Clinical Trial Results:
A Phase Ib/II, Multicentre, Open Label, Randomised Study of BI 836845 in Combination with Enzalutamide, versus Enzalutamide alone, in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) Following
Disease Progression on Docetaxel-Based Chemotherapy and Abiraterone
Summary
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EudraCT number |
2013-004011-41 |
Trial protocol |
NL ES |
Global end of trial date |
01 Jun 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Jun 2024
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First version publication date |
14 Jun 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1280.8
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02204072 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
Boehringer Ingelheim, Call Center, Boehringer Ingelheim, 001 18002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
Boehringer Ingelheim, Call Center, Boehringer Ingelheim, 001 18002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Aug 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Oct 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Jun 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Phase Ib dose escalation: Determine the safety and tolerability of xentuzumab in combination with enzalutamide following progression on docetaxel-based chemotherapy and abiraterone.
Phase Ib expansion cohort: Evaluate the anti-tumour activity of xentuzumab and enzalutamide in patients naive to taxane-based chemotherapy and abiraterone.
Phase II: Evaluate the anti-tumour activity of xentuzumab in combination with enzalutamide versus enzalutamide alone following progression on docetaxel-based chemotherapy and abiraterone.
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Protection of trial subjects |
All patients were informed that they were free to withdraw their consent at any time during the study without penalty or prejudice. The patients were informed that their personal trial related data would be considered confidential and used by BI in accordance with the local data protection laws. The level of disclosure was explained to the patients. The patients were also informed that their medical records could be examined by Clinical Quality Assurance auditors appointed by BI, by members of the appropriate IEC/IRB, and by inspectors from regulatory authorities. Confidentiality of patient data was ensured by the use of depersonalised patient identification codes (patient numbers).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Nov 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 17
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Worldwide total number of subjects |
154
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EEA total number of subjects |
42
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
34
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From 65 to 84 years |
117
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
A multicentre, open-label, randomised study to determine the safety, tolerability and anti-tumour activity of xentuzumab (BI 836845) in combination with enzalutamide in patients with advanced prostate cancer that has spread. The trial consists of 3 parts: Phase 1b dose escalation part, Phase 1b expansion part, Phase 2 two arm, parallel design. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility prior to participation in the trial. Subjects attended a specialist site which ensured that they strictly met all inclusion and none of the exclusion criteria. Subjects were not to be allocated to a treatment group if any of the entry criteria were violated. Population was based on the treated set. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Open-label study.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Phase Ib escalation: 750 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
750 milligram (mg) xentuzumab (10mg/milliliter (mL)) was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Enzalutamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xtandi®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
750 milligram (mg) xentuzumab (10mg/milliliter (mL)) was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events.
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Investigational medicinal product name |
Xentuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BI 836845
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
750 milligram (mg) xentuzumab (10mg/milliliter (mL)) was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events.
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Arm title
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Phase Ib escalation: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Enzalutamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xtandi®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events.
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Investigational medicinal product name |
Xentuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BI 836845
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events.
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Arm title
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Phase Ib expansion: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib expansion part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Xentuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BI 836845
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events.
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Investigational medicinal product name |
Enzalutamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xtandi®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events.
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Arm title
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Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase II part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Enzalutamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xtandi®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events
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Investigational medicinal product name |
Xentuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BI 836845
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events.
