Clinical Trial Results:
A Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of copanlisib in combination with rituximab in patients with relapsed indolent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (iNHL) – CHRONOS-3
Summary
|
|
EudraCT number |
2013-003893-29 |
Trial protocol |
IE PT DE ES BE LT HU AT DK FR BG LU GR SK IT RO |
Global end of trial date |
|
Results information
|
|
Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
20 Jul 2023
|
First version publication date |
12 Sep 2021
|
Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
BAY80-6946/17067
|
||
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02367040 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Bayer AG
|
||
Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
|
||
Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, +49 30 300139003, clinical-trials-contact@bayer.com
|
||
Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, +49 30 300139003, clinical-trials-contact@bayer.com
|
||
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Interim
|
||
Date of interim/final analysis |
31 Aug 2022
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
No
|
||
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To evaluate whether copanlisib in combination with rituximab is superior to placebo in combination with rituximab in prolonging progression-free survival (PFS) in patients with relapsed iNHL who have received one or more lines of treatment, including rituximab, and who either had a treatment-free interval of ≥ 12 months after completion of the last rituximab-containing treatment, or who are unwilling to receive chemotherapy/for whom chemotherapy is contraindicated on reason of age, comorbidities, and/or residual toxicity.
|
||
Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Aug 2015
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 28
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
China: 81
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 17
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 37
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 25
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 26
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Viet Nam: 4
|
||
Worldwide total number of subjects |
458
|
||
EEA total number of subjects |
130
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
255
|
||
From 65 to 84 years |
197
|
||
85 years and over |
6
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
The study was conducted at multiple centers in North America, South America, South Africa, Europe, Asia, and Australia between 03 August 2015 (first subject first visit) and 17 December 2019 (last subject first visit). 31 August 2022 was the 2-year follow-up after the primary completion cut-off date for data reporting. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Overall, 652 were screened and total of 458 subjects were randomized in a 2:1 ratio to study treatment: 307 subjects to copanlisib/rituximab and 151 subjects to placebo/rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Carer, Subject, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Copanlisib + Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Copanlisib (60 mg) was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Copanlisib was administered before rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Copanlisib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BAY80-6946
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for emulsion for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Copanlisib was supplied as lyophilized preparation in a 6 ml injection vial. The total amount of copanlisib per vial was 60 mg. The solution for IV infusions was obtained after reconstitution with normal saline solution. Dosing was administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Copanlisib was administered before rituximab.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Rituximab dose 375 mg/m^2 body surface weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15 and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7 and 9. The solution for IV infusions was obtained after reconstitution of a calculated concentration of 1 to 4 mg/ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo + Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Placebo was administered before rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for emulsion for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo was supplied as lyophilized preparation in a 6 ml injection vial. The developed placebo lyophilisate was equivalent to the 60 mg copanlisib formulation, with regard to the composition of excipients and the instructions for reconstitution and dose preparation. Placebo dosing was administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Placebo was administered before rituximab.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Copanlisib + Rituximab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Copanlisib (60 mg) was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Copanlisib was administered before rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Placebo was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Placebo was administered before rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Copanlisib + Rituximab
|
||
Reporting group description |
Copanlisib (60 mg) was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Copanlisib was administered before rituximab. | ||
Reporting group title |
Placebo + Rituximab
|
||
Reporting group description |
Placebo was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Placebo was administered before rituximab. | ||
Subject analysis set title |
Full analysis set (FAS)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All randomized subjects were included.
|
||
Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All FAS subjects with at least one intake of copanlisib/placebo or rituximab.
