| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| juvenile idiopathic arthritis |
| juveniele idiopathische artritis |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| juvenile (rheumatoid) arthritis |
| jeugdreuma |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10059177 |
| E.1.2 | Term | Juvenile arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - The main hypothesis of this study is that JIA patients at risk of a flare due to subclinical inflammatory activity may be identified by analysis of the phagocyte activity marker MRP8/14. The goal is a stratification of the therapeutic approach: Maintenance therapy for patients with elevated levels of the biomarker, stop of therapy if the biomarker is low. |
- De belangrijkste hypothese van deze studie is dat JIA patiënten met een risico op een recidief als gevolg van subklinische
ontstekingsactiviteit kunnen worden geïdentificeerd door analyse van de fagocytaire activiteit marker S100A12 en hsCRP. Het
doel is een gestratificeerde therapeutische aanpak: Onderhoudstherapie voor patiënten met verhoogde niveaus van de
biomarkers, stoppen van de therapie als beide biomarkers zijn laag.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- The second major hypothesis of this study is that a risk-stratified decision on withdrawal of therapy is superior to a random treatment stop time point (regarding the prevention of flares).
- An additional hypothesis is that the current definition of remission may be refined, adding “immunological remission” as a status that will be robust enough to last after discontinuing medication. Other potentially useful markers, such as the granulocyte-activation markers S100A12 or hsCRP will be analyzed. |
- De tweede belangrijke hypothese van deze studie is dat een risico-aangepast staken van de therapie superieur (met betrekking tot de preventie van recidief) is aan het stoppen van de behandeling op een tijdstip uitsluitend gebaseerd op het perspectief van de clinici.
- Een aanvullende hypothese is dat de huidige definitie van remissie kan worden verfijnd, het toevoegen van "immunologische remissie 'als een toestand die robuust genoeg zal zijn om te persisteren na het staken van de medicatie. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients with polyarticular course of any JIA subcategory (including extended oligoarthritis and polyarticular course of systemic JIA without systemic features) will be included at first confirmation of remission on medication, i.e. after clinically documented inactive disease (no joints with active arthritis; no fever, rash, serositis, splenomegaly, or generalized
lymphadenopathy attributable to JIA; no active uveitis; no elevation in ESR or/and CRP attributable to JIA; physician’s global assessment of disease activity indicates no disease activity) for at least 6 months. Alternatively patients can be enrolled until 12 months (+/- 6 weeks) to ensure access to the study after 6 months of inactive disease. At the time remission is documented, patients may be ONLY on non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) plus DMARDs and/or biologics at a stable dose. Only approved medication is allowed during the study. Steroids must have been withdrawn at least 1 month before remission is documented. Intraarticular joint injections should not have been performed 6 months before remission is documented. At inclusion into this study patients will be considered being in clinically documented remission on medication. |
Patiënten met polyarticulaire beloop van enig JIA subtype (inclusief extended oligoartritis en polyarticulair beloop van systemisch JIA zonder systemische verschijnselen) mogen worden geincludeerd bij de eerste bevestiging van remissie op medicatie, dwz na klinisch gedocumenteerde inactieve ziekte (geen gewrichten met actieve artritis, geen koorts, huiduitslag, serositis, splenomegalie, of gegeneraliseerde lymfadenopathie door JIA; geen actieve uveitis, geen verhoging van de ESR-of / en CRP door JIA; arts globale beoordeling van de ziekteactiviteit geeft aan: "geen ziekteactiviteit") gedurende ten minste 6 maanden. Als alternatief kunnen patiënten worden geincludeerd tot 12 maanden (+/- 6 weken) om toegang tot het onderzoek te waarborgen na 6 maanden inactieve ziekte. Op het moment dat remissie wordt gedocumenteerd, mogen
patiënten ALLEEN niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) plus DMARD en / of biologische middelen in een stabiele dosis gebruiken. Alleen goedgekeurde medicactie is toegestaan tijdens het onderzoek. Steroïden moet minstens 1 maand gestaakt zijn voordat remissie is gedocumenteerd. Intra-articulaire gewrichtsinjecties mogen niet zijn uitgevoerd 6 maanden voordat remissie is gedocumenteerd. Bij opname in deze studie worden patiënten beschouwd als zijnde in klinisch gedocumenteerd remissie op medicatie. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with persistent oligoarthritis subtype or systemic JIA having systemic features (within 1 year prior to inclusion) are excluded.
In addition, patients may not have received treatment with steroids in the month before remission is first documented or treatment with intraarticular joint injections etc. in the 6 months before remission is first documented.
Patient with a history of uveitis or macrophage activation syndrome are excluded.
Patients may also not be included if withdrawal of any biological drug has ever been unsuccessful in the past. |
Patiënten met persisterende oligoartritis of systemische JIA met systemische verschijnselen (binnen 1 jaar voorafgaand aan inclusie) zijn uitgesloten.