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Arm title
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Phase II: 160 mg Enzalutamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Phase II part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Enzalutamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xtandi®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Worldwide 154 patients were enrolled into the trial, whereof 120 patients actually started the trial. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 43 subjects were treated in this arm, whereof 41 discontinued all treatment medication and 2 subjects were on treatment at the time of the final analysis. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Phase Ib escalation: 750 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
750 milligram (mg) xentuzumab (10mg/milliliter (mL)) was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase Ib escalation: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase Ib expansion: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib expansion part. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase II part. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II: 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
Four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Phase II part. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Xentuzumab + Enzalutamide
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
This arm comprises all dose groups from Phase Ib escalation phase (750 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide and 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide)
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Phase Ib escalation: 750 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
750 milligram (mg) xentuzumab (10mg/milliliter (mL)) was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | ||
Reporting group title |
Phase Ib escalation: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | ||
Reporting group title |
Phase Ib expansion: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib expansion part. | ||
Reporting group title |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
|
||
Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase II part. | ||
Reporting group title |
Phase II: 160 mg Enzalutamide
|
||
Reporting group description |
Four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Phase II part. | ||
Subject analysis set title |
Xentuzumab + Enzalutamide
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
This arm comprises all dose groups from Phase Ib escalation phase (750 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide and 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide)
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End point title |
Phase 1b esclation part: Maximum tolerated dose (MTD) based on the occurrence of dose limiting toxicity (DLT) during the first treatment course [1] | ||||||
End point description |
Maximum tolerated dose (MTD) based on the occurrence of dose limiting toxicity (DLT) during the first treatment course. The MTD in this study was defined as the highest protocol dose level of xentuzumab in combination with enzalutamide, at which no more than 1 out of 6 patients in a cohort experienced a DLT during the MTD evaluation period.
MTD-set: The MTD set defined the set of patients in the Phase Ib escalation part who were fully evaluable for determination of the MTD in the first treatment course. 1 patient in the 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide arm was not evaluable for the MTD determination due to missed doses. Phase Ib escalation part.
|
||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From first administration of xentuzumab up to start of Cycle 2, up to 28 days.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This endpoint was analyzed descriptively. |
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|
|||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase Ib escalation part: Number of patients with dose limiting toxicities (DLTs) [2] [3] | |||||||||
End point description |
Number of patients with DLTs were used to determine the maximum tolerated dose (MTD) in the Phase Ib escalation part. The MTD in this study was defined as the highest protocol dose level of xentuzumab in combination with enzalutamide, at which no more than 1 out of 6 patients in a cohort experienced a DLT during the MTD evaluation period.
MTD-set: The MTD set defined the set of patients in the Phase Ib escalation part who were fully evaluable for determination of the MTD in the first treatment course. 1 patient in the 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide arm was not evaluable for the MTD determination due to missed doses. Phase Ib escalation part.
|
|||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
From first administration of xentuzumab up to start of Cycle 2, up to 28 days.
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|||||||||
Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Endpoint is assessed for Phase Ib escalation part only. [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase Ib escalation part only. |
||||||||||
|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Phase Ib expansion part: Prostate Specific Antigen (PSA) response [4] [5] | ||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint of the Phase Ib expansion part was PSA response. PSA response was defined as a decline in PSA value >50% compared to baseline which was confirmed by the next available value occurring at least 3 weeks later. The confirmatory value had to be at least 50% lower than the baseline, but could be higher than the first PSA value taken into account for response. However the confirmatory value was not allowed to be 50% higher than this first PSA value. If it was ≥ 50% higher than the first PSA value, the next available sample was to be taken to determine if response had been achieved. The date of response was the date that the first 50% (or greater) decline was observed. Number of subjects with response is reported.
Treated Set (TS): All patients who were documented to have received and taken at least one dose of any study medication during the treatment cycles (from Day 1). Phase Ib expansion part.
|
||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||
End point timeframe |
At Cycle 1 Day 1 before study treatment and from Cycle 3 Day 1 and Day 1 of every cycle thereafter until the end of treatment, up to 35 months.
|
||||||||||||||
Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This endpoint was analyzed descriptively. [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase Ib expansion part only. |
|||||||||||||||
|
|||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Phase II part: Progression Free Survival (PFS) based on investigator assessment [6] | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomisation until radiological tumour progression in bone (based on Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) criteria) or soft tissue (based on modified RECIST 1.1) or death from any cause, whichever occurred earlier. Clinical disease progression was not considered for determination of a PFS event, unless the outcome of the progression was death. Median PFS time in months is reported. PFS was calculated as follows:
For patients with 'event' as an outcome for PFS: PFS [days] = date of outcome - date of randomisation + 1. For patients with 'censored' as an outcome for PFS: PFS (censored) [days] = date of outcome - date of randomisation + 1.
