| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de Células Renales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the kidney |
| Cáncer Renal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038415 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma stage unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate an improvement in disease free survival (DFS) in patients at high risk of recurrent RCC randomly assigned to adjuvant axitinib (Arm A) vs. Placebo (Arm B) after nephrectomy. |
| Demostrar una mejora en la supervivencia sin enfermedad (SSE) en pacientes con riesgo elevado de CCR recurrente asignados de forma aleatoria a axitinib adyuvante (grupo A) frente a placebo (grupo B) después de la nefrectomía. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Compare overall survival (OS) associated with Arm A to that associated with Arm B
? Assess safety/toxicity profile of administration of axitinib |
?Comparar la SG asociada al grupo A con la asociada al grupo B.
?Evaluar el perfil de seguridad/toxicidad de la administración de axitinib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must have no evidence of macroscopic residual disease or metastatic disease.
2. Male or female, age ?18 years (age ?20 years in Japan, Korea and Taiwan, age ?18 years and ? 65 years in India).
3. Patients must be diagnosed with one of the following based on American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM staging version 2010 29, Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) performance status (PS). Any Fuhrman grades are eligible. The patient subgroups will be as follows:
a. pT2, pN0 or pNx, M0 and ECOG PS 0-1
b. pT3, pN0 or pNx, M0 and ECOG PS 0-1
c. pT4, pN0 or pNx, M0 and ECOG PS 0-1
d. Any pT, pN1, M0 and ECOG PS 0-1
4. Patients must have histologically confirmed preponderant, defined as >50%, clear cell RCC.
5. Patients must not have received any previous systemic (includes chemotherapeutic, hormonal, or immunotherapeutic) treatment for RCC.
6. Patients must not have received any previous anti-angiogenic treatment.
7. Patients must have adequate organ function defined as:
? Absolute neutrophil count (ANC) ?1500 cells/mm3.
? Platelets ?75,000 cells/mm3.
? Hemoglobin (Hgb) ?9.0 g/dL.
? AST and ALT ?2.5 x upper limit of normal (ULN).
? Total bilirubin ?1.5 x ULN.
? Serum creatinine (Scr) ?1.5 x ULN or calculated creatinine clearance (Clcr) ?60 mL/min (by the Cockcroft-Gault equation*).
* For males; the Cockcroft-Gault equation, using Scr : Clcr (mL/min) = (140 - Age in years) × weight (in kilograms) / [72 × Scr (in mg/dL)]
The calculated Clcr should be multiplied by 0.85 to adjust for female gender.
? Urinary protein <2+ by urine dipstick. If dipstick is ?2+ then a urine protein: urine creatinine ratio (UPC) should be done and the patient may enter only if UPC is < 2.0.
8. At screening, no evidence of preexisting uncontrolled hypertension as documented by 2 blood pressure (BP) readings taken at least 1 hour apart in the seated position after the patient has been sitting quietly for 5 minutes. The systolic blood pressure (sBP) readings must be ?140 mm Hg, and the diastolic blood pressure (dBP) readings must be ?90 mm Hg. Patients whose hypertension is controlled by antihypertensive therapies are eligible.
9. Women of childbearing potential and men must use adequate contraception during the study and for 6 months after discontinuing or completing study treatment. Acceptable contraception for women include implants, injectables, combined oral contraceptives, intrauterine devices (IUDs), sexual abstinence, or a partner who has been vasectomized for at least 6 months. Acceptable contraception for a male includes having had a vasectomy for at least 6 months, sexual abstinence, or condoms plus spermicide.
10. Signed and dated informed consent document (ICD) indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
11. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures. |
1.Los pacientes no deben presentar signos de enfermedad residual macroscópica o enfermedad metastásica.
2.Hombres o mujeres, mayores de 18 años (mayores de 20 años en Japón, Corea y Taiwán, mayores 18 años y ? 65 años en India).