Bovendien mogen patiënten geen behandeling met steroïden hebben gekregen in de maand voordat de remissie voor het eerst is gedocumenteerd noch behandeling met intra-articulaire gewrichtsinjecties etc. in de 6 maanden voordat remissie voor het eerst is gedocumenteerd.
Patiënten met een voorgeschiedenis van uveitis of macrofaagactivatiesyndroom zijn uitgesloten.
Patiënten kunnen ook niet te worden geincludeerd indien het staken van een biologisch geneesmiddel ooit gefaald heeft in
het verleden. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Patients in whom therapy is stopped will be compared with those who continue on maintenance therapy (=the two study groups). A comparison between these arms is mandatory as the main hypothesis is that withdrawal in a subgroup of patients with low risk of flares is safe, with flare rates not higher than in patients continuing medication. The stratification will be based upon S100A12/hsCRP levels measured in serum at each visit (i.e. every 3 months). After a watch and wait phase of 6 months in inactive disease, remission is confirmed according to the standard of care and patients will be stratified to stop therapy as soon as S100A12/hsCRP levels are below a specified threshold. As long as levels are above this threshold, patients will continue with maintenance therapy because a stable remission is not established. The stratification into these arms is dynamic. |
| Patiënten bij wie de behandeling wordt gestopt zullen worden vergeleken met degenen die op onderhoudstherapie blijven (= de twee studiegroepen). Een vergelijking tussen deze armen is nodig omdat de belangrijkste hypothese is dat staken in een subgroep van patiënten met een laag risico op opvlamming veilig is, met opvlammingsrisico dat niet hoger is dan bij patiënten die hun medicatie voortzetten. De stratificatie zal worden gebaseerd op S100A12/hsCRP waarden gemeten in het serum bij elk bezoek (dwz elke 3 maanden). Na een observatiefase van 6 maanden in inactieve ziekte wordt de remissie bevestigd volgens de standaard van zorg en worden patiënten gestratificeerd waarbij de medicatie gestaakt wordt zodra onder de drempel zijn. Zolang de waarden boven de drempel, zullen patiënten doorgaan met onderhoudstherapie, omdat er vermoedelijk geen stabiele remissie is gevestigd. De stratificatie in deze armen is dynamisch. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 30 months the individual has reached the end point |
| na 30 maanden heeft een individu het eindpunt bereikt |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The combined flare rate of all patients in the study will be compared to cohorts from previous studies providing robust data for a flare rate of 50% after random withdrawal of therapy shown independently in several studies. As it can be expected from our trial published in JAMA that the flare rate will be only around 25% with the stratified approach, we cannot withhold the chance of this superior approach from the patients included. The choice of comparisons was established in previous studies and for this purpose the BIKER-study will be used. The rationale for the biomarker to be tested, the units, and the cut off at 700 ng/ml was established in published work.
Documentation is performed in intervals of 3 months in a prospective manner, starting with time point 0 month = first documentation of remission on medication. (alternatively 3 or 6 months).
The documentation is planned using the PRINTO core set criteria, as well as draft criteria for definition of remission.
1) Patient data: Patient data will be collected as in CRFs
2) Patient history: Diagnosis, duration of disease, date of inclusion into the study, maximum of affected joints, maximal combined medication, time point of the discontinuation of DMARD/biological, time point of relapse (if applicable), date of examination
3) Joints: Joint with swelling, joints with limited motion, and joint pain. Joint with active arthritis is a joint with swelling not due to bony enlargement or, if no swelling is present, limitation of motion accompanied either by pain on motion and/or tenderness (16)
4) Core set criteria: a) MD global assessment (VAS scale 0-10cm); b) patient or parental assessment (VAS scale 0-10 cm); c) functional ability (CHAQ; grade 0-3 for 8 criteria; optionally CHAQ pain at defined time points); d) number of joints with active arthritis; e) number of joints with limited range of motion; f) erythrocyte sedimentation rate (ESR)
5) Criteria for clinical remission: a) No joints with active arthritis; b) No fever, rash, serositis, splenomegaly, or generalized
lymphadenopathy attributable to JIA; c) No active uveitis; d) No elevation in ESR or/and CRP attributable to JIA (if both are tested, both should be normal); e) Physician’s global assessment of disease activity indicates no disease activity (i.e. less than VAS scale 1 cm)
Clinical remission On Medication: The criteria for the first documentation of remission on medication must be met for a minimum of six continuous months and maximum one year, in order for the patient to be considered to be in a state of clinical remission on medication.
Clinical remission Off medication: The criteria for clinical remission must be met for a minimum of 12 continuous months while off all anti-arthritis and anti-uveitis medication in order for the patient to be considered to be in a state of clinical remission off medication.
