| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Young patients with DLBCL who failed or relapsed after one previous chemotherapy regimen. |
| Pazienti giovani con DLBCL recidivati o refrattari dopo una precedente linea di chemioterapia. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Young patients with DLBCL who failed or relapsed after one previous chemotherapy regimen. |
| Pazienti giovani con DLBCL recidivati o refrattari dopo una precedente linea di chemioterapia. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012819 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Aim of this trial is to assess the efficacy of new anti-CD20 antibody (GA101) in association with DHAP as induction therapy before high dose chemotherapy BEAM with ASCT in patients with relapsed/refractory DLBCL.
Primary objective is to assess whether the treatment achieves an absolute increase of the CR proportion of at least 20% (from 30% to 50%) with respect to the standard treatment.
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| Lo scopo di questo studio è quello di valutare l'efficacia del nuovo anticorpo CD-20 (GA101) in associazione con DHAP come terapia di induzione prima di una chemioterapia ad alte dosi BEAM con ASCT in pazienti con linfoma DLBCL recidivato/refrattario. L'obiettivo primario è valutare se il trattamento raggiunge un incremento assoluto del RC nella proporzione di almeno il 20% (da 30 a 50%) rispetto al trattamento standard. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Overall Response Rate (ORR) prior to consolidation with BEAM and ASCT
• Progression free survival (PFS)
• Overall Survival (OS)
• Feasibility and toxicity
• The hematopoietic cell mobilization
• The rate of patients actually proceeding to ASCT.
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Risposta globale (ORR) prima del consoliamento con BEAM e ASCT
Sopravvivenza libera da progressione: PFS
Sopravvivenza globale: OS
Fattibilità e tossicità
Mobilizzazione cellule emopoietiche
Tasso di pazienti da avviare al ASCT |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18≥ Age < 65
2. Relapsed/refractory disease after receiving one line of standard R-CHOP like chemotherapy
3. Diffuse Large B-cell Lymphoma at relapse. Patient has to be re-biopsied prior study entry. This is particularly recommended if relapse is over 1 year from previous complete remission. If this is harmful for the patient, the patient can be enrolled if archivial tumor sample and block from first diagnosis are available.
4. Measurable and/or evaluable disease
5. Any Ann Arbor stage and IPI group at relapse
6. Performance status < 2 according to ECOG scale unless due to lymphoma
7. No Central Nervous System (CNS) disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma)
8. Adequate haematological counts: ANC > 1.5 x 109/L, Hgb > 10.5 g/dl (transfusion independent), Platelet count > 75 x 109/L (transfusion independent), with the exception of cytopenia due to lymphoma bone marrow involvement
9. Normal liver function (ALP, AST, ALT, GGT, conjugated bilirubin total < 2 x ULN) if not related to lymphoma
10. Normal kidney function (creatinine clearance > 45 ml/min)
11. Cardiac ejection fraction > 50% (MUGA scan or echocardiography)
12. Normal lung function
13. Absence of active infections
14. Non peripheral neuropathy or active neurological non neoplastic disease of CNS
15. Non major surgical intervention prior 3 months to randomization if not due to lymphoma and/or not other disease life-threatening that can compromise chemotherapy treatment
16. Disease free of prior malignancies other than lymphoma for > 3 years with exception of currently treated squamous cell and basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast
17. Life expectancy > 6 months
18. No psychiatric illness that precludes understanding concepts of the trial or signing informed consent
19. Written informed consent
20. Women must be:
- postmenopausal for at least 1 year (must not have had a natural menses for at least 12 months)
- surgically sterile (have had a hysterectomy or bilateral oophorectomy, tubal ligation, or otherwise be incapable of pregnancy),
- abstinent (at the discretion of the investigator/per local regulations), or
- if sexually active, be practicing a highly effective method of birth control (eg, prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double-barrier method (eg, condoms, diaphragm, or cervical cap, with spermicidal foam, cream, or gel, male partner sterilization) as local regulations permit, before entry, and must agree to continue to use the same method of contraception throughout the study. They must also be prepared to continue birth control measures for at least 12 months after terminating treatment.
21. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine beta-human chorionic gonadotropin (beta-hCG) pregnancy test at screening
22. Men must agree to use an acceptable method of contraception (for themselves or female partners as listed above) for the duration of the study. Men must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 3 months after receiving the last dose of study drug. |
1. 18≥ Età < 65
2. Linfoma diffuso a grandi cellule B refrettario o recidivato dopo un qualsiasi trattamento di prima linea.
3. Linfoma diffuso a grandi cellule alla ricaduta. Il paziente deve aver ripetuto la biopsia prima di entrare nello studio. Questa è particolarmente raccomandata se la recidiva risale a più di un anno prima della remissione completa. Se questa costituisce un danno per il paziente, è possibile arruolare se il campione del tumore o il blocchetto della prima diagnosi sono disponibili.
4. Malattia misurabile e/o valutabile.
5. Qualsiasi stadio di Ann Arbor o gruppo IPI alla recidiva
6. ECOG Performance status < 2 a meno che non sia dovuto al linfoma
7. Assenza di interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) (coinvolgimento del linfoma cerebrale/meningeo)
8. Valori ematologici adeguati: neutrofili > 1.5 x 109/L, emoglobina > 10.5 g/dl (indipendente dalla trasfusione), conta piastrinica > 75 x 109/L (indipendente dalla trasfusione), con eccezione della pancitopenia dovuta a conivolgimento midollare da parte del linfoma
9. Normale funzionalità epatica (ALP, AST, ALT, GGT, bilirubina totale < 2 x ULN) se non dovuta al linfoma
10. Normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 45 ml/min)
11. Frazione di eiezione > 50% (MUGA scan o ecocardiografia)
12. Normale funzionalità polmonare
13. Assenza di infezioni opportunistiche
14. Assenza di neuropatia periferica o malattia neurologica attiva non neoplastica del SNC
15. Nessun intervento chirurgico entro tre mesi dalla randomizzazione a meno che non sia dovuta al linfoma e/o ad altre patologie per pericolo di vita che possano compromettere il trattamento chemioterapico
16. Assenza di malattie neoplastiche nei precedenti tre anni ad eccezione del linfoma o carcinoma squamocellulare della cute o carcinoma in sito di cervice o mammella
17. Aspettativa di vita > 6 mesi
18. Assenza di malattie psichiatriche che precludano la possibilità di comprendere lo studio o firmare un il consenso informato
19. Consenso informato scritto
20. Le donne devono essere:
- in menopausa da almeno 1 anno (assenza di una mestruazione naturale per almeno 12 mesi)
- Chirurgicamente sterili (hanno avuto una isterectomia o ovariectomia bilaterale, legatura delle tube, o altrimenti impossibilitate ad una gravidanza),
- Astinenti (a discrezione dello sperimentatore / per le normative locali), o
- Se sessualmente attive, praticanti un metodo altamente efficace di controllo delle nascite come ad esempio, contraccettivi orali, iniezioni contraccettive, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera (ad esempio, preservativi, diaframma o cappuccio cervicale, con schiuma, crema, o gel spermicida, sterilizzazione del partner maschile), come ammesso dalle normative locali, prima dell’arruolamento, e devono accettare di continuare a utilizzare lo stesso metodo di contraccezione durante lo studio. Essi devono anche essere pronte a continuare le misure di contraccezione per almeno 12 mesi dopo la cessazione del trattamento.
21. Le donne potenzialmente fertili devono avere un siero negativo o lo screening test di gravidanza della gonadotropina corionica umana (beta-hCG) negativa nelle urine.
