maintain haemoglobin values > 8.5 g/dl.
• Adequate organ functions:
o Creatinine < 2 mg/dl (< 177 µmol/L)
o Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal
o SGOT/SGPT (AST/ALT) ≤ 3 x upper limit of normal
o Urinanalysis or urine dipstick for proteinuria less than 2+. Patients with ≥ 2+ on dipstick should undergo 24-hour urine collection and must demonstrate < 1 g of protein/24 hours. Alternatively, proteinuria testing can be performed according to local standards.
• Adequate coagulation parameters: aPTT ≤ 1.5 x ULN (patients on heparin treatment must have an aPTT between 1.5 – 2.5 x ULN), or INR ≤ 1.5. (In patients receiving anticoagulants (such as warfarin) INR must be between 2.0 and 3.0 in two consecutive measurements 1-4 days apart).
• Negative urine/serum pregnancy test in women of childbearing potential (WOCBP, see section 5). WOCBP who are sexually active agree to use highly effective means of contraception during the study and for at least 6 months post-study treatment. Allowed are accepted and effective non-hormonal methods of contraception and sexual abstinence or vasectomised partners (>3 months previously). Vasectomy has to be confirmed by two negative semen analyses.
Only in part II of the trial:
• Availability of archival ovarian cancer tissue for central histopathological review and p53 mutational analysis |
• Unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung
• Patientinnen ≥ 18 Jahre
• Hochgradig seröses, hochgradig endometrioides oder undifferenziertes epitheliales Ovarial-, Tuben- oder primäres Peritonealkarzinom.
o Patientinnen in Teil II: Hochgradig seröses, hochgradig endometrioides oder undifferenziertes epitheliales Ovarial-, Tuben- oder primäres Peritonealkarzinom, bestätigt durch die zentrale Histopathologie mittels archiviertem Paraffinblock oder frisch eingefrorenen Tumorproben.
• Platinresistente Krankheit:
o primär platinresistente Krankheit: Progression > 1 Monate und ≤ 6 Monaten nach Beedingung der primären platinbasierten Therapie
o sekundär platinresistente Krankheit (einschl. sekundär platinrefraktäre Krankheit): Progression ≤ 6 Monate nach (oder während) wiederholter platinbasierter Therapie
• messbare Krankheit nach RECIST 1.1 oder laut GCIG CA-125-Kriterien
• ECOG Performance Status 0-1
• Lebenserwartung mind. 3 Monate laut Beurteilung des Prüfarztes
• Angemessene Funktion des Knochenmarks:
o Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/L
o Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.5 x 10^9/L
• Hämoglobin ≥ 8.5 g/dl. Patientinnen dürfen Bluttransfusionen erhalten, um Hämoglobinwerte > 8.5 g/dl aufrecht zu erhalten.
• Angemessene Organfunktionen:
o Creatinin < 2 mg/dl (< 177 µmol/L)
o Bilirubin gesamt ≤ 1.5 x oberer Normwert
o SGOT/SGPT (AST/ALT) ≤ 3 x oberer Normwert
o Urinanalyse oder Harnstreifentest für Proteinurie unter 2+. Patientinnen mit ≥ 2+ am Harnstreifentest sollten eine 24-Stunden-Harnsammlung durchführen und < 1 g Protein/24 Stunden anzeigen. Alternativ kann der Test für Proteinurie nach lokalen Standards durchgeführt werden.
• Angemessene Koagulationsparameter: aPTT ≤ 1.5 x ULN (Patientinnen unter Heparin Behandlung müssen einen aPTT Wert von 1.5 - 2.5 x ULN aufweisen), oder INR ≤ 1.5. (bei Patientinnen die Antikoagulantien (wie Warfarin) einnehmen, muss der INR bei zwei aufeinander folgenden Messungen, welche 1 - 4 Tage auseinander liegen, zwischen 2.0 und 3.0 sein
• Negativer Schwangerschaftstest im Urin/Serum bei gebärfährigen Frauen. Gebärfähige Frauen, die sexuell aktiv sind, stimmen zu, während der Studie und mindestens 6 Monate lang nach der Studientherapie hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden. Erlaubt sind akzeptierte und wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmittel und sexuelle Abstinenz oder vasektomierte Partner (>3 Monate vorher). Die Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysen bestätigt werden.