|
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Progression free survival (PFS) based on independent central review. | ||||||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time from randomization to progressive disease (PD) or death due to any cause, whichever was earlier according to the Lugano Classification and Response criteria in patients affected by Waldenström macroglobulinemia.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.000003 [2] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.557
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.431 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.722 | ||||||||||||||||||
Notes [1] - PFS was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on stratified Cox Regression Model. [2] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.000002 [4] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.52
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.393 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.688 | ||||||||||||||||||
Notes [3] - PFS was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on stratified Cox Regression Model. [4] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Objective response rate (ORR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Objective response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects who have a best response rating over the whole duration of the study (i.e. until time of analysis of PFS) of complete response (CR) or partial response (PR) according to the Lugano Classification and for patients with Waldenström macroglobulinemia (WM) a response rating of CR, very good partial response (VGPR), PR, or minor response (MR) according to the Owen Criteria.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Objective response rate (ORR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 [6] | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in ORR | ||||||||||||||||||
Point estimate |
30.67
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
21.63 | ||||||||||||||||||
upper limit |
39.72 | ||||||||||||||||||
Notes [5] - P-value from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified [6] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Objective response rate (ORR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 [8] | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in ORR | ||||||||||||||||||
Point estimate |
32.99
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
23.95 | ||||||||||||||||||
upper limit |
42.03 | ||||||||||||||||||
Notes [7] - P-value from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified [8] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Complete response rate (CRR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Complete response rate (CRR) was defined as the percentage of subjects who had a best response rating over the whole duration of the study (i.e., until the time of analysis of PFS) according to the Lugano Classification and for patients with Waldenström macroglobulinemia (WM) a response rating of Complete Response according to the Owen Criteria.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Complete response rate (CRR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [9] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.000001 [10] | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in CRR | ||||||||||||||||||
Point estimate |
18.92
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
11.11 | ||||||||||||||||||
upper limit |
26.73 | ||||||||||||||||||
Notes [9] - P-value from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified [10] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Complete response rate (CRR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [11] | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 [12] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in CRR | ||||||||||||||||||
Point estimate |
19.27
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
11.57 | ||||||||||||||||||
upper limit |
26.96 | ||||||||||||||||||
Notes [11] - P-value from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified. [12] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Duration of response (DOR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Duration of response (DOR) was defined as the time (in days) from first observed tumor response Complete Response (CR), Very good partial response (VGPR), Partial Response (PR) or Minor Response (MR) until progression or death from any cause, whichever occurred earlier according to the Owen Criteria. Only patients with response in FAS were included in the analysis.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration of response (DOR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [13] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.051976 [14] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.761
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.547 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.059 | ||||||||||||||||||
Notes [13] - DOR was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on stratified Cox Regression Model. [14] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration of response (DOR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [15] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.058262 [16] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in DOR | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.741
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.508 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.079 | ||||||||||||||||||
Notes [15] - DOR was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on stratified Cox Regression Model. [16] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Disease control rate (DCR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Disease control rate was defined as the percentage of subjects who had a best response rating as Complete Response (CR), Partial Response (PR) or stable disease (SD) according to the Lugano Classification and for patients with Waldenström macroglobulinemia (WM) as a response rating of CR, very good partial response (VGPR), PR, minor response (MR) or stable disease (SD) according to the Owen Criteria.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Disease control rate (DCR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [17] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.097339 [18] | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in DCR | ||||||||||||||||||
Point estimate |
4.43
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-2.26 | ||||||||||||||||||
upper limit |
11.12 | ||||||||||||||||||
Notes [17] - P-value from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified [18] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Disease control rate (DCR) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.097339 [20] | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in DCR | ||||||||||||||||||
Point estimate |
4.43
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-2.26 | ||||||||||||||||||
upper limit |
11.12 | ||||||||||||||||||
Notes [19] - P-value from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified [20] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Time to progression (TTP) | ||||||||||||||||||
End point description |
Time to progression (TTP) was defined as the time (days) from date of randomization to date of first observed disease progression according to the Lugano Classification and Response criteria in patients affected by Waldenström macroglobulinemia.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to progression (TTP) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 [22] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.476
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.357 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.635 | ||||||||||||||||||
Notes [21] - TTP was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on Cox Regression Model. [22] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to progression (TTP) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [23] | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 [24] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.505
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.387 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.659 | ||||||||||||||||||
Notes [23] - TTP was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on Cox Regression Model. [24] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) till Primary Completion date. | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the time (in days) from randomization until death from any cause.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to 31-Aug-2020.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [25] - 99999 - value cannot be estimated due to censored data (insufficient number of events). [26] - 99999 - value cannot be estimated due to censored data (insufficient number of events). |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [27] | ||||||||||||
P-value |
= 0.597747 [28] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.07