22. Gli uomini devono acconsentire all’utilizzo di un metodo contraccettivo adeguato (per sé o partner femminili come elencato sopra) per tutta la durata dello studio. Gli uomini devono accettare di utilizzare un doppio metodo di barriera di controllo delle nascite e non donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of Lymphoblastic Lymphoma, Burkitt Lymphoma, Non Hodgkin Lymphoma CD20 negative, Mantle Cell Lymphoma, Follicular Lymphoma, Primary Mediastinal Lymphoma
2. Age ≥ 65 years
3. Patients ineligible to high-dose chemotherapy
4. Performance status > 2 according to ECOG scale if not due to lymphoma
5. Patients who previously received GA101 (obinutuzumab) are excluded.
6. Patient has known or suspected hypersensitivity or intolerance to Rituximab
7. Patient has received an experimental drug or used an experimental medical device within 4 weeks before the planned start of treatment. Concurrent participation in non-treatment studies is allowed, if it will not interfere with participation in this study.
8. CNS disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma)
9. History of clinically relevant liver or renal insufficiency; significant cardiac, vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, neurologic, rheumatologic, hematologic, psychiatric, or metabolic disturbances
10. Positive test results for chronic hepatitis B infection (defined as positive HBsAg serology)
Patients with occult or prior hepatitis B infection (defined as positive total hepatitis B core antibody and negative HBsAg) may be included if HBV DNA is undetectable. These patients must be willing to undergo monthly DNA testing.
11. Positive test results for hepatitis C (HCV antibody serology testing)
Patients positive for HCV antibody are eligible only if PCR is negative for HCV RNA.
12. Known history of HIV seropositive status
For patients with unknown HIV status, HIV testing will be performed at screening if required by local regulations.
13. Uncontrolled diabetes (if receiving antidiabetic agents, subjects must be on a stable dose for at least 3 months before first dose of study drug
14. Uncontrolled or severe cardiovascular disease including myocardial infarction within six months of enrollment, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure, uncontrolled angina, clinically significant pericardial disease, or cardiac amyloidosis
15. Cardiac ejection fraction < 45% (MUGA scan or echocardiography)
16. Creatinine clearance < 45 ml/min
17. Presence of major neurological disorders
18. Active infection
19. Major surgical intervention prior 3 months to randomization if not due to lymphoma and/or other disease life-threatening that can compromise chemotherapy treatment
20. Prior malignancies other than lymphoma in the last 3 years with exception of currently treated squamous cell and basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast
21. Life expectancy < 6 months
22. Any other coexisting medical or psychological condition that would preclude participation in the study or compromise ability to give informed consent.
23. If female, the patient is pregnant or breast-feeding.
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1. Diagnosi di linfoma linfoblastico, Linfoma di Burkitt, Linfoma non-Hodgkin CD20 negativo, Linfoma mantellare, Linfoma follicolare, Linfoma primitivo del mediastino
2. Età > 65 anni
3. Paziente non elegibile per terapie ad alte dosi
4. ECOG Performance status > 2 se non dovuto al linfoma
5. Pazienti che hanno già ricevuto GA101 (obinutuzumab) sono esclusi
6. Sospetta o nota ipersensibilità o intolleranza al Rituximab
7. Avere ricevuto un farmaco sperimentale entro 4 settimane dall’inizio della terapia programmata. La concomitante partecipazione in studi non interventistici è permessa, se questo non comprometterà la partecipazione a questo studio.
8. Malattia al SNC (coinvolgimento del linfoma cerebrale/meningeo).
9. Storia di patologie clinicamente rilevanti a livello epatico o renale; cardiaco, vascolare, polmonare, gastrointestinale, endocrino, neurologico, reumatologico, ematologico, psichiatrico o metabolico.
10. test positivo per l'infezione da epatite B cronica (HBsAg sierologica positiva). I pazienti con infezione da epatite B occulta o precedentemente infetti (positivi agli anticorpi totali dell'epatite B e HBsAg negativi) possono essere compresi se il DNA dell'HBV non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi al test del DNA mensilmente
11. Risultati positivi all'EpatiteC (Test sierologico degli anticorpi HCV). I pazienti positivi per gli anticorpi HCV sono eleggibili solo se la PCR RNA HCV è negativa.