Nur bei Teil II der Studie:
• Verfügbarkeit von archiviertem Ovarialtumorgewebe zur zentralen histopathologischen Überprüfungund p53-Mutationsanalyse |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
CANCER-RELATED:
• Ovarian tumours with low malignant potential (ie. borderline tumours)
- Carcinosarcoma of the Ovary
• Primary platinum-refractory disease (progression during primary platinum-based chemotherapy)
PRIOR, CURRENT OR PLANNED TREATMENT:
• Previous treatment with > 2 chemotherapy regimens in the platinum-resistant setting (excluding targeted and endocrine therapies)
- Previous weekly paclitaxel in relapse treatment
• More than 4 previous lines of chemotherapy
• Any prior radiotherapy to the pelvis or abdomen
• Surgery (including open biopsy and traumatic injury) within 4 weeks prior to first dose of ganetespib, or anticipation of the need for major surgery during study treatment
• Minor surgical procedures, within 24 hours prior to the first study treatment
• Current or recent (within 10 days prior to the first study drug dose) chronic daily treatment with aspirin (>325 mg/day).
• Chronic daily treatment with corticosteroids (dose >10 mg/day methylprednisolone equivalent), excluding inhaled steroids.
PRIOR OR CONCOMITANT CONDITIONS OR PROCEDURES:
• Patients with a history of prior malignancies, except,
o disease-free time-frame of ≥ 3 years prior to randomisation
• Patients with prior in-situ carcinomas, except:
o complete removal of the tumour is given
• Known history of severe (grade 3 or 4) allergic or hypersensitivity reactions to excipients (e.g., polyethylene glycol [PEG] 300 and Polysorbate 80)
• History of intolerance or hypersensitivity to paclitaxel and/or adverse events related to paclitaxel that resulted in paclitaxel being permanently discontinued
• Peripheral neuropathy of grade > 2 per NCI CTCAE, version 4.03, within 4 weeks prior to randomisation
• Clinically significant gastro-intestinal (GI) tract abnormalities that may increase the risk for GI bleeding and/or perforation including but not limited to: active peptic ulcer disease, known intraluminal metastatic lesion/s with risk of bleeding, inflammatory bowel disease (e.g. ulcerative colitis, Crohn’s disease), history of bowel obstruction within 1 year prior to first study treatment (excluding postoperative, i.e. within 4 weeks post surgery), other GI condition with increased risk of perforation such as a recurrence deeply infiltrating into the muscularis or mucosa of the rectosigmoid or the mucosa of the bladder, or history of abdominal fistula, gastrointestinal perforation or intra-abdominal abscess
• Non-healing wound or non-healing bone fracture
• Patients with symptomatic brain metastases
• Left ventricular ejection fraction defined by MUGA/ECHO below the institutional lower limit of normal
• Cerebrovascular accident (CVA) / stroke or transient ischemic attack (TIA) or sub-arachnoid haemorrhage within ≤6 months prior to first study treatment.
• Significant cardiac disease: New York Heart Association (NYHA) Class 3 or 4; myocardial infarction within the past 6 months; unstable angina; coronary angioplasty or coronary artery bypass graft (CABG) within the past 6 months; or uncontrolled atrial or ventricular cardiac arrhythmias
• History of prolonged QT syndrome, or family member with prolonged QT syndrome
• QTc interval > 470 msec when 3 consecutive EKG values are averaged
• Ventricular tachycardia or a supraventricular tachycardia that requires treatment with a Class Ia antiarrhythmic drug (eg., quinidine, procainamide, disopyramide) or Class III antiarrhythmic drug (e.g., sotalol, amiodarone, dofetilide). Use of other antiarrhythmic drugs is permitted.
• Second- or third-degree atrioventricular (AV) block, except:
o treated with a permanent pacemaker
• Complete left bundle branch block (LBBB)
• History of evidence of haemorrhagic disorders, patients with active bleeding or pathologic conditions that carry high risk of bleeding, such as known bleeding disorders, coagulopathy or tumour involving major vessels
• Any other condition that, in the opinion of the investigator, may compromise the safety, compliance of the patient, or would preclude the patient from successful completion of the study.