3.Los pacientes deben tener uno de los siguientes diagnósticos basándose en la versión de 201029 de la clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el grado de actividad (GA) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). Todos los grados de Fuhrman serán elegibles. Los subgrupos de pacientes serán los siguientes:
a.pT2, pN0 o pNx, M0 y GA del ECOG 0-1
b.pT3, pN0 o pNx, M0 y GA del ECOG 0-1
c.pT4, pN0 o pNx, M0 y GA del ECOG 0-1
d.Cualquier pT, pN1, M0 y GA del ECOG 0-1
4.Los pacientes deben presentar CCR de células claras preponderante, definido como > 50%, confirmado histológicamente.
5.Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento sistémico (incluidos tratamientos quimioterapéuticos, hormonales o inmunoterapéuticos) para el CCR.
6.Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento antiangiogénico previo.
7.Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, definida como:
?Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.500 células/mm3.
?Plaquetas ? 75.000 células/mm3.
?Hemoglobina (Hb) ? 9,0 g/dl.
?AST o ALT ? 2,5 veces el límite superior normal (LSN).
?Bilirrubina total ? 1,5 x LSN.
?Creatina sérica (CrS) ? 1,5 x LSN o aclaramiento de la creatinina (Clcr) calculado ? 60 ml/min (según la ecuación de Cockcroft-Gault*).
* En varones; la ecuación de Cockcroft-Gault, usando la CrS: Clcr (ml/min) = (140 ? edad en años) × peso (en kilogramos) / [72 × CrS (en mg/dl)]
La Clcr calculada deberá multiplicarse por 0,85 para ajustarlo al sexo femenino.
?Proteinuria < 2+ mediante tira reactiva de orina. Si la tira reactiva es ? 2+, deberá calcularse el cociente proteína:creatinina en orina (PCO) y el paciente podrá entrar solo si el PCO es < 2,0.
8.En la selección, sin signos de hipertensión descontrolada preexistente documentada a partir de 2 lecturas de la presión arterial (PA) obtenidas con al menos 1 hora de diferencia en sedestación después de que el paciente haya permanecido sentado tranquilo durante 5 minutos. La presión arterial sistólica (PAs) debe ser ? 140 mmHg y la presión arterial diastólica (PAd) debe ser ? 90 mmHg. Serán elegibles los pacientes con hipertensión controlada mediante antihipertensores.
9.Las mujeres en edad fértil y los hombres deberán utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la suspensión definitiva o la finalización del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables para mujeres son implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos (DIU), abstinencia sexual o tener una pareja vasectomizada al menos 6 meses antes. Los métodos anticonceptivos aceptables para los hombres incluyen haberse sometido a una vasectomía al menos 6 meses antes, abstinencia sexual o preservativos más espermicida.
10.Documento de consentimiento informado (DCI) firmado y fechado en el que se indique que el paciente (o el representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo clínico antes de la inclusión.
11.Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically undifferentiated carcinomas, sarcomas, collecting duct carcinoma, lymphoma, or patients with any metastatic renal sites.
2. Active bleeding (other than menstrual bleeding) at randomization.
3. Diagnosis of any non-RCC malignancy within the 5 years from date of randomization, except basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, or in situ carcinoma of the cervix uteri that has been adequately treated with no evidence of recurrent disease for 12 months.
4. Any of the following within the 12 months prior to study drug administration: myocardial infarction, uncontrolled angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack and 6 months for deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
5. Gastrointestinal abnormalities including:
? inability to take oral medication
? requirement for intravenous alimentation
? prior surgical procedures affecting absorption including total gastric resection
? treatment for active peptic ulcer disease in the past 6 months
? active gastrointestinal bleeding, unrelated to cancer, as evidenced by hematemesis, hematochezia or melena in the past 3 months without evidence of resolution documented by endoscopy or colonoscopy
? malabsorption syndromes
? chronic diarrhea that persists at Grade 3 or 4 despite maximal medical therapy
6. Major surgery <4 weeks, or radiation theapy <2 weeks, of starting the study treatment or incomplete healing of surgical or superficial wounds.
7. Current use or anticipated need for treatment with drugs that are known potent CYP3A4/5 inhibitors (eg, grapefruit juice, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, and telithromycin).
8. Current use or anticipated need for treatment with drugs that are known CYP3A4/5 or CYP1A2 inducers (eg, rifampin, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, and St. John?s wort).