Randomised Set (RS): All randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Phase II part.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until radiological tumor progression or death from any cause, whichever occurred earlier, up to 1269 days.
|
||||||||||||
Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide v Phase II: 160 mg Enzalutamide
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
86
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.9549 | ||||||||||||
Method |
Two-sided log-rank test. | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.57 | ||||||||||||
upper limit |
1.7 |
|
|||||||||
End point title |
Phase Ib expansion part: Progression free survival (PFS) based on investigator assessment [7] | ||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomisation until radiological tumour progression in bone (based on Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) criteria) or soft tissue (based on modified RECIST 1.1) or death from any cause, whichever occurred earlier. Clinical disease progression was not considered for determination of a PFS event, unless the outcome of the progression was death. Median PFS time in months is reported.
PFS was calculated as follows:
For patients with 'event' as an outcome for PFS:
PFS [days] = date of outcome - date of first treatment administration + 1.
For patients with 'censored' as an outcome for PFS:
PFS (censored) [days] = date of outcome - date of first treatment administration + 1.
Treated Set (TS): All patients who were documented to have received and taken at least one dose of any study medication during the treatment cycles (from Day 1). Phase Ib expansion part.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
From first treatment administration of any study medication until radiological tumor progression or death from any cause, whichever occurred earlier, up to 1114 days.
|
||||||||
Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase Ib expansion part only. |
|||||||||
|
|||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Phase II part: Radiological Progression Free Survivial (PFS), based on central review [8] | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomisation until radiological tumour progression in bone (based on Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 criteria) or soft tissue or death from any cause, whichever occurred earlier. Clinical disease progression was not considered for determination of a PFS event, unless the outcome of the progression was death.
Median PFS time in months is reported.
PFS was calculated as follows:
For patients with 'event' as an outcome for PFS:
PFS [days] = date of outcome - date of first treatment administration + 1.
For patients with 'censored' as an outcome for PFS: PFS (censored) [days] = date of outcome - date of first treatment administration + 1.
Randomised Set: All randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Phase II part.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until radiological tumor progression or death from any cause, whichever occurred earlier, up to 1269 days.
|
||||||||||||
Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide v Phase II: 160 mg Enzalutamide
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
86
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.5425 | ||||||||||||
Method |
Two-sided log-rank test. | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.19
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.68 | ||||||||||||
upper limit |
2.06 |
|
|||||||||||
End point title |
Phase Ib expansion part: Changes in circulating tumour cells (CTC) response – CTC reduction from >=5 to <5 cells per 7.5 mL blood for at least one post-baseline time point [9] | ||||||||||
End point description |
Changes in circulating tumour cells (CTC) response – CTC reduction from >=5 to <5 cells per 7.5 mL blood for at least one post-baseline time point. Number of subjects with CTC Response (yes/no) is reported.
Treated Set (TS): All patients who were documented to have received and taken at least one dose of any study medication during the treatment cycles (from Day 1). Only subjects with baseline CTC value >= 5 cells per 7.5mL were included in the analysis. Phase Ib expansion part.
|
||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||
End point timeframe |
Prior to study drug administration at Day 1 Cycle 1, Day 1 Cycle 2, Day 1 Cycle 3, Day 1 Cycle 5, Day 1 Cycle 7 and every 12 weeks thereafter, up to end of treatment. Up to 35 months.
|
||||||||||
Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase Ib expansion part only. |
|||||||||||
|
|||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Phase II part: Overall survival (OS) [10] | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) defined as the time from randomisation to death from any cause. Median survival time in months is reported.
Overall survival at cut-off date for final analysis (24-Oct-2019) is reported.