6) Definition of flare: Occurrence of any sign of active arthritis and/or active systemic symptoms
7) Laboratory parameters: Documentation of the erythrocyte sedimentation rate and/or standard CRP (whenever determined). In addition serum (2 ml freshly centrifuged) will be obtained and shipped to the study center. Results of the analysis will be provided to the center within 14 days to enable stratification of the patient (i.e. withdrawal or continuation of therapy) |
De gecombineerde recidiefpercentages van alle patiënten in de studie worden vergeleken met cohorten van
eerdere studies die een recidiefrisico zagen van 50% na willekeurig staken van therapie zoals onafhankelijk aangetoond in verschillende studies. Als uit onze proef zoals kan worden verwacht en gepubliceerd in JAMA dat het recidiefrisico slechts ongeveer 25% met de gestratificeerde aanpak zal zijn, willen we niet voorbijgaan aan de kans dat deze superieure benadering van de patiënten wordt vergeleken met de data uit eerdere studies; voor dit doel zal de BIKER-studie worden gebruikt.
Documentatie wordt uitgevoerd in intervallen van 3 maanden in een prospectieve wijze , te beginnen met tijdstip 0 maand = eerste documentatie van remissie op medicatie . (alternatief 3 of 6 maanden ) . De documentatie is gepland met de printo kerncriteria , alsmede ontwerpcriteria voor de definitie van remissie .
1 ) Patiëntgegevens : Patiënt gegevens worden verzameld als in CRF's
2 ) Anamnese : diagnose , duur van de ziekte , datum van opname in de studie , maximaal aangedane gewrichten , maximale
gecombineerde medicatie , tijdstip van de stopzetting van DMARD / biologische , tijdstip van terugval ( indien van toepassing), tijdstip van het onderzoek
3 ) Gewrichten : gewricht met zwelling , gewrichten met beperkte beweging , en gewrichtspijn . Gewrichten met actieve artritis is een gewricht met zwelling niet te wijten aan benige verbreding of, indien er geen zwelling aanwezig is, beperking van de beweging gepaard gaand met pijn op beweging en / of gevoeligheid
4 ) Core set criteria : 1 ) Arts globale beoordeling ( VAS schaal 0 - 10cm ) ; 2 ) de patiënt of de ouders assessment ( VAS schaal 0-10 cm ) , 3 ) de functionele mogelijkheden ( CHAQ ; graad 0-3 voor 8 criteria ; optioneel CHAQ pijn op bepaalde tijdstippen ) ; 4 )aantal gewrichten met actieve artritis ; 5 ) aantal gewrichten met een beperkt bereik van de beweging ; 6 ) bezinking ( ESR )
5 ) Criteria voor klinische remissie : 1 ) Geen gewrichten met actieve artritis ; 2 ) Geen koorts , huiduitslag , serositis ,
splenomegalie , of gegeneraliseerde lymfadenopathie door JIA ; 3 ) Geen actieve uveitis ; 4 ) Geen verhoging van de ESR -of / en CRP door JIA ( indien beide worden getest , moeten beide normaal ) ; 5 ) Arts globale beoordeling van de ziekteactiviteit geeft aan: geen ziekte-activiteit ( dwz minder dan VAS schaal 1 cm )
Klinische remissie OP Medicatie : De criteria voor de eerste vastlegging van remissie OP medicatie moeten ten minste zes
aaneengesloten maanden en maximaal een jaar worden vervuld.
Klinische remissie ZONDER medicatie : De criteria voor klinische remissie moet worden vervuld met een minimum van 12
maanden continu terwijl er geen gebruik is van enige anti-artritis en anti-uveitis medicatie.
6 ) Definitie van flare : Het optreden van enig teken van actieve artritis en / of actieve systemische symptomen
7 ) Laboratoriumparameters : Documentatie van de bezinking en / of standaard CRP ( indien bepaald ) . Daarnaast wordt serum ( 2 ml vers gecentrifugeerd ) verkregen en verscheept naar het studiecentrum UKM in Duitsland. Resultaten van de analyse zullen aan het centrum in Utrecht worden verstrekt binnen 14 dagen om stratificeren van de patiënt ( dwz staken of voortzetting van de behandeling ) mogelijk te maken. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 30 months the individual has reached the end point |
| na 30 maanden heeft een individu het eindpunt bereikt |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| voortzetting therapie versus staken therapie |
| continuation of therapy versus withdrawal of therapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Netherlands |
| Germany |
| Latvia |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| In those who stop therapy, a follow-up of 12 months after withdrawal will apply, i.e. the last visit will be the visit at 12 months after stopping therapy. If S100A12/hsCRP stays above the threshold over the whole intervention phase, therapy will be continued during the whole intervention phase. Afterwards, they will enter the follow-up phase after 18 months. The decision to continue or stop will be left to the physician with further follow-up of 12 months. |
| Bij degenen die de therapie te staken zal een follow-up van 12 maanden na staken zijn; het laatste bezoek wordt het bezoek op 12 maanden na het stoppen van de therapie. Als S100A12/hsCRP boven de drempel blijft gedurende de gehele interventiefase dan zal de therapie worden voortgezet. Pas daarna zullen zij ook in de vervolgfase (na 18 maanden) terechtkomen. De beslissing om de behandeling dan te continueren of te stoppen wordt overgelaten aan de arts met een verdere follow-up van 12 maanden. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
Print