• Participation in another clinical study with experimental therapy within 28 days before start of treatment
• Women who are pregnant or are lactating |
IM ZUSAMMENHANG MIT KREBS:
• Ovarialtumor mit niedrig-malignem Potential (z.B. Borderlinetumoren)
- Carcinosarkom der Eierstöcke
• Primär platinrefraktäre Krankheit (Progression während der primären platinbasierten Chemotherapie)
VORHERIGE, MOMENTANE ODER GEPLANTE BEHANDLUNG:
• Vorherige Behandlung mit > 2 Chemotherapie-Regimen im platinresistenten Setting (ausschließl. zielgerichtete und endokrine Therapien)
- Vorheriges weekly Paclitaxel im Rezidiv
• Mehr als 4 vorherige Chemotherapien
• Strahlentherapie des Pelvis oder Abdomens
• Operation (einschließlich offener Biopsie und traumatischer Verletzung) innerhalb 4 Wochen vor der ersten Ganetespibdosis, oder Annahme, dass eine größere Operation während der Studienbehandlung notwendig werden könnte.
• Kleinere Operationen, innerhalb 24 Stunden vor der ersten Gabe der Studienmedikation.
• Laufende oder kürzlich abgeschlossene (innerhalb 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation) dauerhafte tägliche Einnahme von Aspirin (>325 mg/Tag)
• Dauerhafte tägliche Einnahme von Kortikosteroiden (Dosis >10 mg/Tag Methylprednisolon Äquivalent), ausschließlich zu inhalierender Steroide.
FRÜHERE ODER BEGLEITENDE KRANKHEITEN ODER EINGRIFFE :
• Patientinnen mit einer Vorgeschichte von früheren Malignitäten, außer
o krankheitsfreie Zeit von ≥ 3 Jahren vor Randomisierung
• Patientinnen mit führeren In-Situ-Karzinomen, außer:
o vollständige Entfernung des Tumors ist gegeben
• Bekannte Vorgeschichte von schweren (Grad 3 oder 4) allergischen oder hypersensiblen Reaktionen auf Trägerstoffe (z.B. Polyethylen glycol [PEG] 300 und Polysorbat 80)
• Vorgeschichte von Unverträglichkeit oder Hypersensibilität auf Paclitaxel und/oder unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit Paclitaxel, die dazu führten, dass die Gabe von Paclitaxel dauerhaft eingestellt wurde
• Periphäre Neuropathie Grad > 2 laut NCI CTCAE, Version 4.03, innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung
• Klinisch signifikante Abnormitäten des Magen-Darm-Traktes, die das Risiko für Magen-Darm-Blutungen und/oder Perforationen erhöhen können, unter anderem: aktive Ulkuskrankheit, bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Blutungsrisiko, entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), Vorgeschichte einer Darmobstruktion innerhalb eines Jahres vor Beginn der Studienbehandlung (außer postoperativ, d. h. innerhalb von 4 Wochen nach Operation), andere Magen-Darm-Beschwerden mit erhöhtem Perforationsrisiko wie ein Rezidiv, das tief in die Muscularis oder Mucosa des Rektosigmoids oder die Mucosa der Blase infiltriert, oder eine Vorgeschichte von abdominalen Fisteln, gastrointestinalen Perforationen oder intra-abdominalem Abszess
• Nichtheilende Wunde oder nichtheilende Knochenfraktur
• Patientinnen mit symptomatischen Hirnmetastasen
• Linksventrikuläre Auswurffraktion laut MUGA/Echo unterhalb des lokalen unteren Normwertes
• Schlaganfall oder transiente ischemische Attacke (TIA) oder sub-arachnoidale Blutung innerhalb ≤6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
• Beträchtliche Herzerkrankung: New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; unstabile Angina; koronäre Angioplastie oder Koronarartierenbypass innerhalb der letzten 6 Monate; oder unkontrollierte atriale oder ventrikuläre Herzarrythmien
• Vorgeschichte von verlängertem QT-Syndrom oder Familienmitglied mit verlängertem QT-Syndrom
• QTc-Intervall > 470 msek im Durchschnitt von 3 aufeinander folgenden EKG-Werten
• Ventrikuläre Tachykardie oder supraventrikuläre Tachykardie, die Behandlung mit einem antiarrythmischem Medikament der Klasse 1a (z. B. Quinidin, Procainamid, Disopyramid) der Klasse III (z. B. Sotalol, Amiodaron, Dofetilid) erfordert. Die Verwendung von anderen antiarrhythmischen Medikamenten ist erlaubt.