Randomised Set: All randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Phase II part.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until radiological tumor progression or death from any cause (until cut-off date for final analysis), whichever occurred earlier, up to 1269 days.
|
||||||||||||
Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide v Phase II: 160 mg Enzalutamide
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
86
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.5534 | ||||||||||||
Method |
Two-sided log-rank test. | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.16
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.71 | ||||||||||||
upper limit |
1.9 |
|
|||||||||||||
End point title |
Phase II part: Time to Prostate Specific Antigen (PSA) progression [11] | ||||||||||||
End point description |
For the definition of time to PSA progression, the following rules are used:
- Decline from baseline in PSA before increasing:
Time to PSA progression is defined as the time from the date of randomisation until the date where a 25% or greater increase in PSA and an absolute increase of 2 ng/mL or more from baseline, is documented (which is confirmed by the next available value occurring at least 3 weeks later).
- No decline from baseline in PSA:
Time to PSA progression is defined as the time from the date of randomisation until the date where a 25% or greater increase in PSA and an absolute increase of 2 ng/mL or more from baseline, is documented. However, only values after 12 weeks of therapy are considered.
Time to PSA progression [days] = date of PSA progression - date of randomisation + 1.
For patients not presenting with PSA progression or being lost to follow-up:
Time to PSA progression (censored) [days] = date of censoring - date of randomisation + 1.
Randomised Set.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
At screening, at Cycle 1 Day 1 and from Cycle 3 Day 1 and at Day 1 of every cycle thereafter until end of treatment, up to 40.1 months.
|
||||||||||||
Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide v Phase II: 160 mg Enzalutamide
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
86
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1514 | ||||||||||||
Method |
Two-sided log-rank test. | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.64
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.35 | ||||||||||||
upper limit |
1.18 |
|
|||||||||||||
End point title |
Phase II part: Maximum decline in Prostate Specific Antigen (PSA) [12] | ||||||||||||
End point description |
Maximum decline in (PSA) compared to baseline. The maximum decline in PSA is defined as the change in PSA between the baseline PSA
value and the minimum post-baseline PSA value. The change from baseline is defined as:
Change from baseline in PSA (ng/mL) = PSA value post-baseline - PSA value at baseline.
Maximum decline in PSA is defined as:
Maximum decline in PSA (ng/mL) = min(PSA value post-baseline) – PSA value at baseline.
Randomised Set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Phase II part.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
At screening, at Cycle 1 Day 1 and from Cycle 3 Day 1 and at Day 1 of every cycle thereafter until end of treatment, up to 40.1 months.
|
||||||||||||
Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Phase II part: Percentage change in Prostate Specific Antigen (PSA) at Week 12 [13] | ||||||||||||
End point description |
Percentage change in PSA from baseline to Week 12. Percentage change in PSA from baseline to week 12 of treatment is defined as:
Percentage change in PSA (%) = 100*(PSA value at week 12 - PSA value at baseline)/PSA value at baseline
For this assessment, it is allowed to take a value:
- until one week later than week 12, in case the PSA assessment was delayed
- one day earlier due to the one day window allowed by the protocol
Values from assessments between day 84 and day 92 after first treatment administration will therefore be taken into account (according to the protocol schedule for visits at week 12).
Randomised Set: All randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Only subjects with non-missing values were included in the analysis. Phase II part.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
At baseline and at Week 12.
|
||||||||||||
Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Phase II part: Prostate Specific Antigen (PSA) response [14] | |||||||||||||||||||||
End point description |
PSA response – defined as a decline in PSA value >50% (which is confirmed by a second value 3 to 4 weeks apart).
PSA response was defined as a decline in PSA value >50% compared to baseline which was confirmed by the next available value occurring at least 3 weeks later. The confirmatory value had to be at least 50% lower than the baseline, but could be higher than the first PSA value taken into account for response. However the confirmatory value was not allowed to be 50% higher than this first PSA value. If it was ≥ 50% higher than the first PSA value, the next available sample was to be taken to determine if response had been achieved. Number of participants with response is reported.