9. Requirement of anticoagulant therapy with oral vitamin K antagonists. Low-dose warfarin and other low-dose anticoagulants for maintenance of patency of central venous access devise or prevention of deep venous thrombosis is allowed. Therapeutic use of low molecular weight heparin is allowed.
10. Active seizure disorder or evidence of brain metastases, spinal cord compression, or carcinomatous meningitis.
11. A serious uncontrolled medical disorder or active infection that would impair their ability to receive study treatment.
12. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness.
13. Pregnancy or breastfeeding. Urinary pregnancy test should be performed by sites on female patients who have not experienced at least one consecutive year of amenorrhea without ovarian dysfunction, or have been taking hormonal therapy, or have been rendered surgically sterile. If positive, serum pregnancy test should be performed at central laboratories. All female patients of childbearing potential must have a negative pregnancy test within the 14 days prior to date of randomization. (Definition of surgical sterilization: patients who underwent hysterectomy or bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation)
14. Dementia or significantly altered mental status that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of this protocol.
15. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
16. Receipt of any investigational oncology or, approved or investigational anti-angiogenic agent prior to study entry.
17. Current treatment on another therapeutic clinical trial. Supportive care trials or non-treatment trials, eg, Patient Reported Outcomes (PRO) methods studies, are allowed. |
1.Carcinomas histológicamente indiferenciados, sarcomas, carcinoma de los conductos colectores, linfoma o pacientes con cualquier localización de metástasis renal.
2.Hemorragia activa (distinta del sangrado menstrual) en la aleatorización.
3.Diagnóstico de cualquier neoplasia maligna distinta de CCR en los 5 años previos a la aleatorización, excepto carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado de forma suficiente sin signos de enfermedad recurrente durante 12 meses.
4.Cualquiera de las siguientes afecciones en los 12 meses previos a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de revascularización coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio y 6 meses para la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
5.Anomalías gastrointestinales, que incluyen:
?Incapacidad para tomar medicamentos de administración por vía oral
?Necesidad de alimentación intravenosa
?Intervenciones quirúrgicas previas que afectan a la absorción, incluida resección gástrica total
?Tratamiento para úlcera péptica activa en los 6 meses anteriores
?Hemorragia digestiva activa, sin relación con el cáncer, detectada por hematemesis, hematoquecia o melenas en los 3 meses anteriores sin signos de resolución documentada mediante endoscopia o colonoscopia
Síndromes de malabsorción
?Diarrea crónica que persiste con grado 3 o 4 a pesar del tratamiento médico máximo
6.Cirugía mayor < 4 semanas, o radioterapia < 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o curación incompleta de heridas quirúrgicas o superficiales.
7.Uso actual o necesidad prevista de tratamiento con fármacos conocidos como inhibidores potentes de CYP3A4/5 (p. ej., zumo de pomelo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina).
8.Uso actual o necesidad prevista de tratamiento con fármacos conocidos como inductores de CYP3A4/5 o CYP1A2 (p. ej., rifampina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e hipérico).
9.Necesidad de tratamiento con anticoagulantes con antagonistas de la vitamina K. Se permite el uso de warfarina en dosis baja u otros anticoagulantes en dosis bajas para mantener la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso central o para la prevención de una trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
10.Trastorno convulsivo activo o signos de metástasis cerebrales, compresión medular o meningitis carcinomatosa.
11.Un trastorno médico no controlado grave o infección activa que afectaría a su capacidad para recibir el tratamiento del estudio.
12.Infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).
13.Embarazo o lactancia. En los centros deberán realizar pruebas de embarazo en orina a las mujeres que no hayan experimentado al menos un año consecutivo de amenorrea sin disfunción ovárica, no hayan recibido tratamiento hormonal o no hayan sido quirúrgicamente esterilizadas. Si el resultado es positivo, deberá realizarse una prueba de embarazo en suero en los laboratorios centrales. Todas las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en los 14 días previos a la fecha de aleatorización. (Definición de esterilización quirúrgica: pacientes sometidas a histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral)
14.Demencia o alteración significativa del estado mental que impediría comprender o proporcionar el consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
15.Otra enfermedad médica o psiquiátrica aguda o crónica severa o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, hiciera que el paciente no fuera adecuado para participar en el estudio.