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.628 | ||||||||||||
upper limit |
1.821 | ||||||||||||
Notes [27] - OS was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on Cox Regression Model. [28] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Time to deterioration in DRS-P (Disease-Related Symptoms – Physical) of at least three points, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy Lymphoma Symptom Index-18 (FLymSI-18) questionnaire. | ||||||||||||||||||
End point description |
Time to deterioration in DRS-P (Disease-Related Symptoms – Physical) of at least three points was defined as the time (in days) from randomization to DRS-P decline, progression, or death due to any reason, whichever occurred earlier. The Lymphoma Symptom Index-18 (FLymSI-18) questionnaire contains 18 items, each of which utilizes a Likert scale with 5 possible responses ranging from 0 'Not at all' to 4 'Very much' and was divided into a total score.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to deterioration in DRS-P | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [29] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.661145 [30] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.047
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.841 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.302 | ||||||||||||||||||
Notes [29] - Time to deterioration in DRS-P was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on Cox Regression Model. [30] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to deterioration in DRS-P | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [31] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.69261 [32] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.843 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.331 | ||||||||||||||||||
Notes [31] - Time to deterioration in DRS-P was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on Cox Regression Model. [32] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Time to improvement in DRS-P (Disease-Related Symptoms – Physical) of at least 3 points, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy Lymphoma Symptom Index-18 (FLymSI-18) questionnaire. | ||||||||||||||||||
End point description |
Time to improvement in DRS-P (Disease-Related Symptoms – Physical) was defined as the time (in days) from randomization to DRS-P improvement of at least three points. The Lymphoma Symptom Index-18 (FLymSI-18) questionnaire contains 18 items, each of which utilizes a Likert scale with 5 possible responses ranging from 0 'Not at all' to 4 'Very much' and was divided into a total score.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first subject randomization up to approximately 7 years at data cut-off date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [33] - 99999 - value cannot be estimated due to censored data (insufficient number of events). [34] - 99999 - value cannot be estimated due to censored data (insufficient number of events). |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to improvement in DRS-P | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At primary completion date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [35] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.510038 [36] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.996
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.732 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.355 | ||||||||||||||||||
Notes [35] - Time to improvement in DRS-P was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on Cox Regression Model. [36] - 1-sided p-value |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to improvement in DRS-P | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At 2-year follow-up cut-off date
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Copanlisib + Rituximab v Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
458
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [37] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.40597 [38] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.036
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.768 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.398 | ||||||||||||||||||
Notes [37] - Time to improvement in DRS-P was evaluated with the stratified log-rank test. HR and 95% CI were based on Cox Regression Model. [38] - 1-sided p-value |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Number of subjects with treatment-emergent adverse events (TEAEs) at primary completion date. | ||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events were considered to be treatment-emergent if they have started or worsened after first application of study medication up to 30 days after end of treatment with study medication.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 30 days after end of treatment with study drug, data reporting cut-off at 5 years from the first subject randomization date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Number of subjects with treatment-emergent adverse events (TEAEs) at 2-year follow-up cut-off date. | ||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events were considered to be treatment-emergent if they have started or worsened after first application of study medication up to 30 days after end of treatment with study medication.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 30 days after end of treatment with study drug, data reporting cut-off at 7 years from the first subject randomization date
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From first administration of study drug until 30 days after the last study drug intake includes serious and non-serious adverse events / Time frame for number of death (all causes) - Up to 7 years.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Rituximab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Placebo was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Placebo was administered before rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Copanlisib + Rituximab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Copanlisib (60 mg) was administered intravenously (IV) (over approximately 1 h) on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Rituximab (375 mg/m^2) was administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15, and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7, and 9. Copanlisib was administered before rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
23 Jan 2015 |
- The study target population for the efficacy analysis was changed from iNHL patients to FL patients. - The randomization ratio was changed from 1:1 to 2:1 and the stratification factors were changed. - Time to improvement in DRS-P was added as a secondary efficacy variable. |
||
18 Feb 2016 |
- The conservative requirement for blood pressure levels during the evaluation of patient’s eligibility was removed due to feedback from the investigators and lymphoma specialists. - A requirement for prophylactic antiviral therapy to be given to patients who are positive for HBsAg or HBcAb at screening was added. - Copanlisib was added to the list of prohibited previous therapies and medications. |
||
28 Jul 2016 |
- Guidance on dose modification of copanlisib or placebo for hematological toxicity was updated. - Following Health Authority alerts related to safety issues with Zydelig (idelalisib, a PI3K inhibitor) treatment in clinical trials, text was added to provide guidance for monitoring and prophylaxis of opportunistic infections in patients who are at risk for opportunistic infection development while on study treatment. |
||
02 Feb 2018 |
- The total sample size was reduced from 567 patients to 450 patients and the primary efficacy analysis was revised to be performed in the FAS instead of both the FAS and FL subpopulation. - Patients considered unwilling/unfit to receive chemotherapy were bundled to differentiate them in a subgroup different from the long-term responders (i.e., progression-free and treatment-free interval of ≥12 months after completion of the last rituximab-containing treatment). |
||
08 Oct 2019 |
- The statistical assumptions for the primary efficacy analysis of PFS were modified. The required number of PFS events was changed from 288 to 190. - The confirmatory testing strategy was modified. |
||
22 May 2020 |
- Number of events necessary for primary completion analyses was changed to “at least 190 PFS events” to remain flexible. - Removed potential pooling of strata. In order to avoid a too low number of events, only stratification factors “iNHL histology” and “entry criterion” will be adjusted simultaneously in the statistical analyses. - Confirmatory statistical testing strategy for the US was revised and an additional confirmatory statistical testing strategy for the EU was added. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The Overall Survival analysis is very immature due to the low number of events. In Subject disposition section, the number of subjects for Completed were ongoing with treatment. | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33848462 |