Randomised Set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Phase II part.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
At Cycle 1 Day 1 and from Cycle 3 Day 1 and at Day 1 of every cycle thereafter until end of treatment, up to 40.1 months.
|
|||||||||||||||||||||
Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Phase II part: Circulating tumour cells (CTC) reduction defined as CTC decline from ≥5 to <5 cells per 7.5 mL blood for at least one post-baseline time-point [15] | ||||||||||||||||||
End point description |
CTC reduction is defined as CTC decline from ≥5 to <5 cells per 7.5 mL blood for at least one post-baseline time-point. Patients with a CTC value < 5 cells per 7.5mL blood at baseline, or with missing baseline values were not taken into consideration for this endpoint. Baseline value is the value collected before a patient starts treatment with trial medication.
Number of participants per category is reported.
Randomised Set (RS): This patient set included all randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Only patients with baseline CTC value >=5 cells per 7.5mL were included in the analysis. Phase II part.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Prior to study drug administration at Cycle 1 Day 1, Cycle 2 Day 1, Cycle 3 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 7 Day 1 and then every 12 weeks thereafter, until end of treatment. Up to 40.1 months.
|
||||||||||||||||||
Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide v Phase II: 160 mg Enzalutamide
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6186 | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.579
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.269 | ||||||||||||||||||
upper limit |
12.515 |
|
|||||||||||||
End point title |
Phase II part: Maximum decline (%) in circulating tumour cells (CTC) counts [16] | ||||||||||||
End point description |
Maximum decline in CTC counts (in number of cells) compared with baseline that occurred at any point after treatment start , defined as the difference between the minimum post-baseline CTC value and the baseline CTC value. Patients with missing baseline value are considered missing for this criterion. Baseline value is the value collected before a patient starts treatment with trial medication.
Randomised Set: All randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Only subjects with baseline CTC value were included in the analysis. Phase II part.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Prior to study drug administration at Cycle 1 Day 1, Cycle 2 Day 1, Cycle 3 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 7 Day 1 and then every 12 weeks thereafter, until end of treatment. Up to 40.1 months.
|
||||||||||||
Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Phase II part: Circulating tumour cells (CTC) status at Week 12 [17] | ||||||||||||||||||
End point description |
CTC status (≥5 or <5 cells per 7.5mL blood) at Week 12. Number of participants per category is reported.
Randomised Set: All randomised patients in the Phase II part, regardless of whether or not they received treatment. Patients were assigned to xentuzumab in combination with enzalutamide or enzalutamide alone. Phase II part.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
At Week 12.
|
||||||||||||||||||
Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is assessed for Phase II part only. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide v Phase II: 160 mg Enzalutamide
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
86
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.192 | ||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.891
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.727 | ||||||||||||||||||
upper limit |
5.059 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
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Timeframe for reporting adverse events |
[All cause mortality]: Up to 430 days for Phase 1b escalation, 1107 days for Phase 1b expansion and up to 1322 days for Phase II part.
[Serious/other AE]: Up to 370 days for Phase 1b escalation, 1107 days for Phase 1b expansion, 1262 days for Phase II.
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Adverse event reporting additional description |
Treated Set (TS): This patient set included all patients who were documented to have received and taken at least one dose of any study medication during the treatment cycles (from Day 1).
All-cause mortality includes all death throughout the whole study period, also including death reports after the cut-off date of the final analysis.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase Ib escalation: 750 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
750 milligram (mg) xentuzumab (10mg/milliliter (mL)) was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II: 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
Four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Phase II part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase II part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase Ib escalation: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib escalation part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase Ib expansion: 1000 mg Xentuzumab + 160 mg Enzalutamide
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Reporting group description |
1000 milligram (mg) xentuzumab (10mg/mL was supplied in 20mL vials and diluted in physiological sodium chloride solution (0.9%)) as liquid formulation was administered as weekly 1-hour intravenous (i.v.) infusion on Days 1, 8, 15 and 22 together with four liquid-filled soft gelatin capsules of 40mg (total: 160mg) enzalutamide administered orally once daily during each 28-day cycle of treatment until disease progression or occurrence of undue toxicities. Infusion duration of xentuzumab could be extended to more than 1 hour in case of infusion reaction or adverse events. Phase Ib expansion part. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Sep 2014 |
Amendment 1: At the request of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), the option of de-escalation of the enzalutamide dose in
Phase 1b was removed. Furthermore, the use of contraception for patients and their partners
during the study was clarified and expanded. This amendment was issued before the first
patient was recruited for the trial. The amendment was implemented after approval of the Institutional review board (IRB)/ (Independent ethics committee) IEC/ Competent Authorities. |
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20 Mar 2015 |
Amendment 2 (Part 1):
This amendment was issued before commencing the Phase Ib expansion part and the Phase II
part of the trial. It was implemented after approval of the IRB/IEC/Competent Authorities.