12. HIV positività, HCV positività, HBV positività con l’eccezione dei pazienti HBVcAb +, HbsAg -, HBs Ab+/- e con HBV-DNA negativo
13. Diabete scompensato (se trattati con agenti antidiabetici, i soggetti devono essere su una dose stabile per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio).
14. Cardiopatia severa e scompensata: includendo infarto del miocardio entro sei mesi dall’arruolamento, angina instabile, classe NYHA III o IV, malattia pericardica clinicamente significativa, amiloidosi cardiaca
15. Frazione di eiezione < 45% (MUGA scan o ecocardiografia)
16. Clearance della creatinina < 45 ml/min
17. Presenza di disturbi neurologici maggiori
18. Infezioni opportunistiche attive
19. Interventi chirurgici maggiori entro tre mesi dalla randomizzazione non dovuti al linfoma e/o ad altre patologie per pericolo di vita che possano compromettere il trattamento chemioterapico
20. Precedenti malattie neoplastiche diverse dal linfoma nei precedenti tre anni ad eccezione del carcinoma squamocellulare della cute o carcinoma in sito di cervice o mammella
21. Aspettativa di vita < 6 mesi
22. Ogni altra condizione medica o psicologica che comprometta la possibilità di partecipare allo studio o comprometta la capacità di firmare il consenso informato.
23. Se donna, la gravidanza o l’allattamento al seno.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The complete response rate (CR) evaluated by PET scan after four cycles of GA101-DHAP before ASCT according to Cheson criteria. |
| Il tasso di risposta completa (RC) valutata in base alla PET dopo quattro cicli di GA101-DHAP prima di ASCT secondo i criteri di Cheson. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 4 cycles of treatment with GA101-DHAP. |
| Dopo 4 cicli di terapia con GA101-DAHP |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Overall response rate (ORR): a patient is defined as a responder if she/he has a complete or partial response, evaluated by PET/TC, after four cycles of GA101-DHAP
2- Progression free survival (PFS): measured from the date of starting salvage therapy to the date of disease progression, relapse or death from any cause. Responding patients and patients who are lost to follow up will be surveyed at their last assessment date.
3- OS: measured from the date of starting salvage therapy to the date of death from any cause. Patients alive at the time of the final analysis will be surveyed at the date of the last contact. For both PFS and OS minimum follow up time required for all patients will be 2 years.
4- Toxicity: severe, life-threatening, fatal (grade 3, 4 and 5) and/or serious adverse events are defined according to “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE), version 4.0.
5- Mobilizing potential: amount of CD34 + stem cell collected /Kg
6- Feasibility: proportion of randomized patients successfully completing ASCT
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1- tasso di risposta globale (ORR): un paziente è definito come responsivo se ha una risposta completa o parziale, valutati da PET / TC, dopo quattro cicli di GA101-DHAP
• la sopravvivenza libera da progressione (PFS): misurata a partire dalla data di inizio terapia di salvataggio fino alla data di progressione della malattia, recidiva o di morte per qualsiasi causa. I pazienti responsivi ed i pazienti che si sono persi al follow-up saranno censiti alla loro ultima data di valutazione.
• OS: misurata a partire dalla data di inizio terapia di salvataggio fino alla data di morte per qualsiasi causa. I pazienti vivi al momento dell'ultima analisi saranno censiti alla data dell'ultimo contatto. Sia per la PFS che per l'OS è richiesto un tempo minimo di follow up di tutti i pazienti di 2 anni.
• Tossicità: le tossicità severe, il pericolo per la vita, gli eventi fatali (grado 3, 4 e 5) e / o gravi sono definiti in base ai "Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi" (CTCAE), versione 4.0.
•Potenziale mobilizzazione: quantità di CD34 + cellule staminali raccolte / Kg
• Fattibilità: proporzione di pazienti randomizzati che hanno completato con successo l'ASCT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 2 years of FU |
| 2 anni di FU |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
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