16.Recepción de cualquier fármaco oncológico en investigación o fármaco antiangiogénico aprobado o en investigación antes de la inclusión en el estudio.
17.Tratamiento actual en otro ensayo clínico terapéutico. Se permiten los ensayos clínicos de cuidados sintomáticos o ensayos no terapéuticos, p. ej., estudios de resultados percibidos por el paciente (RPP). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
DFS, defined as the time interval from the date of randomization to the first date of recurrence (distant or local recurrence of RCC) or the occurrence of a secondary malignancy (occurrence of a second primary cancer other than RCC except basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer or in situ carcinoma of the cervix uteri) or death. The primary DFS analysis will be based on the imaging assessment by the IRC with pathology confirmed at the investigator?s discretion at site (local review).
Recurrence refers to relapse of the primary tumor in situ or at metastatic sites. The date of recurrence or the occurrence of a secondary malignancy is defined as the date of the tumor scan that demonstrated unequivocal recurrence or a second malignancy according to protocol criteria (not the date of IRC review, and not the date of the biopsy). For patients with no DFS event, DFS time will be censored at the date of last disease assessment (last scan prior to the time for final analysis. Patients alive who do not have post-baseline disease assessment will have their DFS times censored at randomization. For patients receiving further anti-tumor therapy prior to recurrence or occurrence of a secondary malignancy or death, DFS will be censored on the date of the last tumor assessment (last scan) prior to taking the anti-tumor medication. |
La SSE, definida como el intervalo de tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (recurrencia a distancia o local del CCR), la aparición de una neoplasia maligna secundaria (aparición de un segundo cáncer primario distinto de CCR excepto carcinoma basocelular o espinocelular de la piel o carcinoma in situ del cuello del útero) o la muerte. El análisis principal de la SSE se basará en la evaluación de los estudios por imagen por parte del CRI con confirmación de patología a discreción del investigador en el centro (revisión local).
La recurrencia hace referencia a la recidiva del tumor primario in situ o a focos de metástasis. La fecha de recurrencia o la aparición de una neoplasia maligna secundaria se define como la fecha de la exploración tumoral en la que se confirma una recurrencia o una neoplasia maligna secundaria inequívocas según los criterios del protocolo (no la fecha de la revisión del CRI, ni la fecha de la biopsia). En el caso de los pacientes sin acontecimientos de SSE, el tiempo de la SSE se censurará en la fecha de la última evaluación de la enfermedad (última exploración) previa al análisis final. En los pacientes vivos que no tengan una evaluación de la enfermedad posbasal la SSE se censurará en la aleatorización. En el caso de los pacientes que reciban más tratamientos antitumorales antes de la recurrencia, la aparición de una neoplasia maligna secundaria o la muerte, la SSE se censurará en la fecha de la última evaluación tumoral (última exploración) previa a recibir la medicación antitumoral. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the duration of the study |
| A lo largo de la duración del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| OS, defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause. In the absence of confirmation of death, survival time will be censored at the last date the patient is known to be alive. Patients lacking data beyond randomization will have their survival times censored at randomization. |
| La SG, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa. En ausencia de confirmación de la muerte, el tiempo de supervivencia se censurará en la última fecha en la que se sepa que el sujeto está vivo. En los pacientes que carezcan de datos posteriores a la aleatorización la supervivencia se censurará en el momento de la aleatorización. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the duration of the study |
| A lo largo de la duración del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Collection of the final data point in the study. The last data point is anticipated to be the last survival follow-up (ie, date last known alive or of death) prior to the cutoff date for database lock for the final Clinical Study Report.
If the trial is terminated upon recommendation by the DMC according to prospectively-defined criteria, End of Trial is defined as the date upon which sponsor received notification of the decision of the DMC. |
Recogida de los datos finales en el estudio. El último momento de recogida de datos sea el último seguimiento de la supervivencia antes de la fecha de corte para el cierre de la base de datos para el informe de estudio clínico final.
Si finaliza con la recomendación del CSD según los criterios definidos de forma prospectiva, el final del ensayo clínico será la fecha en la que el promotor recibió la notificación de la decisión del CSD. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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