To bring the Phase Ib expansion part in line with US practice, patients entering the expansion
cohort were no longer allowed to have received prior taxane therapy. Furthermore, several
inclusion/exclusion criteria were updated. Reasons were the change of the patient population
in the expansion cohort, updating according to the current enzalutamide Summary of product characteristics (SmPC), and site feedback.
Bone scans were made mandatory at screening, and should then be followed up every
12 weeks if clinically indicated. In the previous version of the protocol bone scans were only
required at screening if clinically indicated. The requirement for an additional Computed tomography (CT) scan
6 weeks later to confirm progression was removed if progression was seen at the first tumour
assessment. This update was in line with RECIST 1.1 requirements. |
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20 Mar 2015 |
Amendment 2 (Part 2): The requirements for fresh tissue biopsies changed. From this point onwards, they were only mandatory at baseline and Cycle 1 Day 15 and then optional at End of treatment (EOT) for the Phase Ib expansion cohort and optional at all time points in Phase II. This was changed to allow more flexibility for patients. An additional blood sample was added at Cycle 4 Day 1 to collect circulating DNA. The handling of restricted medications was updated in line with the current enzalutamide SmPC. Originally, the Clinical Trial Protocol (CTP) contained an exhaustive list of CYP inducers/inhibitors and substrates and investigators needed to get approval from Boehringer Ingelheim (BI) to keep patient on one of these medications. The CTP was updated to refer investigators to the enzalutamide SmPC to make a decision on whether a patient should stay on any medications involving the CYP pathway.
After elective surgery, patients were now allowed to restart treatment within 3 d as there had not been concern with wound healing following treatment with xentuzumab.
The quality of life questionnaire Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) was added to the Phase II part of the trial at several time points as it was considered important to collect this data to compare quality of life
between the two treatment arms. |
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09 Apr 2015 |
Amendment 3: Exclusion criterion no. 22 was re-written by Amendment 2 (formerly exclusion criterion
no. 1) as the original wording in the CTP was considered unclear. In error the new language
was worded as an inclusion criterion rather than an exclusion criterion. This was corrected by
Amendment 3. This amendment was issued before commencing the Phase Ib expansion part
and the Phase II part of the trial. The amendment was implemented after approval of the
IRB/IEC/Competent Authorities. |
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15 Sep 2015 |
Amendment 4 (Part 1): This amendment was issued before commencing the Phase Ib expansion part and the Phase II
part of the trial. It was implemented after approval of the IRB/IEC/Competent Authorities.
The primary endpoint of the Phase II part was changed from Progression-free survival (PFS) assessed by central imaging
to PFS assessed by investigator. The change was based on data available from the Phase Ib
dose escalation part of the trial as well as feedback on the discrepancy seen between central
imaging and investigator assessment in other prostate cancer trials. This raised concern that
the planned number of 90 PFS events might not be met. As this was a Phase II trial, PFS
assessed by central imaging was not required as a primary endpoint. PFS assessed by central
imaging was made a secondary endpoint.
The frequency of the imaging assessments, both CT/Magnetic resonance imaging (MRI) and bone scans was changed from
being at baseline and thereafter every 12 weeks to baseline and then every 8 weeks until
Week 24 (Week 8, Week 16, Week 24) and then every 12 weeks thereafter. This change was
implemented based on data showing the PFS for this type of patient is around 3-5 months and
therefore it was important to be able to capture any early progressions. Circulating tumour cells (CTC), Prostate-specific antigen (PSA) and
FACT-P assessments were amended in line with the imaging assessments so that efficacy
assessments were performed at the same time points. |
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15 Sep 2015 |
Amendment 4 (Part 2): Inclusion criterion no. 6 was changed to only allow patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 and 1 in the trial
and no longer allow patients with ECOG 2. The rationale for this change was that patients should be fit enough to manage weekly infusions and be able to stay on treatment for long
enough to potentially receive benefit.