• Atrioventrikulärer (AV-)Block zweiten oder dritten Grades, außer:
o mit permanentem Herzschrittmacher behandelt
• Kompletter Linksschenkelblock
• Vorgeschichte von nachgewiesenen Blutungsstörungen, Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Beschwerden mit hohem Blutungsrisiko wie bekannte Blutgerinnungsstörungen, Koagulopathie oder Tumor mit Beteiligung der Hauptblutgefäßen
• Jegliche andere Beschwerden, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit und Compliance der Patientin beeinträchtigen oder die Patientin an der erfolgreichen Beendigung der Studie behindern könnten.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit experimenteller Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung
• Schwangere oder stillende Frauen |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part I
• Safety: Adverse events (AEs) (measure according to NCI CTCAE, version 4.03), laboratory parameters, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS), vital signs
Part II
• Progression-free survival (PFS) and PFS rates at 6 months |
Teil I
• Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse (AEs) (gemessen nach NCI CTCAE, Version 4.03), Laborwerte, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS), Vitalparameter
Teil II
• Progressionsfreies Überleben (PFS) und PFS-Rate nach 6 Monaten
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part I
• Safety: days 1, 8, 15 of each cycle
Part II
• Progression-free survival (PFS) at 6 months and after end of trial |
Teil I
• Sicherheit: Tage 1, 8, 15 von jedem Zyklus
Teil II
• Progressionsfreies Überleben (PFS) nach 6 Monaten und bei Beendigung der Studie |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part I
• Objective response rate (ORR)
• Progression-free survival (PFS)
Part II
• Overall survival (OS),
• Objective response rate (ORR): best ORR, confirmed ORR
- Post-progression PFS (PFS II)
• Patient-reported outcome: EORTC C30, EORTC OV28
• Safety: AEs (according to NCI CTCAE, version 4.03), laboratory parameters, ECOG PS, vital signs
• Pharmacokinetics (only in selected sites)
o evaluate the possible effects of paclitaxel on ganetespib pharmacokinetics
o evaluate the possible effects of ganetespib on paclitaxel pharmacokinetics
o quantify ganetespib and ganetespib metabolite exposures in the presence of paclitaxel
Part II Exploratory endpoints:
• Molecular efficacy before and during experimental therapy.
• Biomarker analysis e.g. p53 status on DNA, RNA and protein level |
Teil I
• Objektive Ansprechrate (ORR)
• Progressionsfreies Überleben (PFS)
Teil II
• Gesamtüberleben (OS),
• Objektive Ansprechrate (ORR): beste ORR, bestätigte ORR
- progressionsfreies Überleben nach Progression (PFS II)
• Patientenfragebögen: EORTC C30, EORTC OV28
• Sicherheit: AEs (gemessen nach NCI CTCAE, Version 4.03), Laborwerte, ECOG PS, Vitalparameter
• Pharmacokinetik (nur in ausgewählten Zentren)
o Auswertung der möglichen Auswirkungen von Paclitaxel auf die Pharmakogenetik von Ganetespib
o Auswertung der möglichen Auswirkungen von Ganetespib auf die Pharmakogenetik von Paclitaxel
o Quantifizierung von Ganetespib und Ganetespib-Metabolitenexponierung in der Gegenwart von Paclitaxel
Teil II Explorative Endpunkte:
• Molekuläre Wirksamkeit vor und während der experimentellen Therapie.
• Biomarkeranalyse, z. B. p53-Status auf DNS-, RNS- und Proteinebene |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part I
• Objective response rate (ORR): at end of trial
• Progression-free survival (PFS): at 6 months and at end of trial
Part II
• Overall survival (OS): at death
• Objective response rate (ORR), PFS II, Patient-reported outcome, Safety, Pharmacokinetics (only in selected sites): monitored throughout the study but evaluated at end of trial
Part II Exploratory endpoints:
• Molecular efficacy before and during experimental therapy and Biomarker analysis e.g. p53 status on DNA, RNA and protein level: at the end of the trial |
Teil I
• Objektive Ansprechrate (ORR): am Ende der Studie
• Progressionsfreies Überleben (PFS): nach 6 Monaten und bei Ende der Studie
Teil II
• Gesamtüberleben (OS): bei Tod
• Objektive Ansprechrate (ORR), Patientenfragebögen, Sicherheit, Pharmacokinetik (nur in ausgewählten Zentren): Überwachung während der Studie , aber Auswertung am Ende der Studie
Teil II Explorative Endpunkte:
• Molekuläre Wirksamkeit vor und während der experimentellen Therapie, Biomarkeranalyse werden am Ende der Studie ausgewertet |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose escalation/de-escalation |
| Erhöhung/Verringerung der Dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| letzte Visite der letzten Patientin |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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