To avoid unnecessary Serious adverse event (SAE) reporting, it was added that an adverse event (AE) did not meet the SAE criteria
for hospitalization if the patient was treated in the emergency room but was not admitted for
an overnight stay, if they were hospitalized for diagnostic reasons without AE, or if the
hospitalization was due to pre-planned treatments or procedures, social circumstances, or
administrative reasons. For the same reason, an exemption was added so that disease
progression unrelated to treatments no longer needed to be reported. These changes were
implemented according to updated company standards.
The section on the primary analysis was updated to allow analysis to be performed in the case
that 90 radiological progression events are not reached. If it became foreseeable that 90 PFS
events would not be reached, analysis for PFS was to be performed around 23 months after
the first patient had been randomised in the Phase II part.
The scheduling of the pharmacogenomic sample was changed and an additional sample was
added at Cycle 3 Day 1.
For this protocol version, a note to file was issued to document an error in an appendix table
showing the time points of Pharmacokinetics (PK) and biomarker sample collection. The correct information was
available in the flow chart and the main part of the clinical trial report (CTR) as well as in the laboratory manual
and PK/ Pharmacodynamics (PD) worksheets that were distributed to the investigational sites. |
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19 Nov 2015 |
Amendment 5: Based on feedback from the FDA, two changes were implemented: Firstly, the number of
patients in the Phase Ib expansion part was changed from at least 21 to 25 to ensure that 21
evaluable patients would be available for analysis. And secondly, an exclusion criterion was
added for the Phase Ib expansion part to exclude patients who were in immediate need of
chemotherapy (e.g. for visceral disease, or intractable pain). The amendment was
implemented after approval of the IRB/IEC/Competent Authorities. |
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31 May 2016 |
Amendment 6: Due to new statistical estimations, a project level decision, and new project standards, the
number of patients in the Phase II part was changed from 120 to 80 with the number of
targeted PFS events decreased from 90 to 60 events. Furthermore, in- and exclusion criteria
were updated to address changes in PSA and international normalised ratio (INR) value requirements. Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonists
were added as an accepted concomitant treatment during the trial. The amendment was
implemented after approval of the IRB/IEC/Competent Authorities. |
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06 Feb 2018 |
Amendment 7: This amendment involved logistical or administrative aspects only. It was implemented
without IRB/IEC/Competent Authority approval. |
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15 Jul 2019 |
Amendment 8: Amendment 8 was issued when all data required to achieve the trial objectives had been
collected. The amount of procedures and data collected was reduced: procedures were limited
to those necessary to continue with trial treatment; data collection was limited to those data
necessary to ensure patient safety and to support safety reporting to authorities. However,
CTP version 9 (based on Amendment 8) was rejected by a health authority because, as
patients were on experimental therapy, the safety laboratory tests should be clearly defined in
the CTP rather than being per standard of care. CTP Version 9 was therefore not
implemented by any sites with ongoing patients. |
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13 Sep 2019 |
Amendment 9: Instead the CTP was updated to Version 10
(based on Amendment 9) to include safety lab testing on Day 1 of every cycle, at EOT, and at
the follow-up visit for all patients ongoing on trial treatment. |
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11 Aug 2020 |
Amendment 10: CTP updated to provide additional guidance in response to the COVID-19 pandemic to
ensure patient's safety by decreasing patient visits to site if needed by permitting direct
shipment of enzalutamide from site to patient, local safety lab analyses and remote patient
visits. |
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06 Jun 2022 |
Amendment 11: CTP updated to include the rationale for discontinuation of the clinical development program
with xentuzumab in Castration-resistant prostate cancer (CRPC), including how the trial would proceed towards termination. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |